本发明涉及一类含有酯、肟和腙片段的京尼平衍生物及其制备方法和作为农药的应用。
背景技术：
：肟类化合物含有肟、肟醚或肟酯等官能团，具有优良的杀虫、杀菌、除草、抗植物病毒活性，不少品种还具有低毒、低残留等优点。自从1963年开发第一个肟酯类农药棉果威以来，相继出现涕灭威、灭多威等氨基甲酸肟酯类杀虫剂，肟磷酸酯杀虫剂辛硫磷、甲基辛硫磷和氯辛硫磷以及具有有机磷和氨基甲酸肟酯双重结构的杀虫剂磷亚威等大宗的农药品种(有机化学，2005，05，507-525+479)。南开大学邹小毛课题组(chin.j.org.chem.，2015，35，100)设计合成了系列吡唑肟醚类化合物，生测结果显示具有良好杀蚊虫、豆蚜和杀螨活性。贵州大学薛伟课题组(chin.j.org.chem.，2014，34，1662)设计合成系列1-芳基-5-杂环1，4-戊二烯-3-酮肟醚类化合物，生测结果表现出一定的抗tmv活性。park等(bioorg.med.chem.lett.，2005，15，3307-3312)合成的吡唑肟醚系列衍生物对人结肠癌细胞(hct15)和人类中枢神经系统肿瘤细胞(xf-498)表现出强有效的抑制活性。腙类化合物是指分子结构中含有-nhn＝c-亚结构的化合物。其具有广泛的生物活性、较强的配位能力和多样的配位形式，可以衍生出具有抗菌、杀虫、除草、抗hiv、抗病毒以及抗癌等多种生理活性的化合物，因此在医药、农药、材料和检测等方面受到广泛的关注。目前已经商品化的品种有除草剂氟吡草腙，杀虫剂吡蚜酮和氰氟酮腙等。南开大学汪清民课题组设计合成了含酰腙结构的四氢-β-咔啉类化合物，大部分衍生物的抗tmv活性要好于商品化品种病毒唑，个别化合物的活性好于本课题组创制的高效的植物病毒病防治药剂nk-007。该组还设计合成了一系列的棉酚腙类席夫碱衍生物，发现大部分化合物表现出比棉酚芳香胺席夫碱更好的溶解性，且比母体化合物棉酚更好的抗tmv活性。在先前的工作中(j.agric.foodchem.，2018，66，1341-1348)，我们发现糖基-10-京尼平衍生物的生物活性要明显的高于糖基-1-京尼平衍生物。推测京尼平1位的半缩醛结构是其生物活性的关键官能团，因此希望在保留1位半缩醛结构的基础上对其10位羟基进行衍生研究。为了改变京尼平的理化性质，我们希望对京尼平的10位羟基进行进一步衍生，合成了系列的含有酯、肟和腙片段的京尼平衍生物。我们希望通过生物活性的筛选，能够获得具有高生物活性的京尼平酯、肟或腙衍生先导。技术实现要素：本发明的目的是提供一种含有酯、肟和腙片段的京尼平衍生物及其制备和应用。与已报道化合物相比，该类化合物具有结构新颖、生物活性范围广、活性高等优点。本发明的含有酯、肟和腙片段的京尼平衍生物，其特征在于它具有如下通式(i)所示结构具体包括(i-a)和(i-b)两种形式：所述的含有酯片段的京尼平衍生物(i-a-1～13)可以按如下方法制备(方法一)：底物1与各种酰氯底物溶解在二氯甲烷中，加入三乙胺和二甲氨基吡啶，室温反应至反应完毕。后处理后粗产物溶解于四氢呋喃中，冰浴下加入冰醋酸和四丁基氟化铵，室温反应得到目标产物(i-a-1～13)。方法一：所述的含有酯片段的京尼平衍生物(i-a-14～15)可以按如下方法制备(方法二)：底物1与三乙胺溶解在二氯甲烷中，滴加异氰酸酯底物，室温反应至反应完毕。后处理后粗产物溶解于四氢呋喃中，冰浴下加入冰醋酸和四丁基氟化铵，室温反应得到目标产物(i-a-14～15)。方法二：所述的含有酯片段的京尼平衍生物(i-a-16～19)可以按如下方法制备(方法三)：底物1与氢化钠溶解在四氢呋喃中，冰浴下滴加异硫氰酸酯或二甲氨基甲酰氯或硫代氯甲酸苯酯底物，室温反应至反应完毕。后处理后粗产物溶解于四氢呋喃中，冰浴下加入冰醋酸和四丁基氟化铵，室温反应得到目标产物(i-a-16～19)。方法三：所述的含有腙片段的京尼平衍生物(i-b-1～6)可以按如下方法制备(方法四)：底物2与有机胺溶解在无水乙醇中，回流反应至反应完毕。后处理后粗产物溶解于四氢呋喃中，冰浴下加入冰醋酸和四丁基氟化铵，室温反应得到目标产物(i-b-1～6)。方法四：所述的含有肟片段的京尼平衍生物(i-b-7)可以按如下方法制备(方法五)：底物3溶解于四氢呋喃中，冰浴下加入冰醋酸和四丁基氟化铵，室温反应得到目标产物(i-b-7)。方法五：所述的含有肟片段的京尼平衍生物(i-b-8)可以按如下方法制备(方法六)：底物3与三乙胺和间氯苯异氰酸酯溶解在二氯甲烷中，室温反应至反应完毕。后处理后粗产物溶解于四氢呋喃中，冰浴下加入冰醋酸和四丁基氟化铵，室温反应得到目标产物(i-b-8)。方法六：所述的含有肟片段的京尼平衍生物(i-b-9)可以按如下方法制备(方法七)：底物3与甲氨基甲酰氯、二甲氨基吡啶和三乙胺溶解在二氯甲烷中，回流反应至反应完毕。后处理后粗产物溶解于四氢呋喃中，冰浴下加入冰醋酸和四丁基氟化铵，室温反应得到目标产物(i-b-9)。方法七：本发明通式(i)中的部分化合物对朱砂叶螨成螨表现出优异的杀虫活性，京尼平酰腙i-b-5在200mg/l浓度下甚至达到80％，可有效防治朱砂叶螨对多种作物的危害。本发明通式(i)中的化合物对鳞翅目害虫小菜蛾、粘虫、玉米螟和棉铃虫具有优异的杀虫活性，其中化合物i-a-12对小菜蛾的杀虫lc50值为40.4mg/l(95％置信区间为23.5-69.7mg/l)，表现出了优异的杀小菜蛾活性，有作为杀小菜蛾前体药物开发的巨大前景。本发明通式(i)中的部分化合物对常见的14种植物致病菌具有优异的抑菌活性，可有效防治多种作物的真菌病害。具体实施方式以下结合实施例来进一步说明本发明，下述的实施例中，熔点未经校正，收率未经优化。实施例1：i-a-1～13的合成目标化合物(i-a-1)：在50ml圆底烧瓶中加入10ml二氯甲烷，底物1(1mmol)，三乙胺(3mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.2mmol)，室温搅拌下滴加酰氯(1.5mmol)。待滴加完毕，室温反应至tlc监测反应完毕。加入水淬灭反应，有机相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶得到粗产物，无需纯化直接进入下一步反应。将上一步粗产物溶解于四氢呋喃中，冰浴下加入冰醋酸(1equiv)和四丁基氟化铵(1mmol/mlthf溶液，1equiv)，升至室温反应，tlc监测反应。待反应完全，旋转蒸发脱溶，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得目标产物i-a-1淡黄色油状物，收率63％，d.r.＝10∶1。