本发明属于有机合成中的抗血栓类药物合成领域，具体涉及一种微通道反应器合成利伐沙班中间体的方法。
背景技术：
：利伐沙班(rivaxaban)，化学名称为5-氯-n-(((5s)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-噁唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，化学结构如下：是由拜耳公司和强生公司共同开发的一种丝氨酸蛋白酶，位于内源性凝血途径和外源性凝血途径的交汇处，在凝血级联反应中起重要作用，它通过裂解凝血酶原最终调节凝血酶的生成，产生高效的抗凝血作用，该药物2008年在加拿大率先被批准上市，用于预防和治疗膝或髋取代手术患者深部静脉血栓形成，与传统抗凝药物相比，利伐沙班具有服用方便、起效迅速、安全性高等特点，使用反馈良好。4-(4-氨基苯基)-3-吗啡酮是合成利伐沙班关键中间体，化学式如下：多数文献中关于该化合物的合成多描述为上步硝基中间体经过一步硝基还原得到，不同的还原剂包括硼氢化钠、氢化锂铝、硼烷等，这类还原剂成本昂贵，在实验室中少量合成可行，但是大规模的工业生产往往因价格原因无法广泛应用，除此之外也有用铁粉等金属还原硝基得到目标产物，但是产生的废酸与固体废弃物对环境污染十分严重，目前最常用的是以氢气为还原剂进行硝基还原反应，但是氢气的可燃特点使得操作过程中的安全隐患极大，稍有不慎就可能引起燃烧爆炸，伤及操作人员。综上所述，虽然催化加氢还原硝基制备利伐沙班中间体的方法较其他方法有副反应少、产品收率更高、等优点，但是大规模生产过程中安全隐患很大的问题限制了其广泛的应用。技术实现要素：为了解决传统的高压催化加氢反应釜合成过程中安全隐患极大的问题，本发明提供了一种微通道反应器合成利伐沙班中间体的方法，化学反应式如下：本发明所述的合成利伐沙班中间体的方法包括以下步骤：1)将原料4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮、有机溶剂和活性炭负载贵金属的催化剂混合后作为物料i，将物料i经微通道反应器预热后进入反应模块组；所述4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮在有机溶剂中的浓度为0.1mol/l～0.5mol/l；4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1：(0.01～0.10)；2)步骤1)经过预热后的物料i与氢气在反应模块组进行反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啡酮；所述物料i中的4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮与氢气的摩尔比为1:(3.0～3.5)。优选地，步骤1)中4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮在有机溶剂中的浓度为0.225mol/l；4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1:0.05。优选地，物料i中的4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮与氢气的摩尔比为1:3.2。进一步地限定，步骤1)所述的有机溶剂为甲醇、乙醇中的任意一种。进一步地限定，步骤1)所述的活性炭负载贵金属的催化剂为pd/c、pt/c中的任意一种或两种的组合物，其中贵金属的总质量占催化剂总质量的1％～10％。进一步地限定，步骤2)所述反应的压力为0.5mpa～1.5mpa。进一步地限定，步骤2)所述反应的温度为80℃～120℃。更进一步地限定，步骤2)所述反应的温度为100℃。进一步地限定，步骤2)所述的物料i和氢气在反应模块组中的总停留时间为10s～40s。更进一步地限定，步骤2)所述的物料i和氢气在反应模块组中的总停留时间为20s～25s。进一步地限定，步骤2)所述的降温模块的温度为20℃～30℃。本发明所述微通道反应器，也叫做微反应器。核心部分包括预热模块、反应模块组和降温模块，预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，反应模块组的单元反应模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联或并联组合而成，如反应模块组由1-8个单元模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联而成；如图2中的连接方式，以四个单元反应模块构成反应模块组为例，物料i在预热模块1预热后进入反应模块组的第一组单元反应模块2，并且氢气不经预热直接进入反应模块组的第一组单元反应模块2，在第一组单元反应模块2中进行混合并发生反应，并且随着氢气和物料i的不断进入，氢气和物料i从第一组单元反应模块流向最后一组单元反应模块，在流动过程中发生反应，最后从降温模块流出，流出的反应液为含有利伐沙班中间体的溶液，经过纯化可以获得利伐沙班中间体，即4-(4-氨基苯基)-3-吗啡酮。