IDO抑制剂及其制备方法和应用与流程

本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及一种ido抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术：

吲哚胺2,3-双加氧酶(ido)是一种细胞内含亚铁血红素的酶，广泛分布于人和动物的许多组织和细胞中，是肝脏以外唯一可以催化色氨酸分子沿犬尿氨酸途径(kynureninepathway，kp)分解代谢的限速酶(参见o.takikawa,etal.j.biol.chem.,1986,261,3648-3653)。该代谢途径的异常通常伴随着ido活性的提高，与神经系统炎症和神经退行性紊乱有密切的联系。

此外，ido还具有调节t细胞增殖的功能——ido通过降解色氨酸造成色氨酸缺乏，从而切断t细胞的活化，使t细胞的增殖停留在g1期。基于癌症免疫疗法的理念，对ido活性进行抑制，可使体内色氨酸水平升高，导致t细胞增殖，从而对免疫进行调节，进而杀灭癌细胞和肿瘤组织。

ido在体内有两种亚型，包括ido1和ido2。由于ido2对于色氨酸降解的活性远低于ido1，因此通常将ido1作为肿瘤免疫治疗的靶点来研究。

目前正在研究的ido1抑制剂按化合物结构大概可以分为以下几个类型：

(1)色氨酸类似物。该类分子是研究最早的ido1抑制剂，其中最具代表性的是色氨酸的n-甲基衍生物l1mt(化合物a)，但由于色氨酸本身对ido1的亲和力不强，因此l1mt的活性较弱。

(2)醌类化合物。该类ido1抑制剂基本上都是从天然产物中获得，例如aμlosirazole(化合物b)。

(3)咪唑及三氮唑类化合物。4-苯并咪唑及其衍生物，由于可与亚铁血红素的铁原子配位，从而具有较强的ido1抑制活性。newlinkgenetics公司的nlg919(化合物c)，目前正在临床试验中。

(4)n-羟基脒类化合物。incyte公司发现一类n-羟基脒类化合物对ido1有很好的抑制作用。计算机模拟模型显示该类分子中氮上羟基的氧原子可以与亚铁血红素的铁原子结合，同时和旁边酰胺基上的氮原子形成氢键。正进行临床试验的incb024360(化合物d)是该类化合物的代表。

综上，针对ido1的小分子抑制剂研究是药物研发的热门领域，然而，目前还未有小分子的ido1抑制剂药物成功上市。

技术实现要素：

基于此，有必要针对上述问题，提供一种ido抑制剂，具有较好的抑制吲哚胺2,3-双加氧酶的作用。

具有式i结构特征的ido抑制剂或其药学上可接受的盐或立体异构体：

式中：

x选自：r6取代c1-c3烷基，s，o，nr6，或没有；

z独立地任选自：c1-c3烷基，r6取代c1-c3烷基，o，nr6，s，或没有；

选自：芳基或苄基或5-7元单环杂芳基，c3-c6环烷基，含n、o、s任意杂原子的三元到六元杂环，或没有；

r1，r2独立地任选自：h，r6取代c1-c3烷基，c3-c6环烷基，r6取代c3-c6环烷基，芳基，r6取代芳基，含n、o、s杂原子的三元到六元杂环，r6取代的含n、o、s杂原子的三元到六元杂环；

或者，zr1和zr2可以成环形成：r6取代或非取代的c3-c6环烷基，r6取代的芳基，r6取代的含n、o、s任意杂原子的三元到六元杂环或杂芳环；

r3选自：h，c1-c3烷基，r6取代c3-c6环烷基，r6取代c1-c3烷氧基，r6取代芳基，r6取代的含n、o、s任意杂原子的三元到六元杂环；

r4独立地任选自：r6取代的c1-c3烷基，卤素，r6的取代c1-c3烷氧基，nhr6，oh，cn，no2，cf3，chf2，ch2f，或没有

r5选自：r6取代的c1-c3烷基，c2-c6不饱和烷基，r6任选取代的苯基或苄基，r6任选取代的c3-c6环烷基，含n、o、s任意杂原子的三元到六元杂环，被r6任选取代的5-7单元芳杂环，被r6任选取代的萘，或没有；

r6独立地任选自：h，卤素，硝基，醛基，羧基，苯基，c1-c3烷基，c1-c3-烷氧基，oh，cn，no2，cf3，chf2，ch2f，cor7，coor7，conr7r8，sr7，so2r7，or7，nhr7，nr7r8，so2nr7r8，nconr7r8，ncoor7，oconr7r8，csnr7r8，ncsnr7r8，或没有；

