专利名称：2,2’,6-三溴联苯的合成方法
技术领域：
本发明涉及2,2',6-三溴联苯的合成方法。
背景技术：
2,2',6-三溴联苯(TBBP)是合成多种联苯化合物的合适的起始 原料。该种化合物在例如材料科学中，在用于医药行业的手性化合 物合成的配基制备中均为有价值的前体。已知该种化合物的合成 第一步包括1,3-二溴-2-碘代苯的Ullmann偶if关，其4是供2,2',6,6'-四 溴联苯。然后，通过卣素/金属交换脱溴，并水解得到总产率30% 的2，2'，6-三溴联苯，该方法可参见WO-A-2006/002731。另一方面， 由Leroux等人，Angew. Chem. Int. Ed. 2002， 41， 4272-4274介绍 的1,3-二溴-2-碘代苯和1,2-二溴代苯之间的"芳炔偶联"可提供40% 的低产率的2，2',6-三溴联笨。此外，后一合成方法仅适用于极小的 反应规模。到目前为止，由于1,3-二溴-2-碘代苯和1,2-二溴代苯之 间的"芳炔偶联，，的限制，TBBP的合成采用上文概述的Ullmann偶 联和脱溴两步法。随着联苯配基的需求的上升，对TBBP的需求也 随之上升。因此，本发明的主要任务是提供具有明显提高的产率的 替代性方法。
发明内容
该问题通过权利要求的方法得到了解决。
4所主张的是式I的2，2'，6-三溴联苯的制备方法
Br Br
所述方法包括如下步骤
a) 将有机金属化合物与1,3-二溴-2-碘代苯以至少1:1的摩尔
t匕才目〉'昆^， #
b) 向该混合物以相对1,3_二溴-2-石典代苯为0.9:1至1.1:1的摩 尔比添力口卜二溴代苯，
以获得2，2'，6-三溴联笨，其随后经过标准的处理(work-up)步骤。
优选地，该有机金属化合物与1,3-二溴-2-碘代苯的比例在1:1 至3:1的范围内。更优选地，该范围为1.5:1至2.5:1，最优选2:1。
在优选的实施方式中，该有机金属化合物一皮极为緩'隄地添加至 1，3-二-溴-2-石^f戈苯。适当的添加时间耳又决于该4寺添加有才几金属4匕合
物的稀释度和摩尔量。
适用于本方法的有机金属化合物必须能够与1,3-二溴-2-碘代 笨进行卣素-金属交换，形成式II的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>
其中M表示锂(Li)等单价金属原子，或者是4美(Mg)等多^介金属 原子，包括任何未包含在囟素-金属交换中的取代基。适当的有机金 属化合物包括金属原子和至少一种具有碳-金属键的有机部分。可选 地，每个金属部分包含一个或多个卣素原子。通过将该有机金属化 合物与1,3-二溴-2-碘代苯反应，该硤原子与金属原子交换，同时一 个有机部分从该有机金属化合物中去除。对于多价金属或包含至少 一种多价金属的金属络合物，所有其它的金属，无机(例如，卤素 原子)或有机部分(例如，烷基，二茂铁基或酞菁)保持与该金属 原子或金属络合物相结合。
在优选的实施方式中，该有机金属化合物为格里纳德试剂或锂 4匕i式齐J 。
合适的格里纳德试剂的范例为乙基氯化镁，乙基溴化镁，异丙 基氯化镁，异丙基溴化镁和"镁盐(magnesate)"络合物。镁盐络合物 为，例如，三正丁基镁锂，[2-(N,N-二甲基氨甲基)二茂铁基]镁化合 物，如Li2Mg(FcN)2Br2'(OEt2)2,其中Fc为二茂纟失基或卤4戈酞花青 镁络合盐，如[Mg(X)Pc2] '(n画Bu4N)或[Mg(X)Pc2-] -(PNP)，其中Pc 为酞青且X是F, Cl或Br。所述4美纟备合盐可通过，例如，将酞菁 镁与四(正丁基)卤化铵((N-Bu4N)X，其中X为F， CI或Br)或与 双(三苯基膦)卣化亚胺((PNP)X，其中X为F， Cl或Br)反应得到。在优选的实施方式中，该有4几金属4b合物为4里化试剂，优选为
正丁基锂，7f又丁基锂或苯基锂，更优选叔丁基锂。
在使用才各里纳德试剂进行反应时，其温度控制并不非常重要， 且该反应可在高达室温的温度下进行。使用锂化试剂，特别是正丁 基锂，仲丁基锂，叔丁基锂或苯基锂时，在整个步骤a)实施良好的
