本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种治疗胃酸分泌过多的药物富马酸沃诺拉赞及中间体的制备方法。
背景技术
富马酸沃诺拉赞（tak-438）治疗胃溃疡/十二指肠溃疡、反流性食管炎、根除幽门螺杆等均比兰索拉唑有良好的疗效，还有耐受性和安全性也很好。奥美拉唑、兰索拉唑是以传统的不可逆质子泵抑制剂抑制胃酸的分泌来治疗消化性溃疡、反流性食管炎等相关疾病的治疗。
奥美拉唑为质子泵抑制剂，特异性地作用于胃壁细胞质子泵（h+，k+-atp酶）所在部位，通过二硫键与质子泵的巯基发生不可逆行的结合，从而抑制h+，k+-atp酶的活性，使壁细胞内的h+不能转运到胃腔中，使胃液中的酸含量大为减少。tak-438属于钾离子（k+）竞争性酸阻滞剂（p-cab），是一种可逆性质子泵抑制剂，通过抑制k+与h+-k+-atp酶（质子泵）的结合，终止胃酸分泌，达到抑酸效果，具有强劲、长期的抑制胃酸分泌作用。
质子泵抑制剂对胃酸分泌抑制效果会因人而异，由于人体内的一种蛋白cyp-2c19参与ppi的代谢，而cyp-2c19的编码基因具有基因多态性。tak-438不主要由cyp-2c19代谢，对人体没有过多的选择性。tak-438在首次给药时，便能产生可持续24小时的抑制效应；在酸中稳定，药效起效剂量在不同患者中的差异并不显著。
目前，富马酸沃诺拉赞及其中间体的制备方法已有几种合成路线报道：
2015年山东罗欣药业集团股份有限公司在cn105294653b中公开了富马酸沃诺拉赞的合成路线如反应式1所示：
反应式1：
此法合成步骤简单，合成过程中没有有毒试剂的使用和易腐蚀设备的气体生成，但是该反应的收率过低，对原料的利用度过低，造成物料浪费。
2010年武田药品工业株式会社在cn102421753中公开了富马酸沃诺拉赞的合成路线如反应式2所示：
反应式2：
该路线合成步骤繁琐，合成过程中使用毒害性和腐蚀性极强的液溴，氯化氢气体对装置的腐蚀强烈；采用将氰基还原成醛，该反应操作步骤较多，反应过程中生成的杂质多，得到的产物收率低。
2006年武田药品工业株式会社在wo2007026916中公开了富马酸沃诺拉赞的合成路线如反应式3所示：
反应式3：
该路线合成步骤繁琐，合成过程中使用毒害性和腐蚀性极强的液溴，氯化氢气体对装置的腐蚀强烈；通过酯还原成醇后再氧化成醛，该反应操作步骤较多，反应过程中生成的杂质多，得到的产物收率低。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种富马酸沃诺拉赞及其中间体的制备方法，与上述几种合成路线相比，没有利用有毒物质，对设备的损害较小，同时该方法的工艺路线操作简单，原料易得，副反应少，三废少，生产成本低，原料利用率高的优点，提供一种制备富马酸沃诺拉赞中间体的新路线。
本发明所述的富马酸沃诺拉赞中间体的制备方法，包括以下步骤：
r1．将式ⅰ化合物经磺化反应制备得到式ⅱ化合物；
r2．将步骤r1制备得到式ⅱ化合物溶于溶剂中，与4-氯丁烷-2,3-二烯酰氯发生酰基化反应，经脱磺水解反应制备得到式ⅲ化合物；
r3．将步骤r2制备得到式ⅲ化合物溶于有机溶剂中，经卤素迁移转换得到式ⅳ化合物；
反应方程式如下：
进一步的，步骤r2中，酰基化反应中的溶剂为二硫化碳、四氯化碳和硝基苯中的至少一种；催化剂为三溴化铝、三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼、四氯化锡和二氯化锌中的至少一种。
进一步的，步骤r2中，4-氯丁烷-2,3-二烯酰氯和酰基化反应中的催化剂的摩尔比为1:1.5～1:3；化合物ⅱ和酰基化反应中的溶剂的质量体积比为：1g:4～13ml。
