本发明涉及物质合成技术领域,尤其涉及一种溴代沙坦联苯的制备方法。
背景技术
2-氰基-4'-溴甲基联苯(即溴代沙坦联苯)是合成沙坦类药物的主要中间体。2-氰基-4'-溴甲基联苯的传统合成方法主要有:nbs溴化法和溴素溴化法。nbs溴化法也存在以下不足:(1)通常需使用四氯化碳、二氯乙烷作为溶剂,而四氯化碳、二氯乙烷为医药合成中禁止使用的一类溶剂,不适合生产需要;(2)通常使用aibn或bpo作为引发剂,反应机理类似于自由基反应,放大生产过程中工艺稳定性不好,可控性差;(3)生产原料成本比较高。溴素溴化法由于生产中使用溴素,且需要催化剂,所采用的的催化剂主要有:溴化亚铜、三苯基膦率化镍、氯化锌等,但使用这些催化剂催化效率并不高,导致2-氰基-4'-溴甲基联苯的收率较低。
技术实现要素:
本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷,提供了一种溴代沙坦联苯的制备方法,采用溴酸钠作为溴代反应的的催化剂,能够使整个反应转化率有效的提高到92.1%,并且工艺稳定。
本发明是这样实现的:
本发明提供了一种溴代沙坦联苯的制备方法,其包括如下步骤:
步骤1、在反应釜中投入催化剂溴酸钠,加入有机溶剂二氯甲烷于釜中,沙坦联苯,待物料溶解后,加入溴素,进行溴化反应;所述各组分的摩尔比为,沙坦联苯:溴素:溴酸钠=1:0.4-0.6:0.1-0.3;所述反应路线如下:
步骤2、分层,收集有机层,并将收集的有机层转到脱溶结晶釜;
步骤3、去除掉有机层内的有机溶剂二氯甲烷;
步骤4、加入甲苯进行析晶得到溴代沙坦联苯。
优选地,所述步骤1中具体操作为,在反应釜中直接放入水,搅拌下投入溴酸钠,然后加入二氯甲烷于釜中,加好后,加沙坦联苯于釜中,待物料溶解后,加入溴素。
优选地,所述步骤1中,控制所述溴化反应温度在38-45℃,然后控制温度在38-45℃保温4-6小时。
优选地,所述步骤2中的具体操作为,分层温度控制在25-35℃,收集有机层,水层装桶回收,加水和无水亚硫酸钠混合溶液洗涤有机层两次,再分层收集有机层;再加水洗涤一次,将收集的有机层转到脱溶结晶釜,静置分层,收集有机层。
优选地,所述步骤3中的具体操作为,在脱溶结晶釜内开搅拌,控制温度为40-50℃,先常压蒸馏去除二氯甲烷,至温度为50℃再减压蒸馏至干。
优选地,所述步骤4中的具体操作为,将甲苯放入所述脱溶结晶釜内,搅拌,打开蒸汽升温至60-65℃,待物料溶清后,保温半小时后降温到0-5℃之间,保温1小时析晶,保温结束进行离心,终点至出液口基本无连续滤液流出为止。
本发明具有的有益效果是:
本发明将溴酸钠作为催化剂,采用沙坦联苯、溴素为原料,并通过进一步控制反应温度及物料配比,不但不会减少反应收率,反而使得反应收率有较大的提高;同时,使得参与反应的副反应较少,进而得到的产物杂质较少。获得了收率和纯度更高的溴代沙坦联苯,能够使整个反应转化率有效的提高到92.1%,并且工艺稳定。
具体实施方式
实施例1
1、在反应釜中直接放入水,开搅拌投入0.1mol溴酸钠,然后从计量罐加入二氯甲烷于釜中,加好后,加1mol沙坦联苯于釜中。待物料溶解后,加入溴素0.4mol,控制温度在38-45℃微回流。控制温度在38-45℃保温4-6小时,保温结束。分层,收集有机层,水层装桶回收,然后分别加水和无水亚硫酸钠混合溶液洗涤两次。分层,收集有机层,水层排入废水系统。然后再加水洗涤一次,将收集的有机层转到脱溶结晶釜。静置,分层,收集有机层,水层排入废水系统。分层温度控制在25-35℃。在脱溶结晶釜内开搅拌,控制内温40-50℃,先常压蒸馏二氯甲烷,至50℃后再减压蒸馏至干,将高位罐内的甲苯放入脱溶釜内。开搅拌,开蒸汽升温至60-65℃,待物料溶清后,保温半小时后降温到0-5℃之间,保温1小时析晶。保温结束进行离心,终点至出液口基本无连续滤液流出为止。所述各组分的摩尔比为,沙坦联苯:溴素:溴酸钠=1:0.4:0.1;