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.48(d，j＝1.2hz，1h)，5.99-5.78(m，2h)，5.24(d，j＝7.2hz，1h)，5.15(ddq，j＝13.4，3.1，1.5hz，2h)，4.91-4.81(m，1h)，4.81-4.69(m，2h)，3.69(s，3h)，3.21-3.05(m，3h)，2.85(ddt，j＝16.7，8.7，2.1hz，1h)，2.49(td，j＝8.2，2.0hz，1h)，2.01(ddq，j＝14.4，9.3，1.9hz，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ172.3，168.1，152.9，138.2，131.8，129.9，119.0，110.5，96.5，63.4，51.4，47.1，39.2，38.9，36.2.hrms(esi)calcdforc15h19o6[m+h]+295.1176，found295.1170.目标化合物i-a-2～13可参照i-a-1合成。目标化合物i-a-2：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得目标产物i-a-2无色油状物，收率57％，d.r.＝9∶1。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.49(d，j＝1.3hz，1h)，6.42(dd，j＝17.3，1.4hz，1h)，6.13(dd，j＝17.3，10.4hz，1h)，5.98-5.89(m，1h)，5.85(dd，j＝10.4，1.4hz，1h)，5.29(d，j＝7.4hz，1h)，5.00-4.89(m，1h)，4.88-4.68(m，2h)，3.69(s，3h)，3.22-3.13(m，1h)，2.87(ddt，j＝16.8，8.6，2.1hz，1h)，2.52(td，j＝8.2，2.0hz，1h)，2.03(dddt，j＝16.6，9.3，3.3，1.9hz，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ168.1，166.8，152.9，138.2，132.0，131.8，128.1，110.5，96.6，63.3，51.4，47.1，38.9，36.3.hrms(esi)calcdforc14h16nao6[m+na]+303.0839，found303.0836.目标化合物i-a-3：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得目标产物i-a-3无色油状物，收率90％，d.r.＝11∶1。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.46(d，j＝1.2hz，1h)，5.82(s，1h)，5.76-5.52(m，1h)，4.94-4.54(m，3h)，3.67(s，3h)，3.18-3.07(m，1h)，2.83(ddt，j＝15.8，7.3，2.7hz，1h)，2.53-2.42(m，1h)，2.29(tt，j＝11.2，3.7hz，1h)，2.05-1.94(m，2h)，1.86(dd，j＝13.4，3.8hz，2h)，1.69(dt，j＝12.6，3.8hz，2h)，1.63-1.53(m，1h)，1.39(qd，j＝11.8，3.3hz，2h)，1.30-1.20(m，2h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ176.6，168.1，152.9，138.6，130.8，110.3，96.4，62.8，51.3，47.0，43.2，38.8，36.1，29.0，28.9，25.6，25.3.hrms(esi)calcdforc18h24nao6[m+na]+359.1465，found359.1463.目标化合物i-a-4：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得目标产物i-a-4无色油状物，收率41％，d.r.＝9∶1。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.48(d，j＝1.4hz，1h)，6.06-5.93(m，2h)，5.00-4.94(m，2h)，4.80(d，j＝8.6hz，2h)，3.70(s，3h)，3.23-3.15(m，1h)，2.89(dddt，j＝16.9，8.7，2.9，1.4hz，1h)，2.55(td，j＝8.2，2.0hz，1h)，2.12-1.98(m，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ168.2，164.6，152.8，136.9，132.7，110.5，96.3，65.7，64.4，51.5，47.1，39.1，36.0.hrms(esi)calcdforc13h14cl2nao6[m+na]+359.0060，found359.0055.目标化合物i-a-5：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得目标产物i-a-5白色固体，熔点59-61℃，收率70％，d.r.＝9∶1。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.93(td，j＝7.6，1.8hz，1h)，7.57-7.46(m，2h)，7.18(td，j＝7.6，1.1hz，1h)，7.11(ddd，j＝10.9，8.3，1.1hz，1h)，6.05-5.95(m，1h)，5.14-5.05(m，2h)，5.00(d，j＝13.6hz，1h)，4.85(dd，j＝8.5，5.1hz，1h)，3.70(s，3h)，3.20(q，j＝8.6，8.0hz，1h)，2.89(ddt，j＝16.4，8.5，2.0hz，1h)，2.66-2.57(m，1h)，2.11-2.02(m，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ168.1，164.9(d，j＝3.6hz)，162.1(d，j＝260.0hz)，152.9，138.1，134.9(d，j＝9.0hz)，132.3，131.9，124.1(d，j＝4.3hz)，118.4(d，j＝9.8hz)，117.1(d，j＝22.6hz)，110.6，96.6，64.0，51.4，47.3，39.0，36.2.hrms(esi)calcdforc18h21fno6[m+nh4]+366.1347，found366.1343.