r7、r8独立地任选自：h，c1-c3烷基，c3-c6环烷基，c2-c6不饱和烷基，含n、o、s任意杂原子的三元到六元杂环，芳基；

其中，所述的“取代”指具有一个或多个取代基，且上可任选一个或多个r4取代。

在其中一个实施例中，所述x选自：nh，nme，o，s，c1-c3烷基，oh取代c1-c3烷基，或没有；

所述z选自：nr6，o，s，或没有

所述选自：苯基，5-6元单环杂芳基，或没有；

所述5-6元单环杂芳基选自如下基团之一：

r1，r2，r3独立地任选自：h，r6取代的c1-c3烷基；

或者，zr1和zr2可以成环形成：c3-c6环烷基，r6取代芳基，含n、o、s任意杂原子的5元杂环；

所述r4独立地任选自：c1-c3烷基，c1-c3烷氧基，nh2，oh，cn，no2，cf3，chf2，ch2f，或没有。

所述r5选自：c1-c3烷基，r6取代苯基或苄基，r6取代芳基，或没有；

所述r6选自：h，卤素，硝基，醛基，羧基，苯基，c1-c3烷基，c1-c3烷氧基，oh，cn，no2，cf3，chf2，ch2f，nh2或没有。

在其中一个实施例中，所述x选自：r6取代c1-c3烷基，nr6，或没有；

z独立地任选自：o，nr6，或没有；

选自：芳基或苄基或5-7元单环杂芳基，c3-c6环烷基，含n、o、s任意杂原子的三元到六元杂环，或没有；

r1，r2独立地任选自：r6取代c1-c3烷基，r6取代c3-c6环烷基，

或者，zr1和zr2可以成环形成：r6取代或非取代的c3-c6环烷基，r6取代的芳基，r6取代的含n、o、s任意杂原子的三元到六元杂芳环；

r3选自：h，c1-c3烷基；

r4独立地任选自：c1-c3烷基，卤素，c1-c3烷氧基，nhr6，oh，cn，no2，或没有

r5选自：c1-c3烷基，r6任选取代的苯基或苄基，r6任选取代的c3-c6环烷基，被r6任选取代的萘；

r6独立地任选自：h，卤素，c1-c3烷基，c1-c3-烷氧基，oh，cf3，nh2或没有。

在其中一个实施例中，所述x选自：nh，r6取代c1-c3烷基；

z独立地任选自：o，nr6，或没有；

选自：芳基或苄基，c3-c6环烷基，或没有；

r1，r2独立地任选自：r6取代c1-c3烷基；

或者，zr1和zr2可以成环形成：c3-c6环烷基，含n、o、s任意杂原子的5元杂环，r6取代的芳基；

r3选自：h，甲基；

r4独立地任选自：c1-c3烷基，卤素，c1-c3烷氧基，nh2，oh，cn，no2，

或没有

r5选自：c1-c3烷基，r6取代苯基或苄基，c3-c6环烷基，被r6任选取代的萘；

r6选自：卤素，c1-c3烷氧基，cf3，nh2或没有。

在其中一个实施例中，所述x选自：nh；

z独立地任选自：o；

选自：芳基或苄基；

r1，r2独立地任选自：c1-c3烷基；

或者，zr1和zr2可以成环形成：c3-c6环烷基，含n、o、s任意杂原子的5元杂环；

r3选自：h，甲基；

r4独立地任选自：c1-c3烷基，卤素，c1-c3烷氧基，nh2，oh，cn，no2，

或没有

r5选自：c1-c3烷基，r6取代苯基或苄基，c3-c6环烷基；

r6选自：卤素，c1-c3烷氧基，或没有。

在其中一个实施例中，所述x选自：nh；

z独立地任选自：o；

选自：芳基或苄基；

r1，r2独立地任选自：c1-c3烷基；

或者，zr1和zr2可以成环形成：c3-c6环烷基，含n、o、s任意杂原子的5元杂环；

r3选自：h，甲基；

r4独立地任选自：卤素，或没有

r5选自：c1-c3烷基。

在其中一个实施例中，所述的ido抑制剂选自如下化合物之一：

本发明还公开了上述的ido抑制剂的制备方法，其特征在于，按照以下线路合成：

上述合成路线中：当化合物iii中r6为no2时，将其用氢气、钯碳还原，得化合物iv，再与异氰酸酯反应，即得化合物v，其中，化合物iii与化合物v均为本发明的化合物。