2、最后得到的溴代沙坦联苯,摩尔收率为90.7%,hplc纯度为98.4%。
实施例2
1、在反应釜中直接放入水,开搅拌投入0.3mol溴酸钠,然后从计量罐加入二氯甲烷于釜中,加好后,加1mol沙坦联苯于釜中。待物料溶解后,加入0.6mol溴素,控制温度在38-45℃微回流。控制温度在38-45℃保温4-6小时,保温结束。分层,收集有机层,水层装桶回收,然后分别加水和无水亚硫酸钠混合溶液洗涤两次。分层,收集有机层,水层排入废水系统。然后再加水洗涤一次,将收集的有机层转到脱溶结晶釜。静置,分层,收集有机层,水层排入废水系统。分层温度控制在25-35℃。在脱溶结晶釜内开搅拌,控制内温40-50℃,先常压蒸馏二氯甲烷,至50℃后再减压蒸馏至干,将高位罐内的甲苯放入脱溶釜内。开搅拌,开蒸汽升温至60-65℃,待物料溶清后,保温半小时后降温到0-5℃之间,保温1小时析晶。保温结束进行离心,终点至出液口基本无连续滤液流出为止。所述各组分的摩尔比为,沙坦联苯:溴素:溴酸钠=1:0.6:0.3;
2、最后得到的溴代沙坦联苯,摩尔收率为91.5%,hplc纯度为98.8%。
实施例3
1、在反应釜中直接放入水,开搅拌投入0.2mol溴酸钠,然后从计量罐加入二氯甲烷于釜中,加好后,加1mol沙坦联苯于釜中。待物料溶解后,加入0.5mol溴素,控制温度在38-45℃微回流。控制温度在38-45℃保温4-6小时,保温结束。分层,收集有机层,水层装桶回收,然后分别加水和无水亚硫酸钠混合溶液洗涤两次。分层,收集有机层,水层排入废水系统。然后再加水洗涤一次,将收集的有机层转到脱溶结晶釜。静置,分层,收集有机层,水层排入废水系统。分层温度控制在25-35℃。在脱溶结晶釜内开搅拌,控制内温40-50℃,先常压蒸馏二氯甲烷,至50℃后再减压蒸馏至干,将高位罐内的甲苯放入脱溶釜内。开搅拌,开蒸汽升温至60-65℃,待物料溶清后,保温半小时后降温到0-5℃之间,保温1小时析晶。保温结束进行离心,终点至出液口基本无连续滤液流出为止。所述各组分的摩尔比为,沙坦联苯:溴素:溴酸钠=1:0.5:0.2;
2、最后得到的溴代沙坦联苯,摩尔收率为91.8%hplc纯度为98.6%。
实施例4
1、在反应釜中直接放入水,开搅拌投入0.19mol溴酸钠,然后从计量罐加入二氯甲烷于釜中,加好后,加1mol沙坦联苯于釜中。待物料溶解后,加入0.51mol溴素,控制温度在38-45℃微回流。控制温度在38-45℃保温4-6小时,保温结束。分层,收集有机层,水层装桶回收,然后分别加水和无水亚硫酸钠混合溶液洗涤两次。分层,收集有机层,水层排入废水系统。然后再加水洗涤一次,将收集的有机层转到脱溶结晶釜。静置,分层,收集有机层,水层排入废水系统。分层温度控制在25-35℃。在脱溶结晶釜内开搅拌,控制内温40-50℃,先常压蒸馏二氯甲烷,至50℃后再减压蒸馏至干,将高位罐内的甲苯放入脱溶釜内。开搅拌,开蒸汽升温至60-65℃,待物料溶清后,保温半小时后降温到0-5℃之间,保温1小时析晶。保温结束进行离心,终点至出液口基本无连续滤液流出为止。所述各组分的摩尔比为,沙坦联苯:溴素:溴酸钠=1:0.51:0.19;
2、最后得到的溴代沙坦联苯,摩尔收率为92.1%,hplc纯度为99.8%。
对比例1
除用常规催化剂溴化亚铜代替溴酸钠外,其余条件同实施例4。
最后得到的溴代沙坦联苯,摩尔收率为71.2%,hplc纯度为71.6%。
通过上述实施例以及比较例,可以看出,本发明将溴酸钠作为催化剂,采用沙坦联苯、溴素为原料,并通过进一步控制反应温度及物料配比,不但不会减少反应收率,反而使得反应收率有较大的提高;同时,使得参与反应的副反应较少,进而得到的产物杂质较少。获得了收率和纯度更高的溴代沙坦联苯,能够使整个反应转化率有效的提高到92.1%,并且工艺稳定。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。