目标化合物i-a-6：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得目标产物i-a-6无色油状物，收率66％，d.r.＝9∶1。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.91(d，j＝8.1hz，2h)，7.50(d，j＝1.2hz，1h)，7.19(d，j＝8.1hz，2h)，5.95(d，j＝2.7hz，1h)，5.12-4.92(m，2h)，4.85(d，j＝8.5hz，1h)，3.68(s，3h)，3.23-3.14(m，1h)，2.88(ddt，j＝16.4，8.5，2.0hz，1h)，2.60(td，j＝8.1，1.9hz，1h)，2.36(s，3h)，2.10-1.99(m，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ168.1，167.2，153.0，144.0，138.5，131.5，129.8，129.1，127.0，110.4，96.5，63.5，51.3，47.1，38.9，36.2，21.6.hrms(esi)calcdforc19h20nao6[m+na]+367.1152，found367.1146.目标化合物i-a-7：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得目标产物i-a-7无色油状物，收率67％，d.r.＝8∶1。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.47(d，j＝1.3hz，1h)，5.98(t，j＝2.2hz，1h)，5.06-4.84(m，3h)，4.79(d，j＝8.5hz，1h)，3.88(s，3h)，3.69(s，3h)，3.24-3.14(m，1h)，2.88(dddd，j＝17.0，9.8，2.9，1.5hz，1h)，2.63-2.54(m，1h)，2.05(ddd，j＝9.7，4.7，2.2hz，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ168.1，158.2，157.5，152.8，136.8，133.3，110.5，96.4，65.3，53.8，51.5，47.1，39.1，36.0.hrms(esi)calcdforc14h20no8[m+nh4]+330.1183，found330.1177.目标化合物i-a-8：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得目标产物i-a-8无色油状物，收率84％，d.r.＝9∶1。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.48(d，j＝1.4hz，1h)，5.99(d，j＝2.7hz，1h)，5.06-4.92(m，2h)，4.80(d，j＝9.7hz，2h)，4.33(q，j＝7.2hz，2h)，3.70(s，3h)，3.19(q，j＝9.2，8.7hz，1h)，2.97-2.84(m，1h)，2.63-2.52(m，1h)，2.10-2.03(m，1h)，1.35(t，j＝7.1hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ168.0，157.8，157.8，152.7，136.8，133.3，110.5，96.4，65.2，63.5，51.5，47.2，39.1，36.1，14.0.hrms(esi)calcdforc15h22no8[m+nh4]+344.1340，found344.1332.目标化合物i-a-9：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得目标产物i-a-9无色油状物，收率81％，d.r.＝9∶1。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.70(d，j＝16.0hz，1h)，7.55-7.45(m，3h)，7.39-7.31(m，3h)，6.44(d，j＝16.0hz，1h)，6.02-5.90(m，1h)，5.68-5.50(m，1h)，5.09-4.97(m，1h)，4.93-4.75(m，2h)，3.69(s，3h)，3.20(q，j＝8.5hz，1h)，2.89(ddd，j＝17.2，8.9，2.4hz，1h)，2.59(td，j＝8.2，1.9hz，1h)，2.11-2.01(m，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ168.1，167.5，152.9，145.7，138.4，134.1，131.7，130.5，128.9，128.2，117.5，110.4，96.5，63.2，51.3，47.0，38.9，36.2.hrms(esi)calcdforc20h20nao6[m+na]+379.1152，found379.1146.目标化合物i-a-10：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得目标产物i-a-10白色固体，熔点99-101℃，收率75％，d.r.＝9∶1。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.92(d，j＝2.5hz，1h)，8.21(dd，j＝8.4，2.3hz，1h)，7.45(s，1h)，7.37(d，j＝8.5hz，1h)，5.93(s，1h)，5.78(s，1h)，5.02(t，j＝10.4hz，2h)，4.85(d，j＝8.5hz，1h)，3.65(s，3h)，3.17(q，j＝8.6hz，1h)，2.85(dd，j＝16.9，8.7hz，1h)，2.59(t，j＝8.2hz，1h)，2.09-1.98(m，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ168.0，164.4，155.6，152.8，151.1，139.8，137.8，132.0，125.0，124.3，110.4，96.3，64.1，51.4，47.2，39.0，36.0.hrms(esi)calcdforc17h17clno6[m+h]+366.0739，found366.0740.目标化合物i-a-11：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得目标产物i-a-11无色油状物，收率43％，d.r.