本发明还公开了上述的ido抑制剂或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于抑制亚型1的吲哚胺2,3-双加氧酶的药物中的应用。

在其中一个实施例中，所述抑制亚型1的吲哚胺2,3-双加氧酶的药物为预防和治疗肿瘤的药物。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明的具有式i结构特征的ido抑制剂或其药学上可接受的盐或立体异构体，是根据人类ido1的晶体结构，在辅酶q1的基础上，设计出的一类小分子化合物。经实验验证，该类化合物可以有效抑制ido1酶的活性。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将参照实施例对本发明进行更全面的描述。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。

本文所用“烷基”是指饱和烃基或不饱和的链状烷基，“链状烷基”是指直链或支链的烷基，如c1-c6链状烷基是指具有1至6个碳原子的饱和或不饱和、直链或支链的烷基，其中饱和直链烷基的示例包括但不限于乙基，正丙基等，饱和支链烷基的示例包括但不限于异丙基，叔丁基等，不饱和直链烷基的示例包括但不限于乙烯基、丙烯基等，不饱和支链烷基的示例包括但不限于2-甲基丙烯基等；“环烷基”是指具有环状结构的烷基，如c3-c6环烷基指具有3至6个碳原子的饱和或不饱和的具有环状结构的烷基，其中饱和环状烷基的示例包括但不限于环丙基，环戊基、乙基取代环己基等，不饱和环状烷基的示例包括但不限于环戊烯等。

术语“卤素”意指f，cl，br，i等，优选f，cl，br，特别优选f和cl。

术语“烷氧基”指烷基与氧直接连接的基团，如甲氧基，乙氧基等。

术语“取代的”是指用指定取代基的基团置换特定结构中的氢基。通式中取代基由环外划入环内的短线表示取代基在环上的取代位置不固定，可在任意化学键允许的位置取代。

术语“独立地任选自”是指在通式中可选自不同的具体取代基，如r6取代基，其在同一个化合物中，虽然都表示为r6，但可独立地任选自不同的取代基，如化合物69，即为z分别独立选自nr6(此r6选自h)和o，其中与nr6连接的r1选自r6(此r6选自nh2)取代c2烷基。

本发明包括式i化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐及立体异构体。可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的，通过和适当的无机或有机碱反应形成酸性化合物的盐。

因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过碱性本发明化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等制备的盐，也包括自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。

如果本发明化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”指通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐。得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。得自药学上可接受的有机无毒碱的盐，所述碱包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、n,n'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基吗啉、n-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪,哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。

实施例1

化合物1，2-(羟基(苯基)甲基)-5，6-二甲氧基-3-甲基环己-2，5-二烯-1，4-二酮

(1)中间体1-a(2,3,4,5-四甲氧基-6-甲基苯甲醛)的制备。

中间体1-a为已知化合物，合成方法按照文献(r.l.nyland,etal,j.med.chem,53(2010)1200–1210)操作。

中间体1-a表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)＝10.43(s,1h),4.02(s,3h),3.94(s,3h),3.91(s,3h),3.76(s,3h),2.46(s,3h).

(2)化合物1的制备。

将中间体1-a(1.64mmol)溶于四氢呋喃中，0℃加入苯基溴化镁(1.64mmol)，在室温下搅拌1小时后加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取有机相蒸干溶剂得到淡黄色油状产物，柱层析得橘黄色固体目标化合物，收率62％。

化合物1的表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.37–7.32(m,4h),7.30–7.26(m,1h),5.87(d,j＝10.4hz,1h),4.02(s,3h),3.95(s,3h),2.13(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ185.79,184.24,144.78,144.09,141.33,140.24,140.11,128.66,127.65,125.33,71.14,61.32,61.22,11.84.

实施例2

化合物2，2-苄基-5，6-二甲氧基-3-甲基环己-2，5-二烯-1，4-二酮

将化合物1(1.00mmol)溶于乙醇中，加入pd/c10mg，氢气球置换气体3次，氢气中45℃反应过夜，滤去钯碳，蒸干溶剂得黄色油状目标化合物，收率60％。

化合物2的表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.26(t,j＝7.4hz,2h),7.18(dd,j＝8.5,7.1hz,3h),3.99(d,j＝2.2hz,6h),3.85(s,2h),2.08(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ184.62,184.05,144.46,144.43,140.97,139.92,137.86,128.64,128.60,126.46,61.16,61.15,31.75,12.48.