本发明中降温模块是为了将高温的料液通过模块降至室温方便处理。本发明微通道反应器中预热模块可以采用直型结构，如图1中(c)所示，或两进一出的心型结构模块，如图1中(b)所示，反应模块中第一组单元反应模块可以采用具有两个入口和一个出口的微通道单元反应模块，简称为两进一出结构模块，其中两个入口分别用于氢气的入口和物料i的入口，第二组单元模块至最后一组单元模块可以采用具有一个入口和一个出口的微通道单元反应模块(简称为单进单出结构模块，如图1中(a)所示)，其中：两进一出结构模块主要用于混合反应，单进单出结构模块用于延长反应停留时间及将高温反应料液降至室温。上述预热模块和反应模块(两进一出结构模块+单进单出结构模块)的连接顺序为：预热模块、两进一出结构模块、单进单出结构模块。本发明中微通道反应器还包括浆料泵和气体流量计，浆料泵a用于输送物料i进入预热模块1，氢气通过气体流量计b进入反应模块的第一组单元反应模块。本发明的反应模块的材质可以为特种玻璃、碳化硅陶瓷、涂有耐腐蚀层的不锈钢金属、聚四氯乙烯中的一种以上，可承受的最大安全压力为1.5～1.8mpa。本发明步骤2)所述后处理是指过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，蒸馏至定量后得到固-液混合物后在0～10℃保温搅拌1小时，过滤洗涤后真空干燥后得到最终产物4-(4-氨基苯基)-3-吗啡酮。有益效果本发明提供了一种本质安全和绿色环保的利伐沙班中间体催化加氢合成技术，该方法首次利用微通道反应器(也叫作微反应器)技术完成了一种催化加氢反应合成4-(4-氨基苯基)-3-吗啡酮。氢化还原反应在目前工业生产中应用十分广泛，由于这类反应副反应少，几乎不产生废弃物，原子经济性高，故在某些还原反应中常用来替代金属、硼氢化物等还原剂。但是由于反应是气-液-固或气-液等非均相条件下进行，不同相态间混合效率不佳导致反应速度很慢，为保证氢气与底物的充分接触，提高反应速度，一般需要使反应在高压下进行，而氢气的易燃易爆属性则决定了若发生氢气泄漏安全隐患极大，因此工业规模的氢化还原设备操作十分严格，经济与人力投入十分巨大，一旦发生安全事故，后果不堪设想。本发明所阐述的微通道反应器由于设计理念与常规尺寸操作设备的不同能够很好的克服上述提到的缺点，其优势可以总结如下：1).微通道反应器在连续操作过程中气-液-固三相混合交换效率比传统搅拌加氢反应釜提高100倍以上，在很短的时间内完成了三相混合，大大提高了本征反应速度，反应时间可以从10小时缩短为不足20秒，能耗可以大幅降低。2).能够有效抑制长时间下高温下产生的过度氢化副产物，产品的收率及纯度有了很大的提高。3).较短的停留时间使催化剂的表面结构没有发生很大的改变，最大限度的保留了催化剂的活性，实验结果显示催化剂在循环套用8次后依然有很高的活性，催化剂的经济成本大幅降低。4).持液体积只有几十至几百毫升，在有安全保护的情况下可以大大降低氢气泄露燃烧爆炸的安全隐患。5).设备占地面积小，操作简单，配合电子进料终端可以实现长时间的安全、稳定的在线生产及后处理，操作用工可减少50％到70％，生产成本得以降低，生产经济性得到保障。附图说明图1为有机玻璃材质微通道反应器的模块物料流通管道形状结构示意图，其中：(a)为心型单进单出模块，(b)为心型两进一出模块，(c)为直型模块。图2为催化加氢反应流程及微通道反应器连接关系示意图，其中：a为浆料泵，b为气体流量计，1为直型预热模块，2-5为反应模块组，2为心型两进一出反应模块，用于预热后混合反应，3-5分别为心型单进单出反应模块，6为心型结构的单进单出模块，用于高温反应料液的降温。具体实施方式下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明不受实施例的限制。下述实施例中，所采用的微通道反应器包括预热模块、反应模块组和降温模块，如图1和图2所示，其中：预热模块与反应模块组串联，降温模块与反应模块组串联，反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成。本发明中物料i与氢气用浆料泵和气体流量计来控制。当反应在微通道反应器中进行时，预热模块为直型结构或两进一出的心型结构模块；所述反应模块为两进一出或单进单出的心型结构模块，连接顺序为预热模块、两进一出结构的反应模块、单进单出结构的反应模块，两进一出结构的反应模块用于预热后混合反应，单进单出结构的反应模块用于延长反应停留时间。使用的微通道反应器包括预热模块组、反应模块组和降温模块，预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，预热模块组包括一个预热模块或两个以上并联的预热模块，反应模块组包括一个反应模块或两个以上串联的反应模块，降温模块为单进单出的单个模块；物料1经过浆料泵a进入预热模块1，预热模块1与反应模块2串联；氢气通过气体流量计a进入反应模块2。下面具体描述微通道反应器合成利伐沙班中间体的方法。实施例1：微通道反应器合成利伐沙班中间体的方法。