＝6∶1。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.49(d，j＝1.3hz，1h)，5.99(t，j＝2.2hz，1h)，4.98-4.87(m，2h)，4.87-4.77(m，2h)，4.76(s，2h)，3.70(s，3h)，3.19(q，j＝8.6，8.0hz，1h)，2.94-2.83(m，1h)，2.63-2.53(m，1h)，2.10-1.99(m，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ168.1，154.3，152.8，137.2，133.0，110.6，96.4，94.4，76.9，67.3，51.5，47.0，39.1，36.1.hrms(esi)calcdforc14h15cl3nao7[m+na]+422.9776，found422.9774.目标化合物i-a-12：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝7∶1)得目标产物i-a-12无色油状物，收率55％，d.r.＝6∶1。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.50(s，1h)，7.15(d，j＝8.2hz，2h)，7.03(d，j＝8.5hz，2h)，5.99(s，1h)，4.97-4.86(m，2h)，4.76(d，j＝8.6hz，1h)，3.71(s，3h)，3.20(q，j＝8.6hz，1h)，2.96-2.84(m，1h)，2.57(t，j＝8.2hz，1h)，2.32(s，3h)，2.12-1.99(m，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ168.1，154.2，152.8，148.9，137.6，135.9，132.6，130.0，120.7，110.5，96.4，66.9，51.4，47.0，39.0，36.1，20.8.hrms(esi)calcdforc19h24no7[m+nh4]+378.1547，found378.1543.目标化合物i-a-13：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得目标产物i-a-13无色油状物，收率74％，d.r.＝9∶1。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.45(s，1h)，6.33(s，1h)，5.81(s，1h)，5.33-5.12(m，1h)，4.83(d，j＝14.0hz，1h)，4.70(d，j＝8.7hz，1h)，4.59(d，j＝13.5hz，1h)，3.65(s，3h)，3.09(q，j＝8.7hz，1h)，2.80(dd，j＝16.8，8.8hz，1h)，2.72(d，j＝4.8hz，3h)，2.47(t，j＝8.3hz，1h)，2.05-1.87(m，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ168.1，158.0，153.1，139.1，131.4，110.3，96.6，63.5，51.2，46.6，38.8，36.3，27.5.hrms(esi)calcdforc13h17nnao6[m+na]+306.0948，found306.0944.实施例2：i-a-14～15的合成目标化合物i-a-14：在50ml圆底烧瓶中加入10ml二氯甲烷，底物1(1mmol)和三乙胺(3mmol)，室温搅拌下滴加异氰酸酯(1.5mmol)。待滴加完毕，室温反应至tlc监测反应完毕。加入水淬灭反应，有机相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶得到粗产物，无需纯化直接进入下一步反应。将上一步粗产物溶解于四氢呋喃中，冰浴下加入冰醋酸(1equiv)和四丁基氟化铵(1mmol/mlthf溶液，1equiv)，升至室温反应，tlc监测反应。待反应完全，旋转蒸发脱溶，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得目标产物i-a-14无色油状物，收率73％，d.r.＝9∶1。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.65-7.57(m，2h)，7.54(d，j＝5.0hz，1h)，7.39-7.24(m，2h)，7.11(d，j＝7.8hz，1h)，6.03(s，1h)，5.84-5.66(m，1h)，5.08(d，j＝13.5hz，1h)，4.93-4.81(m，2h)，3.81(s，3h)，3.27(q，j＝8.7hz，1h)，3.05-2.91(m，1h)，2.67(t，j＝8.3hz，1h)，2.20-2.06(m，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ168.3，154.2，153.1，139.0，138.5，134.8，132.6，130.1，123.7，119.0，117.0，110.5，96.7，64.1，51.5，46.9，39.0，36.4.hrms(esi)calcdforc18h18clnnao6[m+na]+402.0715，found402.0711.目标化合物i-a-15可参照i-a-14合成。目标化合物i-a-15：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得目标产物i-a-15灰色固体，熔点128-130℃，收率65％，d.r.＝9∶1。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.50(d，j＝1.3hz，1h)，6.39(s，1h)，5.87(s，1h)，5.10-4.80(m，2h)，4.73(d，j＝8.8hz，1h)，4.55(d，j＝13.5hz，1h)，3.68(s，3h)，3.52-3.33(m，1h)，3.14(q，j＝8.6hz，1h)，2.91-2.78(m，1h)，2.49(td，j＝8.8，8.4，2.0hz，1h)，2.08-1.95(m，1h)，1.95-1.82(m，2h)，1.67(dt，j＝13.4，4.1hz，2h)，1.57(dt，j＝12.6，3.6hz，1h)，1.38-1.23(m，2h)，1.19-1.07(m，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ168.1，156.7，153.2，139.3，132.2，110.4，96.8，63.5，51.3，50.1，46.7，38.9，36.7，33.3，25.5，24.8.hrms(esi)calcdforc18h15nnao6[m+na]+374.1574，found374.1570.