实施例3

化合物3，2-(1-羟基-2-苯基乙基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮

制备方法参照化合物1，产物为黄色油状，收率64％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.32–7.17(m,4h),7.14(d,j＝6.9hz,2h),4.86(t,j＝7.3hz,1h),4.00(d,j＝5.4hz,6h),3.22(dd,j＝13.2,7.0hz,1h),3.00(dd,j＝13.2,7.6hz,1h),1.66(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ186.09,183.90,144.71,143.93,139.97,139.71,137.17,129.30,128.57,126.80,72.06,61.39,61.19,43.81,11.19.

实施例4

化合物4，2-异丁基-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮

制备方法参照化合物2，产物为黄色油状，收率41％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.29–7.17(m,5h),3.99(s,3h),3.97(s,3h),2.79-2.75(m,2h),2.71-2.68(m,2h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ185.2,184.3,142.0,141.2,139.8,128.8,126.6,61.5,35.1,29.1,12.1.

实施例5

化合物5，2-(1-羟基-2-甲基丙基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮

制备方法参照化合物1，产物为黄色油状，收率67％。表征数据为：¹h-nmrδ4.24(d,j＝9.1hz,1h),4.00(d,j＝11.0hz,6h),3.86(d,j＝6.1hz,1h),3.59(d,j＝11.8hz,1h),2.04(s,3h),1.12(d,j＝6.6hz,3h),0.80(d,j＝6.8hz,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ186.15,184.17,144.59,144.00,140.68,140.04,76.44,61.33,61.19,34.56,19.50,19.21,12.01.

实施例6

化合物6，2-异丁基-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮

制备方法参照化合物2，产物为黄色油状，收率61％。表征数据为：¹h-nmrδ4.24(d,j＝9.1hz,1h),4.00(d,j＝11.0hz,6h),3.86(d,j＝6.1hz,1h),3.59(d,j＝11.8hz,1h),2.04(s,3h),1.12(d,j＝6.6hz,3h),0.80(d,j＝6.8hz,3h).

实施例7

化合物7，2-(1-羟基-3-甲基丁基)-5，6-二甲氧基-3-甲基环己-2，5-二烯-1，4-二酮

制备方法参照化合物1，产物为黄色油状，收率56％。表征数据为：¹h-nmrδ4.71(td,j＝10.3,4.4hz,1h),4.00(d,j＝6.7hz,6h),3.35(d,j＝11.3hz,1h),2.02(s,3h),0.97(d,j＝5.6hz,6h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ186.13,184.26,144.60,144.10,141.65,138.22,68.98,61.31,61.18,46.16,24.74,23.46,21.65,11.16.

实施例8

化合物8，2-异戊基-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮

制备方法参照化合物2，产物为黄液固体，收率67％。表征数据为：¹h-nmrδ3.99(s,6h),2.57–2.30(m,2h),2.01(s,3h),1.61(dt,j＝12.9,6.5hz,1h),1.25(dd,j＝15.6,7.1hz,2h),0.94(d,j＝6.5hz,6h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ184.65,184.06,144.36,144.34,143.35,138.42,61.10,61.08,37.61,28.47,24.36,22.30,11.70.

实施例9

化合物9，2-(环己基(羟基)甲基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮

制备方法参照化合物1，产物为黄色油状，收率66％。表征数据为：¹h-nmrδ4.30(d,j＝9.1hz,1h),4.00(d,j＝7.3hz,6h),3.24(s,1h),2.21(d,j＝12.5hz,1h),2.03(s,3h),1.82–1.73(m,2h),1.38(d,j＝12.3hz,1h),1.26–1.12(m,3h),1.02(ddd,j＝24.7,12.7,3.5hz,1h),0.95–0.80(m,1h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ186.15,184.16,144.58,144.05,140.58,140.11,75.42,61.31,61.18,43.97,30.02,29.56,26.25,25.98,25.81,12.01.

实施例10

化合物10，2-(环己基甲基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮

制备方法参照化合物2，产物为黄色油状，收率67％。表征数据为：¹h-nmrδ4.45(d,j＝8.6hz,1h),4.00(s,3h),3.99(s,4h),3.40–3.33(m,1h),3.32–3.22(m,1h),2.38(d,j＝7.1hz,1h),2.18(s,3h),2.10(s,1h),1.79–1.56(m,8h),1.34–1.21(m,2h),1.07–0.86(m,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ184.79,184.41,144.19,144.02,141.47,141.02,65.20,61.11,42.29,38.26,33.53,30.12,29.53,26.38,26.29,26.15,25.88,15.21,11.92.