进一步的，步骤r2中，酰基化反应是在温度15～40℃下反应3～7h完成的。
进一步的，步骤r3中，卤素迁移转换所用有机溶剂是甲苯或二氯甲烷中的至少一种；所用催化剂是氯化亚铜、碘化亚铜、氯化亚铂、氯化铝、二氧化硅、氯化金中的至少一种。
进一步的，步骤r3中，卤素迁移转换是在温度25～40℃下反应5min～16h完成的。
本发明还公开了一种使用上述中间体制备富马酸沃诺拉赞的制备方法，包括以下步骤：
r4．将步骤r3制备得到式ⅳ化合物置于惰性气体水蒸气中，加入过量氨水和催化剂进行反应，制备得到式ⅴ；
r5．将步骤r4制备得到式ⅴ化合物与吡啶-3-磺酰氯进行磺酰胺化反应，制备得到式ⅵ化合物；
r6．将步骤r5制备得到式ⅵ化合物溶于有机溶剂中，经溴代反应、胺化反应、与富马酸成盐反应，制备得到式ⅶ化合物；
反应方程式如下：
进一步的，步骤r4中，所述式ⅳ化合物和氨、水的摩尔比为1:（1:50）～1:（1:3）；所述催化剂是硅酸铝、ad-01和mgo/γ-al2o3中的至少一种。
进一步的，步骤r6中，胺化反应中的催化剂为碘化钠、氯化钾和溴化钾中的至少一种；碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠中的至少一种；溶剂为二氯甲烷、甲苯中的至少一种。
进一步的，步骤r6中，胺化反应的温度为10～80℃，反应时间为2～10h。
本发明提供一种富马酸沃诺拉赞及其中间体的制备方法，与现有合成路线相比，该反应过程中没有利用有毒物质，对设备的损害较小，同时该方法的工艺路线操作简单，原料易得，副反应少，三废少，生产成本低，原料利用率高的优点，主要提供了一种制备富马酸沃诺拉赞中间体的新思路和新路线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但其并不限制本发明的实施。
实施例1
化合物ⅳ的制备：
在反应瓶中，将式ⅰ与硫酸反应得到的式ⅱ化合物100g溶于硝基苯中，加入4-氯丁烷-2,3-二烯酰氯120g，在催化剂三溴化铝的作用下，式ⅱ化合物与4-氯丁烷-2,3-二烯酰氯发生酰基化反应，4-氯丁烷-2,3-二烯酰氯和酰基化反应中的催化剂三溴化铝的摩尔比为1:1.8，即加入催化剂三溴化铝126g；化合物ⅱ和酰基化反应中的溶剂二硫化碳的质量体积比为：1g:6ml，即溶剂二硫化碳为600ml，在温度35℃下反应4h后，经脱磺水解反应制备得到式ⅲ化合物93.22g，该条件下式ⅲ化合物的收率为83.53%。
将制备得到式ⅲ化合物93.22g溶于甲苯中，放入反应器中，加入催化剂氯化铝，在温度26℃下反应3h后得到式ⅳ化合物76.44g，转化率为81.996%。将得到的式ⅳ化合物经过萃取、重结晶等基础分离手段得到纯度较高的式ⅳ化合物，用薄层色谱分离确定柱层析分离试验所需要的洗脱剂及其比例，经过多次柱层析后确定最终的洗脱剂，洗脱出的式ⅳ化合物为70.53g。
化合物ⅳ的1hnmr和13cnmr数据
1hnmr(cd2cl2，300mhz)：δ=6.85(d，j=3.8hz，1h)，7.12–7.38(m，3h)，7.53(s，1h)，7.76(dt，j=7.5hz，j=1.9hz，1h)ppm.
13cnmr(cd2cl2，75mhz)：δ=111.4(d，j=11.9hz，ch)，116.8(d，j=21.5hz，ch)，118.2(cquat)，118.7(d，j=11.9hz，cquat)，124.5(d，j=3.4hz，ch)，126.4(d，j=2.8hz，ch)，129.7(d，j=8.5hz，ch)，138.3(d，j=1.1hz，ch)，148.9(cquat)，159.3(d，j=251.0hz，cquat)ppm.