实施例3：i-a-16～19的合成目标化合物i-a-16：在50ml圆底烧瓶中加入10ml四氢呋喃，1(1mmol)和氢化钠(1.5mmol)，冰浴反应30min后滴加异硫氰酸酯(1.5mmol)。待滴加完毕，升至室温反应至tlc监测反应完毕。加入冰水淬灭反应，有机相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶得到粗产物，无需纯化直接进入下一步反应。将上一步粗产物溶解于四氢呋喃中，冰浴下加入冰醋酸(1equiv)和四丁基氟化铵(1mmol/mlthf溶液，1equiv)，升至室温反应，tlc监测反应。待反应完全，旋转蒸发脱溶，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得目标产物i-a-16白色晶体，熔点106-108℃，收率71％，d.r.＝9∶1。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.45(d，j＝1.2hz，1h)，6.53(s，1h)，5.87-5.77(m，1h)，4.85(d，j＝13.8hz，1h)，4.70(d，j＝8.7hz，1h)，4.62(d，j＝13.9hz，1h)，3.64(s，3h)，3.18-3.04(m，1h)，2.86(d，j＝3.1hz，6h)，2.83-2.74(m，1h)，2.52-2.42(m，1h)，1.97(dddd，j＝16.8，9.3，3.6，1.9hz，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ168.0，157.2，153.1，139.2，131.1，110.2，96.7，64.2，51.2，46.7，38.8，36.5，36.4，35.9.hrms(esi)calcdforc14h19nnao6[m+na]+320.1105，found320.1100.目标化合物i-a-17～19可参照i-a-16合成。目标化合物i-a-17：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得目标产物i-a-17无色油状物，收率49％，d.r.＝9∶1。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.49(d，j＝3.3hz，1h)，6.83(d，j＝7.8hz，1h)，5.92(d，j＝10.6hz，1h)，5.29(dd，j＝30.3，13.3hz，1h)，5.15-4.95(m，2h)，4.81(t，j＝8.2hz，1h)，4.39-4.24(m，1h)，3.70(s，3h)，3.23-3.11(m，1h)，2.87(dt，j＝16.8，8.8hz，1h)，2.67-2.55(m，1h)，2.12-1.95(m，1h)，1.21(d，j＝6.5hz，6h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ188.9，168.2，152.9，138.5，132.4，110.6，96.6，68.0，51.4，47.4，45.8，39.0，36.3，22.5，21.9.hrms(esi)calcdforc15h21nnao5s[m+na]+350.1033，found350.1025.目标化合物i-a-18：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得目标产物i-a-18无色油状物，收率74％，d.r.＝6∶1。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.04(s，1h)，7.66-7.24(m，5h)，7.22-7.12(m，1h)，5.93(s，1h)，5.49-5.07(m，3h)，4.86(d，j＝8.5hz，1h)，3.72(s，3h)，3.20(q，j＝8.6hz，1h)，2.96-2.82(m，1h)，2.63(s，1h)，2.09-2.01(m，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ188.4，168.2，152.9，137.6，136.8，132.3，129.1，125.7，122.0，110.5，96.4，70.7，51.5，47.1，39.0，36.0.hrms(esi)calcdforc18h19nnao5s[m+na]+384.0876，found384.0871.目标化合物i-a-19：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得目标产物i-a-19无色油状物，收率37％，d.r.＝6∶1。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.53(d，j＝1.3hz，1h)，7.45-7.34(m，2h)，7.33-7.21(m，1h)，7.18-7.05(m，2h)，6.04(d，j＝2.3hz，1h)，5.60-5.16(m，2h)，4.85(dd，j＝8.5，6.2hz，1h)，4.58(d，j＝6.5hz，1h)，3.73(s，3h)，3.24(dt，j＝9.3，7.8hz，1h)，3.00-2.88(m，1h)，2.66(td，j＝8.2，2.0hz，1h)，2.15-2.05(m，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ195.0，168.2，153.4，152.8，136.8，132.9，129.6，126.7，121.9，110.6，96.4，72.2，51.5，47.3，39.2，36.0.hrms(esi)calcdforc18h22no6s[m+nh4]+380.1162，found380.1157.表1化合物i-a结构列表实施例4：i-b-1～6的合成目标化合物i-b-1：在50ml圆底烧瓶中加入10ml无水乙醇，2(1mmol)和有机胺(2mmol)，回流反应，tlc监测反应。待反应完毕，旋转蒸发脱溶，加入二氯甲烷和水，有机相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶得到粗产物，无需纯化直接进入下一步反应。