专利名称：沙坦联苯及其衍生物的合成方法
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种抗高血压药关键中间体沙坦联苯及其衍生物的合成方法。沙坦联苯是一种重要的医药中间体，广泛应用于血管紧张素II受体拮抗剂(ATII) 沙坦类药物的合成。目前市场上以沙坦联苯为中间体的血管紧张素II受体拮抗剂主要有厄贝沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、奥美沙坦、普拉沙坦、替米沙坦等药物品种。因其具备降压稳定、副作用轻、与其他药物联合应用性好等特点，在未来10-20年中将有巨大市场潜力。目前，市场上普遍采用的生产联苯类药物中间体的偶联反应是1993年欧洲专利 566 468描述的以及1998年吴晓明等报道的格氏偶联方法。该方法原料制备困难，稳定性差，收率不高；另1993年欧洲专利470 794描述的有机锡烷与卤代烃的偶联方法，显然有机锡烷毒性太大，难以实现工业化生产；1992年欧洲专利470 795以及1993年的WO 310 106等专利描述的虽是以硼烷进行的Suzuki偶联，但使用的催化剂是价格昂贵的有机金属钯催化剂，催化剂难以回收，从而限制了工业生产的应用
利用Suzuki偶联反应生产联苯类药物中间体是较为理想的方法，该反应条件温和，官能团兼容性好，受空间位阻小，收率高，选择性好。该反应所利用的原料芳基硼酸具有经济易得，对热和湿稳定，毒性小的优点，反应可在含水溶剂中进行。负载型非均相催化剂，可通过简单过滤加以回收重复套用，不需要配体、对氧气稳定，催化活性高，极大地降低了生产成本，简化了生产操作，有利于工业化应用，成为医药工业研究的热点。本发明目的在于克服现有技术不足从而提供一种操作简单、收率高、纯度高的沙坦联苯及其衍生物的合成方法。本发明提供的沙坦联苯及其衍生物的合成方法，是以式(II )所示邻位卤代苯腈或其衍生物与式(III)所示对甲基苯硼酸或其衍生物在D296阴离子交换树脂负载的纳米钯 (D296iPd)催化剂的催化下，在碱性条件下，于溶剂中25°C _120°C反应1 M小时，得到产物；产物经分离、纯化，即得到所述沙坦联苯及其衍生物(见式(I)所示)，收率>87%。其反应方程式为
权利要求
1. 一种沙坦联苯及其衍生物的合成方法，其特征在于具体步骤为 以式(II)所示邻位卤代苯腈或其衍生物与式(III)所示对甲基苯硼酸或其衍生物在 D296阴离子交换树脂负载的纳米钯催化剂的催化下，在碱性条件中，于水或水与有机溶剂的混合溶剂中25°C -120°C反应1 M小时，得到目标产物；产物经分离、纯化，即得到式 (I)所示沙坦联苯及其衍生物；其反应方程式为
2.根据权利要求1所述的沙坦联苯及其衍生物的合成方法，其特征在于所述反应用的溶剂为水，或者为以下一种有机溶剂或两种以上有机溶剂任意比例的混合物，或者为以下一种有机溶剂或两种以上任意比例的混合溶剂再与水以任意比例的混合物，所述有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、氯苯、二甲苯；所述溶剂的总质量用量为邻氯苯腈或其衍生物质量的20 50倍。
3.根据权利要求1所述的沙坦联苯及其衍生物的合成方法，其特征在于邻位卤代苯腈或其衍生物对甲基苯硼酸或其衍生物碱拟96阴离子交换树脂负载的纳米钯催化剂的物质的量比为1: 1 2 :1 4 :0. 0001 0. 1。
4.根据权利要求1所述的沙坦联苯及其衍生物的合成方法，其特征在于所述的D296阴离子交换树脂负载的纳米钯催化剂D296@Pd是以商品化的具有一 We3Cl, — 功能基的强碱性阴离子交换树脂作为催化剂钯的载体，载体粒度为50 180目；并由下述步骤制备获得先将阴离子交换树脂在甲醇中溶胀，再将钯金属络合离子PdCl42—交换于离子交换树脂上，加入还原剂，制得负载型的金属纳米钯颗粒，其结构如A所示
5.根据权利要求1所述的沙坦联苯及其衍生物的合成方法，其特征在于所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氟化钾、碳酸铯或醋酸钠。
6.根据权利要求1所述的沙坦联苯及其衍生物的合成方法，其特征在于偶联反应在相转移催化剂中进行，或者在非相转移催化剂中进行。
全文摘要
本发明属于药物化学技术领域，具体为一种沙坦联苯及其衍生物的合成方法。本发明方法以邻位卤代苯腈及其衍生物与对取代甲基苯硼酸及其衍生物为原料，在碱性条件下用阴离子交换树脂负载的纳米钯催化剂D296@Pd催化，以水或有机溶剂作溶剂，经SUZUKI偶联反应到目标产物，产物经简单过滤、纯化，收率>87%。本发明与现有技术相比，原料易得，操作简便、安全，反应条件温和，催化剂具有良好的稳定性和活性，易于回收，便于大规模制备。
文档编号C07C253/30GK102295577SQ201110141909
公开日2011年12月28日 申请日期2011年5月30日 优先权日2011年5月30日
发明者戴惠芳, 李剑 申请人:复旦大学