实施例2
化合物ⅳ的制备：
在反应瓶中，将式ⅰ与硫酸反应得到的式ⅱ化合物100g溶于硝基苯中，加入4-氯丁烷-2,3-二烯酰氯120g，在催化剂三溴化铝的作用下，式ⅱ化合物与4-氯丁烷-2,3-二烯酰氯发生酰基化反应，4-氯丁烷-2,3-二烯酰氯和酰基化反应中的催化剂的摩尔比为1:2.4，即加入催化剂三溴化铝168g；化合物ⅱ和酰基化反应中的溶剂的质量体积比为：1g:8ml，即溶剂硝基苯为800ml，在温度28℃下反应5h后，经脱磺水解反应制备得到式ⅲ化合物106.4g，该条件下式ⅲ化合物的收率为92.38%。
将制备得到式ⅲ化合物106.4g溶于甲苯中，放入反应器中，加入催化剂氯化金，在温度35℃下反应5min后得到式ⅳ化合物91.71g，转化率为86.19%。将得到的式ⅳ化合物经过萃取、重结晶等基础分离手段得到纯度较高的式ⅳ化合物，用薄层色谱分离确定柱层析分离试验所需要的洗脱剂及其比例，经过多次柱层析后确定最终的洗脱剂，洗脱出的式ⅳ化合物为88.04g。
化合物ⅳ的1hnmr和13cnmr数据
1hnmr(cd2cl2，300mhz)：δ=6.85(d，j=3.8hz，1h)，7.12–7.38(m，3h)，7.53(s，1h)，7.76(dt，j=7.5hz，j=1.9hz，1h)ppm.
13cnmr(cd2cl2，75mhz)：δ=111.4(d，j=11.9hz，ch)，116.8(d，j=21.5hz，ch)，118.2(cquat)，118.7(d，j=11.9hz，cquat)，124.5(d，j=3.4hz，ch)，126.4(d，j=2.8hz，ch)，129.7(d，j=8.5hz，ch)，138.3(d，j=1.1hz，ch)，148.9(cquat)，159.3(d，j=251.0hz，cquat)ppm.
实施例3
化合物ⅶ的制备：
将制备得到式ⅳ化合物88.04g置于惰性气体水蒸气中，在反应温度下，首先通过一定量的氨水，时间为35min，对催化剂进行反应前的预处理，以保证水蒸气和氨气能够均匀分布在催化剂硅酸铝中；然后，呋喃经另一蠕动泵上料，此时氨水继续滴加。式ⅳ化合物和氨、水的摩尔比为1:（1:35），制备得到式ⅴ化合物为65.11g，转化率为82.99%。
将制备得到式ⅴ化合物65.11g溶于甲苯中，在反应器中与吡啶-3-磺酰氯进行磺酰胺化反应，制备得到式ⅵ化合物；将制备得到式ⅵ化合物溶于乙醇中，经溴代反应后，将得到的物质溶于二氯甲烷中进行胺化反应，在催化剂碘化钠的作用下，在反应器中加入碳酸氢钠，在45℃下反应6h后得到产物1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺，最后将1-(5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺与富马酸成盐反应，制备得到式ⅶ化合物178.76g，转化率为86.51%。
化合物ⅶ的1hnmr和13cnmr数据
1hnmr(dmso-d6，400mhz)：δ=2.46(s，3h)，3.91(s，2h)，6.47-6.48(m，3h)，7.09-7.14(m，1h)，7.18-7.23(m，2h)，7.49-7.54(m，1h)，7.61-7.64(m，1h)，7.75-7.76(m，1h)，7.86-7.88(m，1h)，8.53-8.54(m，1h)，8.86-8.88(m，1h)ppm.
13cnmr(cdcl3，100mhz)δ：161.8，159.7，148.2，135.0，134.7，133.4，131.5，129.2，128.1，123.5～123.6,121.1，118.7～118.8,117.1,115.4～115.6，58.1，39.17～39.83，31.91ppm.