本发明涉及医药
技术领域：
，具体而言，本发明涉及一种用于麻醉的药物，特别是用于局部麻酸的药物，本发明还涉及所述药物的制备方法和用途。
背景技术：
：麻醉药是医学手术中必不可少的药物，通常分为全身麻醉药和局部麻醉药。全身麻醉药深入抑制大脑皮层，使人神志消失，传统使用的全身麻醉药由乙醚和含氟化合物。局部麻醉药是指那些在人体的限定范围内能暂时、完全、可逆地阻断神经传导，即在意识未消失的状况下使人体的某一部分失去感觉，以便于外科手术进行的药物，其作用机制之一是通过与神经膜上的钠离子通道上的某些特定部位结合后，通过钠离子通道的钠离子减少从而改变神经膜电位，导致神经冲动的传导被阻断，最终实现麻醉效果。目前常用的局部麻醉药主要为卡因类，如普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、布比卡因或罗哌卡因。带电荷的卡因类也被广泛研究，qx-314是利多卡因盐酸盐，待进入细胞膜后可以产生长效的局部麻醉作用。此外，已有较多文献研究和报道了新型局部麻醉药物，如us4302465、wo9512576a、cn101050200a、cn103601650a等。为了满足临床需求，仍然需要提供更多的可快速起效、低毒、长效的麻醉药物，特别是局部麻醉药物。技术实现要素：为此，本发明提供了一类新型麻醉药物，特别是局部麻醉药物。本发明的一个目的在于提供一种酞嗪酮-喹唑啉酮衍生物及其可药用盐。本发明的另一个目的在于提供一种药物组合物，其含有至少一种所述酞嗪酮-喹唑啉酮衍生物作为主要活性成分。本发明的再一个目的在于提供所述酞嗪酮-喹唑啉酮衍生物在制备麻醉药方面的用途。所述麻醉药优选局部麻醉药。为了实现本发明的上述目的，本发明提供了一种式(i)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：其中：r1、r2、r3、r4各自独立为h、d、f、cl、br、i、cn、烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基或炔基；r5为h、烷基、卤代烷基或者芳基烷基；r6、r7、r8、r9各自独立为h、d、f、cl、br、i、oh、no2、烷氧基、环烷基、芳基、芳基烷基、-co2ra、-nrbrc或者-conrbrc，其中ra、rb、rc自独立为氢或烷基。在本发明的一个实施方案中，所述烷基以及卤代烷基、烷氧基、芳基烷基中的烷基优选为c1-6烷基，进一步优选为c1-4烷基。在本发明的一个实施方案中，所述烯基优选为c2-6烯基。在本发明的一个实施方案中，所述炔基优选为c2-6炔基。在本发明的一个实施方案中，所述环烷基优选为c3-8环烷基。在本发明的一个实施方案中，所述芳基以及芳基烷基中的芳基优选为c6-10芳基。另一方面，本发明涉及一种包含至少一种式(i)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药作为活性成分的药物组合物。所述药物组合物还可包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。又一方面，本发明涉及式(i)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药在制备麻醉药方面的用途。所述麻醉药优选局部麻醉药。有益效果试验结果表明，本发明化合物对豚鼠皮肤的局部麻醉有效持续时间≥4小时，对大鼠的感觉阻滞时间≥6小时，因此具有优异的麻醉和感觉阻滞效果。具体实施方式下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。定义和一般术语本发明所使用的术语“患者”是指人或者其他动物。根据本发明的一些实施例，“患者”是指人。本发明所使用的术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。本发明所使用的术语“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。本发明所使用的术语“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如hplc来分离。本发明所使用的术语“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。本发明所使用的术语“外消旋物”或“外消旋混合物”是指缺少光学活性的两个对映异构体的等摩尔混合物。本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(r)-、(s)-或(r,s)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(r)-或(s)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(r)-或(s)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为e或z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(hplc)。