制备高纯度溴代沙坦联苯的结晶方法
【专利摘要】本发明涉及一种制备高纯度溴代沙坦联苯的结晶方法。将溴代沙坦联苯粗品加入溶剂中，溶液浓度0.4g/mL～0.65g/mL，在40～60℃下搅拌溶解，进行冷却结晶过程，降温至5～20℃，恒温30～60min，加入溶析剂进行溶析结晶过程。晶浆经过滤、洗涤、干燥后得到溴代沙坦联苯产品。产品颜色纯白，高效液相色谱纯度达到99.5%以上，晶体粒度大，主粒度在100μm左右，粒度分布均匀。本发明结晶过程单程收率高，节约后处理成本。为后续合成沙坦类药物产品提供质量优良的原料，减少合成过程中不必要的副反应的发生，将提高合成沙坦类药物产品的纯度、收率等质量指标，具有良好的工业应用前景。
【专利说明】制备高纯度溴代沙坦联苯的结晶方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化学工程结晶【技术领域】，特别涉及一种制备高纯度溴代沙坦联苯的结晶方法。
【背景技术】
[0002]高血压是心脑血管和肾血管疾病的主要危险因素，目前临床上有多种类型的抗高血压药，然而其中的大部分药物都有着除了降压作用之外的其他副作用。沙坦类药物又称血管紧张素II(Ang II )受体(ATI)拮抗剂，可以对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)进行有效的药物干预，是治疗高血压的重要药品。沙坦类药物可用于治疗各类轻、中度高血压，其降压效果不逊于现有各种降压药物，尤其适用于对Ang II受体阻断剂不耐受的患者，是一种具有较大临床应用价值的新一代口服强效降压药物，这类药物具有口服效果好、作用时间长、选择性高、亲和力强、安全性好、耐受性高、副作用小等特点。目前，国际上已先后上市的沙坦类药物主要有:洛沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦酯、他索沙坦等。
[0003]合成沙坦类药物的重要原料是苄溴类化合物，尤其以溴代沙坦联苯更为重要，其纯度、晶形、粒度等质量指标直接影响合成沙坦类药物产品的质量和收率。溴代沙坦联苯为白色或类白色结晶粉末，化学名为2-氰基-4'-溴甲基联苯，分子式为C14HltlBrN,分子量为272.14，CAS号:114772-54-2，熔点为125_128°C。化学结构式如下图所示:
[0004]
【权利要求】
1.一种制备高纯度溴代沙坦联苯的结晶方法，其特征在于，将溴代沙坦联苯粗品加入溶剂中，溶液浓度0.4g/mL~0.65g/mL,在40~60°C下搅拌溶解，进行冷却结晶过程，降温至5~20°C，恒温30~60min，加入溶析剂进行溶析结晶过程；晶浆经过滤、洗涤、干燥后得到纯度高于99.5%的溴代沙坦联苯晶体产品。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是，所述的溴代沙坦联苯粗品的色谱纯度70%~90%。
3.如权利要求1所述的方法，其特征是，所述的溶剂选自DMF、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯中的一种或几种混合物。
4.如权利要求1所述的方法，其特征是，所述的冷却结晶过程中，降温速率为5~IO0C /hro
5.如权利要求1所述的方法，其特征是，所述的溶析结晶过程加入的溶析剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇与水的混合物，其中水的体积含量为0%~25%。
6.如权利要求1所述的方法，其特征是，所述的溶析结晶过程中溶析剂的体积用量是溶解溴代沙坦联苯粗品溶剂体积的0.4~3倍。
7.如权利要求1所述的方法，其特征是，所述的溶析结晶过程中溶析剂的加入速率为其体积的30%~90%/hr。
8.如权利要求1所述的方法，其特征是，所述的洗涤过程中使用的洗涤剂选自水或乙醇中的一种或几种混合物。
9.如权利要求1所述的 方法，其特征是，所述的干燥条件为在35~55°C下干燥5~IOhr0
【文档编号】C07C253/34GK103626677SQ201310658495
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2013年12月5日 优先权日:2013年12月5日
【发明者】王永莉, 杨景翔, 郝红勋, 侯宝红, 鲍颖, 谢闯, 王静康, 尹秋响, 龚俊波, 张美景 申请人:天津大学