1)称取原料4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮200g加入4l的无水甲醇，搅拌均匀后加入10g的pd质量含量为10％的pd/c催化剂，充分搅拌混合形成物料i，将物料i输送至微通道反应器的预热模块1中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组。2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料i在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料i的流速为30.0g/min，调节h2气体流量计的流速为600ml/min，原料4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮与氢气的摩尔比为1:3.4，反应温度为80℃，降温模块的温度为20℃，反应的停留时间为25s，反应压力为1.0mpa，收集从降温模块出口流出的反应液，进行后处理，后处理是指过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，剩余约500ml的物料时停止减压蒸馏，剩余物固-液混合物在0～10℃保温搅拌1小时，过滤，少量冷乙醇洗涤滤饼，50℃下真空干燥10小时后得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啡酮141.93g，收率82.04％，纯度99.36％。实施例2：微通道反应器合成利伐沙班中间体的方法。本实施例提供了一种微通道反应器合成利伐沙班中间体的方法，具体步骤如下：1)称取原料4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮200g加入4l的无水乙醇，搅拌均匀后加入10g的pd质量含量为5％的pd/c催化剂，充分搅拌混合形成物料i，将物料i输送至微通道反应器的预热模块1中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组。2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料i在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料i的流速为32.0g/min，调节h2气体流量计的流速为650ml/min，原料4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮与氢气的摩尔比为1:3.5，反应温度为90℃，降温模块的温度为25℃，反应的停留时间为20s，反应压力为1.2mpa，收集从降温模块出口流出的反应液，进行后处理，后处理是指过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，剩余约500ml的物料时停止减压蒸馏，剩余物固-液混合物在0～10℃保温搅拌1小时，过滤，少量冷乙醇洗涤滤饼，50℃下真空干燥10小时后得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啡酮150.48g，收率86.98％，纯度95.03％。实施例3：微通道反应器合成利伐沙班中间体的方法。1)称取原料4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮200g加入4l的无水甲醇，搅拌均匀后加入8g的pd质量含量为10％的pd/c催化剂，充分搅拌混合形成物料i，将物料i输送至微通道反应器的预热模块1中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组。2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料i在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料i的流速为25.0g/min，调节h2气体流量计的流速为550ml/min，原料4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮与氢气的摩尔比为1:3.2，反应温度为100℃，降温模块的温度为30℃，反应的停留时间为25s，反应压力为1.0mpa，收集从降温模块出口流出的反应液，进行后处理，后处理是指过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，剩余约500ml的物料时停止减压蒸馏，剩余物固-液混合物在0～10℃保温搅拌1小时，过滤，少量冷乙醇洗涤滤饼，50℃下真空干燥10小时后得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啡酮160.46g，收率92.75％，纯度99.75％。实施例4：微通道反应器合成利伐沙班中间体的方法。