本发明所使用的术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。本发明所使用的术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在。本发明所使用的术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。本发明所使用的术语“不饱和”或“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。如本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或未取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…各自独立为”应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。在本文中，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“c1-5烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、c3烷基、c4烷基和c5烷基。本发明所使用的术语“烷基”表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。根据本发明的一个实施例，烷基基团含有1-12个碳原子；根据本发明的另一个实施例，烷基基团含有1-6个碳原子；根据本发明的一个实施例，烷基基团含有1-4个碳原子；根据本发明的另一个实施例，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基，等等。本发明所使用的术语“卤素”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)或碘(i)。本发明所使用的术语“烷氧基”表示烷基通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基具有如本发明所述的含义。本发明所使用的术语“环”包括碳环，杂环，芳环，杂芳环，等等，其中所述碳环，杂环，芳环，杂芳环基团具有如本发明所述的含义。本发明所使用的术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。双环或三环体系可以包括稠环、桥环和螺环。根据本发明的一个实施例，环烷基包含3-10个碳原子；根据本发明的一个实施例，环烷基包含3-8个碳原子；根据本发明的一个实施例，环烷基包含3-6个碳原子。环烷基基团的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基，等等。所述环烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。本发明所使用的术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中至少有一个环是芳香族的。芳基基团通常，但不必须地通过芳基基团的芳香性环与母体分子连接。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。本发明所使用的术语“前药”代表一个化合物在体内转化为式(i)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明所使用的术语“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。本发明所使用的术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和n+(c1-4烷基)4的盐。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，c1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。本发明所使用的术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。根据本发明的一个实施例，一个本发明化合物分子可以与一个水分子相结合，也可以与多于一个的水分子相结合，比如二水合物，还可以与少于一个的水分子相结合，比如半水合物。本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2h，3h，11c，13c，14c，15n，17o，18o，18f，31p，32p，35s，36cl和125i。