实施例11

化合物11，2-(2-环己基乙基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮

制备方法参照化合物2，产物为黄色油状，收率61％。表征数据为：¹h-nmrδ3.98(s,6h),2.46–2.42(m,2h),1.99(s,3h),1.77–1.63(m,5h),1.32–0.88(m,8h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ185.0,184.4,144.7,144.7,143.9,138.7,61.4,61.4,38.4,36.5,33.4,26.9,12,26.6,24.3,12.0.

实施例12

化合物12，3,4-二甲氧基-6-甲基-[1,1'-联苯基〕-2,5-二酮

(1)中间体1-b(2-溴-5，6-二甲氧基-3-甲基环己-2，5-二烯-1，4-二酮)的制备。

中间体1-b为已知化合物，合成方法按照文献(w.ma,etal,tetrahedron,67(2011)5990-6000)操作。表征数据为：¹h-nmrδ(400mhz,cdcl3):δ(ppm)＝4.05(s,3h),4.02(s,3h),2.23(s,3h).

(2)化合物10的制备

将中间体1-b(1.64mmol)，苯硼酸、四(三苯基膦)钯和碳酸钾溶于氯仿、水、甲醇的混合溶液中，在45℃下反应1小时，蒸干溶剂，柱层析得橘黄色油状目标化合物,收率57％。

化合物10的表征数据为：¹h-nmrδ(400mhz,cdcl3)δ7.49–7.31(m,3h),7.14(dd,j＝7.7,1.5hz,2h),4.06(s,3h),4.02(s,3h),1.94(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ184.76,183.62,144.93,144.23,141.88,139.90,132.63,129.53,128.59,128.09,61.26,61.14,13.70.

实施例13

化合物13，2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(苯基氨基)环己-2,5-二烯-1,4-二酮

将2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌(1.00mmol)和苯胺(1.00mmol)溶于乙醇中，室温反应2小时，蒸干溶剂，柱层析得蓝紫色固体目标化合物,收率57％。表征数据为：¹h-nmrδ7.30(t,j＝7.9hz,2h),7.16(s,1h),7.08(d,j＝7.4hz,1h),6.92(d,j＝8.0hz,2h),4.12(s,3h),3.92(s,3h),1.55(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ183.46,182.00,147.22,140.83,139.69,139.30,128.97,124.32,122.44,112.72,61.49,61.27,12.97.

实施例14

化合物14，2-(苄基氨基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮

制备方法参照化合物13，产物为蓝紫色固体，收率46％。表征数据为：¹h-nmrδ7.46–7.17(m,6h),5.89(s,1h),4.65(d,j＝6.4hz,2h),4.11(s,3h),3.86(s,3h),2.03(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ182.48,181.61,147.35,142.86,139.88,138.49,128.98,127.84,127.03,106.57,61.28,61.04,49.10,10.18.

实施例15

化合物15，2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(甲基(苯基)氨基)环己-2,5-二烯-1,4-二酮

制备方法参照化合物11，产物为蓝紫色固体，收率43％。表征数据为：¹h-nmrδ7.30–7.15(m,2h),6.90–6.77(m,1h),6.68(dd,j＝8.7,0.9hz,2h),4.04(s,3h),3.96(s,3h),3.20(s,3h),1.86(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ184.40,181.16,147.02,145.03,145.03,143.97,136.57,129.23,119.45,114.61,61.25,61.17,38.74,12.01.

实施例16

化合物16，2-(环己基氨基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮

制备方法参照化合物11，产物为蓝紫色固体，收率45％。表征数据为：¹h-nmrδ5.61(d,j＝9.3hz,1h),4.12(s,3h),3.86(s,3h),3.70(dd,j＝12.4,7.4hz,1h),2.02(s,3h),1.96(dd,j＝12.8,2.9hz,2h),1.78–1.72(m,2h),1.68–1.59(m,1h),1.39–1.21(m,6h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ182.14,181.89,147.56,142.00,139.71,105.38,61.25,60.99,52.58,34.50,25.40,24.47,10.20.