将上一步粗产物溶解于四氢呋喃中，冰浴下加入冰醋酸(1equiv)和四丁基氟化铵(1mmol/mlthf溶液，1equiv)，升至室温反应，tlc监测反应。待反应完全，旋转蒸发脱溶，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得目标产物i-b-1无色油状物，收率53％。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.06-8.00(m，1h)，7.74(s，1h)，7.59-7.45(m，2h)，7.04(d，j＝8.5hz，1h)，6.74(ddd，j＝7.3，5.1，0.9hz，1h)，6.29-6.13(m，1h)，4.84(d，j＝8.7hz，1h)，3.71(s，3h)，3.36-3.16(m，1h)，3.11-2.94(m，2h)，2.23(ddt，j＝18.3，9.5，2.2hz，1h)，2.01(s，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ167.8，156.1，152.8，146.7，139.0，138.7，138.5，116.0，110.2，107.2，96.4，51.4，47.2，40.1，36.4.hrms(esi)calcdforc16h18n3o4[m+h]+316.1292，found316.1296.目标化合物i-b-2～6可参照i-b-1合成。目标化合物i-b-2：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得目标产物i-b-2白色粉末，熔点160-162℃，收率65％。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.26(s，1h)，7.62(d，j＝1.4hz，1h)，7.43-7.21(m，2h)，7.14-6.89(m，2h)，6.41(dt，j＝11.5，3.8hz，2h)，4.81(dd，j＝8.9，4.3hz，1h)，3.75(s，3h)，3.55(s，3h)，3.32-3.22(m，1h)，3.17-3.02(m，2h)，2.29(ddt，j＝12.0，9.8，4.9hz，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ167.9，167.2，153.0，151.5，141.5，140.9，139.4，126.6，123.8，122.3，122.2，110.1，109.6，96.6，51.4，47.2，40.4，36.6，31.0.hrms(esi)calcdforc19h20n3o4s[m+h]+386.1169，found386.1173.目标化合物i-b-3：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝7∶1)得目标产物i-b-3淡红色油状物，收率68％。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.01(s，1h)，7.55(d，j＝1.4hz，1h)，7.42-7.28(m，5h)，6.36-6.26(m，1h)，5.29(d，j＝5.9hz，1h)，5.15-5.05(m，2h)，4.71(dd，j＝8.8，5.6hz，1h)，3.72(s，3h)，3.45-3.33(m，1h)，3.04(ddd，j＝18.2，8.5，3.4hz，1h)，2.91-2.73(m，1h)，2.19(ddt，j＝18.3，9.7，2.2hz，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ167.7，152.9，147.7，141.6，136.6，135.9，128.6，128.5，128.4，110.0，96.2，76.7，51.3，47.0，40.0，36.7.hrms(esi)calcdforc18h20no5[m+h]+330.1336，found330.1334.目标化合物i-b-4：硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)得目标产物i-b-4淡黄色油状物，收率78％。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ10.25(d，j＝19.8hz，1h)，7.84(d，j＝18.0hz，1h)，7.49(d，j＝4.3hz，1h)，6.63-6.42(m，1h)，5.84-5.27(m，1h)，5.26-4.61(m，1h)，4.02-3.57(m，5h)，3.31-2.85(m，3h)，2.56-2.12(m，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ167.9，165.0，152.9，147.9，145.0，138.6，115.1，110.3，95.6，51.5，46.3，40.1，35.9，24.9.hrms(esi)calcdforc14h16n3o5[m+h]+306.1084，found306.1081.目标化合物i-b-5：硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1)得目标产物i-b-5红色晶体，熔点144-146℃，收率60％。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.80(s，1h)，7.55(s，1h)，6.58-6.25(m，2h)，4.75(d，j＝8.8hz，1h)，4.21(s，2h)，3.71(s，3h)，3.48(d，j＝4.5hz，1h)，3.20(q，j＝8.7hz，1h)，3.09-2.88(m，2h)，2.21(ddt，j＝18.3，9.8，2.2hz，1h)，1.40-1.16(m，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ167.9，155.6，153.0，142.8，140.9，138.8，109.8，96.6，62.2，51.4，47.0，40.3，36.5，14.5.hrms(esi)calcdforc14h19n2o6[m+h]+311.1238，found311.1240.目标化合物i-b-6：硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3)得目标产物i-b-6无色油状物，收率62％。