本实施例提供了一种微通道反应器合成利伐沙班中间体的方法，具体步骤如下：1)称取原料4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮200g加入4l的无水乙醇，搅拌均匀后加入20g的pd质量含量为2％的pd/c催化剂，充分搅拌混合形成物料i，将物料i输送至微通道反应器的预热模块1中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组。2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料i在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料i的流速为42.0g/min，调节h2气体流量计的流速为700ml/min，原料4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮与氢气的摩尔比为1:3.0，反应温度为110℃，降温模块的温度为20℃，反应的停留时间为30s，反应压力为1.5mpa，收集从降温模块出口流出的反应液，进行后处理，后处理是指过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，剩余约500ml的物料时停止减压蒸馏，剩余物固-液混合物在0～10℃保温搅拌1小时，过滤，少量冷乙醇洗涤滤饼，50℃下真空干燥10小时后得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啡酮142.33g，收率82.27％，纯度90.01％。实施例5：微通道反应器合成利伐沙班中间体的方法。本实施例提供了一种微通道反应器合成利伐沙班中间体的方法，具体步骤如下：1)称取原料4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮200g加入4l的无水甲醇，搅拌均匀后加入5g的pd质量含量为10％的pd/c催化剂，充分搅拌混合形成物料i，将物料i输送至微通道反应器的预热模块1中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组。2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料i在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料i的流速为45.0g/min，调节h2气体流量计的流速为800ml/min，原料4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮与氢气的摩尔比为1:3.2，反应温度为120℃，降温模块的温度为30℃，反应的停留时间为40s，反应压力为1.5mpa，收集从降温模块出口流出的反应液，进行后处理，后处理是指过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，剩余约500ml的物料时停止减压蒸馏，剩余物固-液混合物在0～10℃保温搅拌1小时，过滤，少量冷乙醇洗涤滤饼，50℃下真空干燥10小时后得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啡酮125.14g，收率72.33％，纯度80.50％。实施例6：微通道反应器合成利伐沙班中间体的方法。本实施例提供了一种微通道反应器合成利伐沙班中间体的方法，具体步骤如下：1)称取原料4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮200g加入4l的无水乙醇，搅拌均匀后加入15g的pt质量含量为5％的pt/c催化剂，充分搅拌混合形成物料i，将物料i输送至微通道反应器的预热模块1中预热，预热后进入微通道反应器的反应模块组。2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料i在反应模块组进行反应，其中：调节浆料泵的流速使物料i的流速为45.0g/min，调节h2气体流量计的流速为800ml/min，原料4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮与氢气的摩尔比为1:3.2，反应温度为100℃，降温模块的温度为25℃，反应的停留时间为10s，反应压力为0.5mpa，收集从降温模块出口流出的反应液，进行后处理，后处理是指过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，剩余约500ml的物料时停止减压蒸馏，剩余物固-液混合物在0～10℃保温搅拌1小时，过滤，少量冷乙醇洗涤滤饼，50℃下真空干燥10小时后得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啡酮149.72g，收率86.54％，纯度96.78％。通过如下实验说明本发明方法所能够获得的有益效果：1、为考察反应温度对收率和纯度的影响，分别考察了反应温度为80℃、90℃、100℃、110℃、120℃时对反应效果的影响，具体方法如下：实施例7.本实施例与实施例3的不同在于：本实施例中步骤2)所述反应温度为80℃。实施例8.本实施例与实施例3的不同在于：本实施例中步骤2)所述反应温度为90℃。实施例9.