化合物根据本发明的一方面，本发明提供了一种式(i)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：其中：r1、r2、r3、r4各自独立为h、d、f、cl、br、i、cn、烷基、卤代烷基、烷氧基、烯基或炔基；r5为h、烷基、卤代烷基或者芳基烷基；r6、r7、r8、r9各自独立为h、d、f、cl、br、i、oh、no2、烷氧基、环烷基、芳基、芳基烷基、-co2ra、-nrbrc或者-conrbrc，其中ra、rb、rc自独立为氢或烷基。在本发明的一个实施方案中，所述烷基以及卤代烷基、烷氧基、芳基烷基中的烷基优选为c1-6烷基，进一步优选为c1-4烷基。在本发明的一个实施方案中，所述烯基优选为c2-6烯基。在本发明的一个实施方案中，所述炔基优选为c2-6炔基。在本发明的一个实施方案中，所述环烷基优选为c3-8环烷基。在本发明的一个实施方案中，所述芳基以及芳基烷基中的芳基优选为c6-10芳基。在本发明的一个实施方案中，所述r1、r2、r3、r4各自独立为h。在本发明的一个实施方案中，所述r5为h、甲基、丙基或氯甲基。在本发明的一个实施方案中，所述r6、r7、r8、r9各自独立为h、甲氧基、三氟甲基、苄基、no2、cl或oh。在本发明的一个实施方案中，所述化合物选自：药物组合物根据本发明的另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包含至少一种式(i)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药作为活性成分。根据本发明的一个实施方案，本发明的药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。根据本发明的一个实施方案，有效剂量的本发明化合物可与如惰性稀释剂或某种载体一起口服。根据本发明的一些一个实施方案，可将本发明的化合物包于明胶胶囊中或压制成片。为口服治疗的目的，本发明化合物可与赋形剂一起使用并以片剂、锭剂、胶囊、混悬剂、糖浆剂等形式使用。根据本发明的一个实施方案，上述制剂应含有至少0.5wt％的本发明的活性化合物，但可根据特定的剂型变化，其中占单位重量的4％至约70％是便利的。在这样的药物组合物中活性化合物的量应达到适当的剂量。本发明优选的药物组合物和制剂的口服单位剂量含有1.0-300毫克的本发明活性化合物。根据本发明的一个实施方案，本发明化合物的用量取决于疾病或病症的类型和严重性，还取决于患者的特征，例如一般健康、年龄、性别、体重和药物耐受性。本领域技术人员能够根据这些或其它因素来确定适当的剂量。通常所用的中枢神经系统药物的有效剂量是技术人员熟知的。每日总剂量通常在约0.05mg到2000mg之间。根据本发明的一个实施方案，本发明涉及药物组合物，其每单位剂量能提供约0.01到1000mg的活性成分。组合物可通过任何适当的途径施用，例如胶囊形式口服，以注射液的形式胃肠外施用，以膏剂或洗剂的形式局部施用，以栓剂的形式直肠施用，以贴片的传递系统的形式经皮施用。根据本发明的一个实施方案，本发明提供的化合物可与适当的固体或液体载体或稀释剂组合形成胶囊、片剂、丸剂、散剂、糖浆剂、溶液剂等。片剂、丸剂、胶囊等包含约0.01到约99重量百分比的活性成分和粘合剂例如明胶、玉米淀粉、阿拉伯树胶；赋形剂例如磷酸氢钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖、乳糖。当制剂形式为胶囊时，除上述类型的原料外，还可包含液体载体，例如油脂。根据本发明的一个实施方案，当用于胃肠外施用时，可将本发明提供的化合物与无菌水或有机介质组合形成可注射的溶液或悬液。用途根据本发明的一些实施方案，本发明涉及式(i)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药在制备麻醉药方面的用途。所述麻醉药优选局部麻醉药。制备方法本发明还提供了一种式(i)所示的化合物的制备方法，该制备方法包含以下步骤：步骤1.使式(ii)所示的化合物与式(iii)所示的化合物在盐酸的存在下反应以制备式(iv)所示的化合物步骤2.使式(iv)所示的化合物与式(v)所示的化合物在cui、8-羟基喹啉、碳酸钾的存在下反应以制备式(i)所示的化合物其中，r1-r9如本文所定义。实施例制备实施例实施例1：6-甲氧基-2-(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基氨基)喹唑啉-4(3h)-酮(化合物1)步骤1.将邻苯二甲酸酐12mmol溶解于80ml甲醇中，加入2ml水合肼，然后于搅拌状态下，向溶液中缓慢加入10ml浓盐酸，将所得反应体系加热回流，反应8小时。反应完毕后，将反应混合物进行冰水浴冷却使析出固体，过滤，滤饼用水洗涤两次，然后用饱和nahco3溶液50ml溶解，滤去不溶物后用浓盐酸调到ph值到2-3，过滤析出的固体，得到1.83g产物4-羟基酞嗪-1(2h)-酮，收率94.1％。esi-ms：163.04[m+h]+步骤2.