温度控制便非常重要。
在优选的实施方式中，在^f吏用锂化试剂时，步艰《a)的温度维持 在-75。C或以下，优选在-90。C或以下，更优选在-10CTC或以下。
在针对所有有机金属化合物的优选方法中，反应步骤a)在非极 性溶剂中进行。优选地，该溶剂选自四氩呋喃，1,4-二噁烷，环己 烷，二乙醚，A又丁基曱醚，二异丙醚，苯，曱苯及其混合物。
在进一步的优选方法中，反应步骤b)在非极性溶剂中进行。优 选地，该溶剂选自四氬咬喃，1 ,4-二噁烷，环己烷，二乙醚，^又丁 基曱醚，二异丙醚，苯，曱笨及其混合物。
优选地，两个步骤在相同的溶剂中进行。
如氯仿，二氯甲烷，所有的醇和乙腈等极性或质子溶剂不适于
进行该反应。
实施例
实施例1: 1，3-二溴-2-刺戈苯
7将1，3-二溴代苯(47.2 g, 24.2 mL, 200mmol， 1 eq)在-78。C下 i冬滴添力a至二异丙基酰胺4里(LDA， 200 mmol， 1叫)的四氢p夫喃;容 液(400 mL)。 2小时后，；忝力口石典(50.8 g， 200 mmol, leq)的四氬p夫 喃溶液(200 mL),并将该反应混合物升温至25°C。蒸发〉容剂，将残 留物置于二乙醚中。以亚石克酸钠的饱和:容液(3x100 mL)洗涤有才几层， 千燥并蒸发。从乙醇结晶得到白色片状的1,3-二溴-2-碘代苯(60.6 g, 167mmo1, 84%); m.p. 99 -100。C 。」H NMR (300 MHz， CDC13):S =7.47 (2 H, d, /= 8 Hz)， 6.99 (1 H, t, J= 7.9 Hz). -13C NMR (75 MHz， CDC13): S= 131.3, 131.0, 130.3， 109.4.-C6H3Br2I (361.8):计算得到 C 19.92%, HO.84%;测得C 19.97%, H 0.80%。
实施例2:
2，2'，6-三溴联苯
在-100。C下3小时内向实施例1的1,3-二溴-2-碘代苯(13.7 g, 37.9 mmol, 1 eq)的四氢呋喃溶液(160 mL)緩慢添加一又丁基锂(75.9 mmol， 2叫)的戊烷:容液(44.6 mL)。 l小时后，逐滴添加1 ,2-二溴4戈 笨(8.94g, 4.57 mL, 37.9mmo1),并将该反应混合物升温至25°C。 15小时后，添加蒸馏水(150mL),然后以乙酸乙酯(3xl50mL)萃取。 千燥合并的有机层，过滤并蒸发。通过快速层析纯化残留物，得到 白色4"M犬的2,2',6-三溴写关苯(12.9 g, 33 mmol ， 97%); m.p. 95 -97°C-'HNMR(400MHz, CDC13):S = 7.69 (1 H， d, 7=8.1 Hz)， 7.64 (2H, del, J=8.1, 0.7Hz), 7.42(1 H, tt, J-7.5, 0.9Hz), 7.29(1 H， ddt， J=7.8, 1.8, 0.7 Hz)， 7.18 (1H， dd， J=7.6， 1.6 Hz)， 7.12 (1 H, dd, J=8.1， 0.7Hz),l3CNMR(101 MHz, CDC13): 5 = 142.2， 141.9, 132.6， 131.4, 130.6， 130.3， 129.8, 127.4, 124.4, 123.3. -C12H7Br3 (390.7):计算得到C 36.87%, H 1.81%;测得C 36,82%, H 1.66%。在-100。C下将丁基锂(25 mmol， 1叫)的己烷溶液(15 mL:)逐滴添 加至实施例1的1,3-二溴-2-石典4戈笨(9.0 g, 25mmo1, 1叫)的四氢p夫 喃溶液(50mL)。 45分钟后，逐滴添力。1,2-二溴 苯(5,9 g, 3.0 mL, 37.9mmo1)，然后将该反应混合物升温至25°C。 15小时后，添加蒸 馏水(IOO mL)，然后以乙酸乙酯(3x100 mL)萃取。干》喿合并的有才几 层，过滤并蒸发。通过快速层析纯化所得的残留物，以得到白色针 状的2,2'，6-三溴if关苯(4.3 g, 11 mmol, 43%); m.p. 95 -97°C.」HNMR (400 MHz， CDCl3)相 一致。