本实施例与实施例3的不同在于：本实施例中步骤2)所述反应温度为110℃。实施例10.本实施例与实施例3的不同在于：本实施例中步骤2)所述反应温度为120℃。表1不同反应温度下本方法获得利伐沙班中间体的收率及纯度统计由表1可知，反应温度对目标产物的收率与纯度影响较大，在反应温度比较低的情况下原料有剩余，收率偏低，当反应温度超过100℃的情况下，有大量副产物产生，这其中的副反应主要是过度氢化与高温降解，因此反应温度是该步反应的关键工艺参数，反应时间为100℃最为合适。2、为考察反应时间对收率和纯度的影响，分别考察了不同反应停留时间对最终反应效果的影响，方法如下：实施例11.本实施例与实施例3的不同在于：本实施例中步骤2)所述反应的总停留时间为10s。实施例12.本实施例与实施例3的不同在于：本实施例中步骤2)所述反应的总停留时间为15s。实施例13.本实施例与实施例3的不同在于：本实施例中步骤2)所述反应的总停留时间为20s。实施例14.本实施例与实施例3的不同在于：本实施例中步骤2)所述反应的总停留时间为30s。实施例15.本实施例与实施例3的不同在于：本实施例中步骤2)所述反应的总停留时间为35s。实施例16.本实施例与实施例3的不同在于：本实施例中步骤2)所述反应的总停留时间为40s。表2不同反应停留时间下利伐沙班中间体的收率及纯度统计实验组反应停留时间收率(％)纯度(％)实施例325s92.6299.71实施例1110s86.3996.93实施例1215s88.8297.95实施例1320s92.2399.31实施例1430s89.6199.02实施例1535s88.3698.08实施例1640s85.2797.39由表2可知，反应的时间对反应的收率与纯度有一定的影响，当反应停留时间在20-25s之间时，产物的收率与纯度都比较高，而反应时间过长或者太短都对反应有影响，因此最终确定反应的停留时间在20-25s之间最合适。3、为考察催化剂的循环套用效率，本试验在实施例3的基础上，重点考查了循环套用多次的活性炭负载贵金属的催化剂与反应收率、产物纯度间的关系，具体方法如下：以pd/c为催化剂，共进行8次循环套用实验，即：将催化剂pd/c用于实施例3为第一次套用试验，然后将经过第一次套用试验后回收的催化剂pd/c再次用于实施例3即为第二次套用试验，将经过第二次套用试验后回收的催化剂pd/c再次用于实施例3即为第三次套用试验，以此类推，共进行八次循环套用实验；每次套用试验均按照实施例3进行，保证每次催化剂循环套用的过程在反应温度为100℃，氢气的用量为3.2eq，反应压力为1.0mpa，反应液降温温度为30℃，停留时间为25s，所用的pd/c催化剂的pd质量含量为10％，循环套用实验结果如表2所示：表3pd/c催化剂循环套用实验催化剂循环套用试验纯度％收率％第一次套用试验99.7592.12第二次套用试验99.7292.74第三次套用试验99.8092.35第四次套用试验99.6992.42第五次套用试验99.7092.43第六次套用试验99.7492.55第七次套用试验99.7792.49第八次套用试验99.6892.53结果显示，经过多次循环套用的催化剂pd/c在使用过程中反应的转化率都没有出现明显的下降，说明催化剂经过8次循环套用依然有很高的活性，能够保证较高的产品收率和纯度。对比例1.常规高压反应釜生产利伐沙班中间体的方法。向5l的高压加氢搅拌釜内加入原料4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮150g，加入3l的无水乙醇，搅拌均匀后加入30g的pd含量为10％pd/c催化剂，向高压釜内通入h2，保证反应釜内的压力为3.0mpa，升温至120℃并保温反应10小时，反应完毕降至室温进行后处理，所述后处理是指过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，当残余物剩余大约500ml左右，停止减压蒸馏，剩余物在0-10℃保温搅拌1小时，过滤，少量冷乙醇洗涤滤饼，50℃下真空干燥8小时后得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啡酮85.55g，收率65.93％，纯度87.37％。通过将本发明实施例与对比例进行比较可知：微通道反应器能够大幅度缩短反应时间，高压加氢反应釜10个小时完成的反应在微通道反应器上仅需要不足1分钟即可完成。大大降低了反应因高温而产生的能耗，而持液体积小的特点(不足50ml)也能保证即使少量氢气泄漏也不会产生太大的安全隐患，同时通过反应过程中温度与反应时间的精准控制，保证原料反应完全后在线降温，不会因为长时间高温导致产物大量降解，产品的纯度与收率都有了很大的提高。因此，微通道反应器与常规高压反应釜相比具有反应速度快、持液量小、安全环保等优点，在反应过程中过度氢化及降解副产物的含量会大大减少，最终产品的收率高、质量更佳。虽然本发明已以较佳的实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可以做各种改动和修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。当前第1页12