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ11.22(s，1h)，8.34(s，1h)，7.77-7.59(m，2h)，7.43(s，1h)，7.32(q，j＝9.4，8.5hz，1h)，7.25-7.14(m，2h)，6.40(s，1h)，4.69(d，j＝8.8hz，1h)，3.68(s，3h)，3.38(d，j＝4.8hz，1h)，3.12(q，j＝8.7hz，1h)，3.04-2.84(m，1h)，2.77-2.50(m，1h)，2.13(dd，j＝18.2，9.6hz，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ167.9，165.2，152.9，146.9，142.7，139.0，132.3，132.1，128.5，127.6，109.8，96.6，51.3，46.8，40.4，36.3.hrms(esi)calcdforc18h19n2o5[m+h]+343.1288，found343.1292.实施例5：i-b-7的合成目标化合物i-b-7：将3溶解于四氢呋喃中，冰浴下加入冰醋酸(1equiv)和四丁基氟化铵(1mmol/mlthf溶液，1equiv)，升至室温反应，tlc监测反应。待反应完全，旋转蒸发脱溶，柱层析得目标产物i-b-7。淡黄色油状物，收率87％。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.52(s，1h)，7.96(d，j＝3.5hz，1h)，7.51(d，j＝3.1hz，1h)，6.30(d，j＝3.4hz，1h)，4.75(d，j＝8.7hz，1h)，3.69(s，3h)，3.44-3.32(m，1h)，3.26-3.11(m，1h)，3.00(ddt，j＝17.7，8.2，3.6hz，1h)，2.92-2.67(m，1h)，2.17(dt，j＝17.0，6.4hz，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ168.0，152.8，148.1，140.8，136.0，110.0，96.1，51.5，47.0，39.9，36.3.hrms(esi)calcdforc11h14no5[m+h]+240.0866，found240.0864.实施例6：i-b-8的合成目标化合物i-b-8：在50ml圆底烧瓶中加入10ml二氯甲烷，底物3(1mmol)、三乙胺(3mmol)和间氯苯异氰酸酯(1.5mmol)，室温反应，tlc监测反应。待反应完毕，加入水淬灭反应，有机相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶得到粗产物，无需纯化直接进入下一步反应。将上一步粗产物溶解于四氢呋喃中，冰浴下加入冰醋酸(1equiv)和四丁基氟化铵(1mmol/mlthf溶液，1equiv)，升至室温反应，tlc监测反应。待反应完全，旋转蒸发脱溶，柱层析得目标产物i-b-8，黄色晶体，收率54％，熔点88-90℃。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.29(s，1h)，8.01(s，1h)，7.56(s，1h)，7.50(s，1h)，7.30(dd，j＝8.1，2.1hz，1h)，7.24-7.14(m，1h)，7.08-6.98(m，1h)，6.60-6.40(m，2h)，4.82(t，j＝7.9hz，1h)，3.74(s，3h)，3.30-3.21(m，1h)，3.13-2.90(m，2h)，2.20(ddt，j＝18.6，9.6，2.0hz，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ167.9，153.3，152.7，151.4，146.9，138.3，136.1，134.6，130.1，124.3，119.8，117.9，109.7，96.4，51.5，45.5，40.2，36.9.hrms(esi)calcdforc18h18cln2o6[m+h]+393.0848，found393.0843.实施例7：i-b-9的合成目标化合物i-b-9：在50ml圆底烧瓶中加入10ml二氯甲烷，分别加入3(1mmol)、三乙胺(3mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.2mmol)和甲氨基甲酰氯(1.5mmol)，回流反应，tlc监测反应。待反应完毕，加入水淬灭反应，有机相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶得到粗产物，无需纯化直接进入下一步反应。将上一步粗产物溶解于四氢呋喃中，冰浴下加入冰醋酸(1equiv)和四丁基氟化铵(1mmol/mlthf溶液，1equiv)，升至室温反应，tlc监测反应。待反应完全，旋转蒸发脱溶，柱层析得目标产物i-b-9，无色油状物，收率75％。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.05(s，1h)，7.47(s，1h)，6.63(q，j＝4.7hz，1h)，6.54-6.45(m，1h)，4.75(d，j＝8.7hz，1h)，3.65(s，3h)，3.17(q，j＝8.6hz，1h)，3.07-2.89(m，2h)，2.74(d，j＝4.7hz，3h)，2.16(dd，j＝18.7，9.7hz，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ167.8，156.7，153.3，150.3，145.6，136.5，109.5，96.4，51.3，45.3，39.9，36.8，27.50.hrms(esi)calcdforc13h17n2o6[m+h]+297.1081，found297.1082.表2化合物i-b结构列表实施例8：杀朱砂叶螨成螨活性的测定供实验用的矮生菜豆长至两片真叶时，选择长势比较整齐、叶面积4-5平方厘米、株高10厘米左右的植株接虫，每株虫量控制在60-100头左右。接虫24小时后，进行相应浓度药剂处理。药剂处理采用植株浸渍法，浸渍时间5秒钟。植株从药液中取出后，轻轻抖动，甩掉多余药液，然后移入水培缸中，放置在室温下。处理后24小时在双目镜下检查结果。