比较实施食'J 2:
2，2，，6,6，陽四溴联苯
在-75。C下将丁基锂(14 mmol)的己烷溶液(5.6 mL)添加至1,3-二 溴_2—硪代苯(4.3 g， 12mmol)的二乙醚溶液(180mL)。在-75。C下搅 拌该溶液另外2小时后，添加氯化铜(II) (9.7 g， 72 mmol)，然后在 12小时的周期内牛f该反应'混合物升温至25°C。向该反应'混合物添加 冷水，分离有才几层。以乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃耳又水相。用石危酸钠 干燥合并的有才几层，然后蒸发。以冷却至-20。C的己纟克处理该残留物 以沉淀2,2',6,6'-四溴联苯。该产物(9.0g， 33%)的纯度足以进行比较 实》包例3的反应；m.p. 214to 215 。C;'HNMR(CDCl3, 400 MHz): S =7.67(d， J二8.3Hz, 4H)， 7.17 (t， J= 8.0 Hz, 2 H)。
比较实施例3:
2，2，，6-三溴^:
9在-75。C下，将丁基锂(IOO mmol)的己》克溶液(52 mL)添加至 2,2'.6,6'-四溴写关苯(47 g, 100 mmol)的四氩呋喃;容液(500 mL)。添加 完成后，立即添加甲醇(10 mL),并在添力卩水(200 mL)后分离有才几相， 并以二乙醚(2x100 mL)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层，然 后蒸发。从乙醇(500 mL)中结晶得到无色针状的35 g (91%) 2，2'，6-三溴耳关苯；m.p. 95to97。C;'N画NMR(CDCl3, 400 MHz)相一至丈。
比较实施例2和3显示了相对1,3-二溴-2-碘代苯为约30%的总产率。
权利要求
1.式I的2，2′，6-三溴联苯的制备方法所述方法包括如下步骤a)将有机金属化合物与1，3-二溴-2-碘代苯以至少1∶1的摩尔比相混合，并b)向该混合物以相对1，3-二溴-2-碘代苯为0.9∶1至1.1∶1的摩尔比添加1，2-二溴代苯，以获得2，2′，6-三溴联苯。
2. 如权利要求1所述的方法，其中该有机金属化合物与1,3-二-溴-2-碘代苯的比例在i:l至3:1的范围内。
3. 如权利要求1或2所述的方法，其中该有机金属化合物为格里纳德试剂或锂化试剂。
4. 如权利要求3所述的方法，其中该格里纳德试剂选自乙基氯化锾，乙基溴化镁，异丙基氯化镁，异丙基溴化镁以及镁盐络合物。
5. 如权利要求3所述的方法，其中该锂化试剂选自正丁基锂，仲丁基锂，^又丁基锂和苯基4里。
6. 如权利要求5所述的方法，其中该锂化试剂为^又丁基锂。
7. 如权利要求5或6所述的方法，其中步骤a)的温度维持在-75X: 或以下，优选在-90。C或以下，更优选在-100。C或以下。
8. 如权利要求1至7任意一项所述的方法，其中步骤a)在非极性 溶剂中进行，该非极性溶剂优选地选自四氢呋喃，1，4-二噁烷， 环己烷，二乙醚，井又丁基甲醚，二异丙醚，苯和曱笨。
9. 如权利要求1至8任意一项所述的方法，其中步骤b)在非极 性溶剂中进行，该非极性溶剂优选地选自四氢呋喃，1,4-二噁 烷，环己烷，二乙醚，^又丁基甲醚，二异丙醚，苯和曱苯。
全文摘要
合成2，2′，6-三溴联苯的方法。
文档编号C07C17/269GK101516815SQ200780035526
公开日2009年8月26日 申请日期2007年9月26日 优先权日2006年9月26日
发明者劳伦斯·博纳富, 弗朗索瓦丝·克劳伯特, 弗雷德里克·勒鲁 申请人:隆萨股份公司