将步骤1的产物5mmol、2-胺基-6-甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮5mmol、碘化亚铜0.3g、8-羟基喹啉0.15g、碳酸钾0.5g和n,n-二甲基甲酰胺25ml混合，在氮气保护下搅拌升温至回流，反应4小时。反应完毕后减压蒸除溶剂，加入水20ml，然后用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，用饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，以石油醚/乙酸乙酯(v:v＝20:1至10:1)进行硅胶柱层析，得1.32g白色固体的目标化合物，收率79.3％。元素分析：理论值c,60.89；h,3.91；n,20.89；o,14.31；实测值c,60.45；h,4.12；n,20.79；o,14.64esi-ms：336.10[m+h]+1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.28(s,1h),8.25(d,1h),8.10(d,1h),7.78(t,1h),7.69(t,1h),7.42-7.53(m,3h),7.08(s,1h),3.81(t,3h),2.02(s,1h)。实施例2：2-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基氨基)-6-三氟甲基喹唑啉-4(3h)-酮(化合物2)按照实施例1的方法，用甲基肼代替水合肼，2-胺基-6-三氟甲基喹唑啉-4(3h)-酮代替2-胺基-6-甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮，得到灰色固体的目标化合物，两步总收率67.2％。元素分析：理论值c,55.82；h,3.12；f,14.72；n,18.08；o,8.26；实测值c,55.52；h,3.44；f,14.43；n,18.38；o,8.23esi-ms：388.09[m+h]+1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.24(s,1h),8.26(d,1h),8.13(d,1h),8.01(s,1h),7.89(d,1h),7.79(t,1h),7.67(t,1h),7.42(d,1h),2.78(s,3h),2.01(s,1h)。按照与实施例1类似的方法，合成以下化合物：药效实施例测试实施例1：对豚鼠皮肤的浸润麻醉效应本发明化合物对豚鼠皮肤的浸润麻醉通过豚鼠皮内丘疹法测定。取体重300-400g的豚鼠40只，随机分为8组，每组5只，在实验前一天剃净其背部前后各一处直径为4-5cm大小的皮区。将实施例化合物1-7分别溶于生理盐水，浓度5mg/ml；在豚鼠备好的皮区内以27g针头皮内注射0.25毫升，形成丘疹。每隔一段时间用大头针以适度力度刺激丘疹处皮肤，每次测试在丘疹中央及外周随机选择6点刺激，每一点之间的刺激间隔3-6秒，观察并记录试验豚鼠的疼痛反射(嘶叫，颤抖等)；有疼痛反射记为1，无疼痛反射记为0，直至所有刺激点全部恢复疼痛反应。对于每组8只的豚鼠，计算无疼痛反射的刺激数占总刺激次数的百分比，记为抑制率，超过50％判定为局部麻醉有效。测得结果见表1。表1：化合物对豚鼠皮肤的浸润麻醉效应测试对象局部麻醉有效持续时间/h化合物14化合物25化合物35化合物46化合物54化合物65化合物74通过豚鼠皮内丘疹法进行测定的结果表明，本发明化合物对豚鼠皮肤的局部麻醉有效持续时间≥4小时，具有优异的麻醉效果。药效实施例2：对大鼠尾神经的感觉阻滞本发明化合物对大鼠尾神经的感觉阻滞通过大鼠热甩尾法测定。取200-250g雄性sd大鼠40只，随机分为8组，每组5只，实验前用75％乙醇纱布擦净鼠尾，墨汁涂于尾部的下1/3处作为光刺激的标志。大鼠固定于固定器，以yls-12a鼠尾光照测痛仪测试大鼠耐受光照热痛时间(潜伏时间，即开始照射至移开尾巴的时间)。为保护鼠尾免受烧伤，设定最大照射时间为10秒。先测试各动物基础潜伏时间，调整温度，使基础潜伏时间为3-4秒。将实施例化合物1-7分别溶于生理盐水，浓度5mg/ml，于鼠尾双侧尾神经旁分别注射0.1毫升。注射后每隔一段时间测试尾部对热刺激的反应潜伏时间。大鼠尾部的感觉功能阻滞通过比较给药前后大鼠对热刺激的反应潜伏时间增加程度判定，按下列公式计算最大可能效应百分比：mpe％＝100×(测试潜伏时间-基础潜伏时间)/(最大照射时间-基础照射时间)。超过50％判定为感觉阻滞。反复连续测试时，将测痛部位稍加移动。测得结果见表2。表2：化合物对大鼠尾神经的感觉阻滞效应测试对象感觉阻滞持续时间/h化合物17化合物28化合物38化合物49化合物56化合物67化合物76通过大鼠热甩尾法进行测定的结果表明，本发明化合物对大鼠的感觉阻滞时间≥6小时，具有优异的感觉阻滞效果。以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。当前第1页12