(做三次平行实验取平均值)死亡率(％)＝(死虫数/总虫数)×100％校正死亡率(％)＝[(处理死亡率-对照死亡率)/(1-对照死亡率)]×100％表3为化合物对朱砂叶螨成螨的杀虫活性从表3可见，该系列化合物表现出了一定的杀朱砂叶螨成螨活性，化合物i-a-1、i-a-12和i-b-3在200mg/l浓度下具有超过50％的杀成螨活性，京尼平酰腙i-b-5在200mg/l浓度下甚至达到80％，因此可有效防治多种作物的该类虫害。实施例9：小菜蛾幼虫活性测试采用国际抗性行动委员会(irac)提出的浸叶法。药剂配置所需浓度后，用直头眼科镊子浸渍甘蓝叶片，时间2-3秒，甩掉余液。每次1片，每个样品共3片。按样品标记顺序依次放在处理纸上。待药液干后，放入具有标记的10cm长的直型管内，接入2龄小菜蛾幼虫，用纱布盖好管口。将实验处理置于标准处理室内，96小时后检查结果。每个化合物重复3次。对照只向蒸馏水中加入乳化剂和溶剂，搅拌均匀。死亡率(％)＝(死虫数/总虫数)×100％校正死亡率(％)＝[(处理死亡率-对照死亡率)/(1-对照死亡率)]×100％表4为化合物对小菜蛾的杀虫活性实施例10：小菜蛾幼虫lc50测试采用国际抗性行动委员会(irac)提出的浸叶法。药剂配置所需浓度(400mg/l、200mg/l、100mg/l、50mg/l、25mg/l)后，用直头眼科镊子浸渍甘蓝叶片，时间2-3秒，甩掉余液。每次1片，每个样品共3片。按样品标记顺序依次放在处理纸上。待药液干后，放入具有标记的10cm长的直型管内，接入2龄小菜蛾幼虫，用纱布盖好管口。将实验处理置于标准处理室内，96小时后检查结果。每个化合物重复3次。对照只向蒸馏水中加入乳化剂和溶剂，搅拌均匀。死亡率(％)＝(死虫数/总虫数)×100％校正死亡率(％)＝[(处理死亡率-对照死亡率)/(1-对照死亡率)]×100％根据测定结果，以药剂浓度的对数值为x，校正死亡率换算成几率值为y，求毒力回归方程y＝a+bx，并求出致死中浓度(lc50)值，且进行可靠性检验。表5为化合物对小菜蛾的lc50活性化合物y＝a+bx相关系数(r)lc50(mg/l)95％置信区间(mg/l)鱼藤酮y＝-0.4981+3.5484x0.951435.422.2-56.4i-a-12y＝-4.5304+5.9312x0.925040.423.5-69.7系列目标化合物对小菜蛾的杀虫活性如表4所示。系列化合物相对于商品化杀虫剂鱼藤酮也表现的较为优异。化合物i-a-1～3、i-a-6、i-a-8、i-a-10和i-a-12在600mg/l的浓度下均对小菜蛾有100％的死亡率，降低到200mg/l浓度时也仍然有大于50％的致死率。其中，对甲苯碳酸酯京尼平衍生物i-a-12表现出最优的杀虫活性，其对小菜蛾的lc50为40.4mg/l(95％置信区间23.5-69.7mg/l；表5)，与商品化杀虫剂鱼藤酮活性接近(lc50值35.4mg/l，95％置信区间为22.2-56.4mg/l)，因此有作为京尼平衍生的杀小菜蛾先导的可能。实施例11：化合物对粘虫活性测试粘虫的实验方法：采用国际抗性行动委员会(irac)提出的浸叶法。药剂配置所需浓度(600mg/l)后，把直径约为5-6cm的叶片浸入药液中5-6秒，取出，放在吸水纸上晾干，放在指定的培养皿中，接入10头3龄幼虫，放入27±1℃的养虫室中观察3-4天后检查结果。死亡率(％)＝(死虫数/总虫数)×100％校正死亡率(％)＝[(处理死亡率-对照死亡率)/(1-对照死亡率)]×100％实施例12：化合物对玉米螟活性测试玉米螟的实验方法：采用国际抗性行动委员会(irac)提出的浸叶法。药剂配置所需浓度(600mg/l)后，把直径约为5-6cm的叶片浸入药液中5-6秒，取出，放在吸水纸上晾干，放在指定的培养皿中，接入10头3龄幼虫，放入27±1℃的养虫室中观察3-4天后检查结果。死亡率(％)＝(死虫数/总虫数)×100％校正死亡率(％)＝[(处理死亡率-对照死亡率)/(1-对照死亡率)]×100％实施例13：化合物对棉铃虫活性测试棉铃虫的实验方法：饲料混药法，从配置好的溶液中移取3ml加入约27g的刚配置好的饲料中，从而得到稀释十倍的所需浓度。药剂混匀后均匀地倒入干净的24孔板中，晾凉后接入24头3龄棉铃虫，观察3-4天后检查结果。死亡率(％)＝(死虫数/总虫数)×100％校正死亡率(％)＝[(处理死亡率-对照死亡率)/(1-对照死亡率)]×100％表6为化合物对粘虫、玉米螟和棉铃虫的杀虫活性测试结果我们还测试了系列京尼平衍生物对粘虫、棉铃虫和玉米螟的杀虫活性，如表6所示。大部分化合物对这三种鳞翅目害虫的杀虫活性一般，但都超过了其母体化合物京尼平的活性。2-氟苯甲酸酯京尼平i-a-5和腈乙酰腙京尼平i-b-4的活性较好，其在600mg/l浓度时对粘虫的致死率达到了100％。化合物i-a-5和i-b-4在600mg/l时对棉铃虫和玉米螟的活性也超过了商品化杀虫剂鱼藤酮，分别达到了70％(棉铃虫)、60％(玉米螟)和65％(棉铃虫)、75％(玉米螟)。实施例14：杀菌活性的测定，测定程序如下采用离体平皿法(discpapermethod)测定了目标化合物对黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、番茄早疫、小麦赤霉、水稻恶苗、油菜菌核、辣椒疫霉、小麦纹枯、玉米小斑、西瓜炭疽、马铃薯晚疫、水稻纹枯和黄瓜灰霉十四种菌体的杀菌活性；采用菌体生长速率测定法(myceliumgrowthratetest)，将供试药剂在无菌条件下稀释成一定倍数，然后各吸取1ml(500μg/ml)药液注入培养皿内，再分别加入9ml培养基，摇匀后制成50μg/ml含药平板，以添加1ml灭菌水的平板做空白对照。用直径4mm的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上，每处理重复三次。将培养皿放在(24±1)℃恒温培养箱内培养72h后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率。相对抑制率(％)＝(对照组菌盘扩展平均直径-处理组菌盘扩展平均直径)/对照组菌盘扩展平均直径。结果见表7。表7为化合物的杀菌活性测试结果目标化合物在50mg/l浓度时对14种常见植物致病菌的离体抑菌活性如表7所示。总的来说，该系列京尼平衍生物具有抑菌活性。化合物i-a-6、i-a-9、i-a-14和i-b-3对花生褐斑病菌的抑制活性均超过了商品化广谱杀菌剂多菌灵。苯基氨基甲酸酯i-a-14对辣椒疫霉致病菌的抑菌活性达到63％。相较于其它化合物，肟苄醚i-b-3的抑菌活性较为突出，其对花生褐斑、油菜菌核、小麦纹枯、水稻纹枯和黄瓜灰霉病原菌的抑制率均超过了50％。充分说明该系列化合物可以作为新的先导抑菌药物进行进一步的优化。当前第1页1 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