实施例17

化合物17，2-(异丁基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮

制备方法参照化合物11，产物为蓝紫色固体，收率69％。表征数据为：¹h-nmrδ5.70(s,1h),4.11(s,3h),3.85(s,3h),3.27(t,j＝6.5hz,2h),2.04(s,3h),1.83(dt,j＝20.2,6.9hz,1h),0.97(d,j＝6.7hz,6h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ182.21,181.71,147.57,143.10,139.61,105.43,61.25,60.99,52.71,29.67,19.92,10.29.

实施例18

化合物18，2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(哌啶-1-基)环己-2,5-二烯-1,4-二酮

制备方法参照化合物11，产物为蓝紫色固体，收率63％。表征数据为：¹h-nmrδ4.00(s,3h),3.89(s,3h),3.22(s,4h),1.92(s,3h),1.63(s,6h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ184.23,182.68,149.24,144.94,142.29,122.41,61.09,60.93,52.62,26.85,24.24,12.44.

实施例19

化合物19，2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(甲基氨基)环己-2,5-二烯-1,4-二酮

制备方法参照化合物11，产物为蓝紫色固体，收率69％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ5.69(s,1h),4.11(s,3h),3.84(s,3h),3.17(d,j＝5.8hz,3h),2.10(s,3h).

实施例20

化合物20，2,3-二甲氧基-5-甲基-6-((3-硝基苯基)氨基)环己-2,5-二烯-1,4-二酮

制备方法参照化合物11，产物为蓝紫色固体，收率60％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.90(m,1h),7.67-766(m,1h),7.66(t,j＝8.0hz,1h),7.28(s,1h),7.25-6.99(m,1h),4.13(s,3h),3.96(s,3h),1.63(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ183.31,181.41,148.74,146.85,141.37,141.23,138.07,129.71,126.39,117.94,116.50,115.17,61.40,61.25,13.36.

实施例21

化合物21，2-((3-氨基苯基)氨基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮

将化合物20(1.00mmol)溶于乙醇中，加入pd/c10mg，氢气球置换气体3次，氢气中室温反应过夜，滤去钯碳，蒸干溶剂得蓝紫目标化合物，收率60％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.08-7.04(m,2h),6.37(dd,j＝40.8,7.6hz,1h),6.22(d,1h),4.12(s,3h),3.92(s,3h),1.60(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ183.35,181.92,147.10,147.07,140.68,140.53,139.27,129.57,112.71,112.63,111.16,108.77,115.17,61.34,61.11,12.75.

实施例22

化合物22，2-((3-氟苯基)氨基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮

制备方法参照化合物11，产物为蓝紫色固体，收率59％。表征数据为：¹h-nmr(500mhz,cdcl3)δ7.26(dt,j＝14.7,6.6hz,1h),7.12(s,1h),6.79(td,j＝8.3,2.0hz,1h),6.69(d,j＝8.0hz,1h),6.60(dd,j＝8.3,1.8hz,1h),4.13(s,3h),3.94(s,3h),1.62(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ183.41,181.68,164.01,162.05,146.93,141.44,141.36,140.94,138.66,130.06,129.99,117.28,117.25,114.59,110.77,110.60,108.92,108.72,61.41,61.21,13.13.

实施例23

化合物23，2-((3-氯苯基)氨基)-5，6-二甲氧基-3-甲基环己-2，5-二烯-1，4-二酮

制备方法参照化合物11，产物为蓝紫色固体，收率48％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.24(dd,j＝14.5,6.4hz,1h),7.12–7.00(m,2h),6.88(t,j＝1.9hz,1h),6.82–6.72(m,1h),4.13(s,3h),3.94(s,3h),1.61(s,4h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ183.39,181.64,146.96,140.93,138.57,134.69,129.85,123.94,121.67,119.75,114.51,61.41,61.22,13.16.

实施例24

化合物24，2-((4-氟苯基)氨基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮

制备方法参照化合物11，产物为蓝紫色固体，收率54％。表征数据为：¹h-nmr(500mhz,cdcl3)δ7.13(s,1h),7.02(t,j＝8.6hz,2h),6.93(dd,j＝8.8,4.7hz,2h),4.13(s,3h),3.93(s,3h),1.52(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ183.23,181.72,160.57,158.62,147.09,140.56,139.49,135.65,135.62,124.41,124.34,115.73,115.54,111.79,61.37,61.14,12.54.

实施例25

化合物22，2-((4-氯苯基)氨基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮

制备方法参照化合物11，产物为蓝紫色固体，收率55％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.40–7.22(m,3h),7.10(s,1h),6.87(d,j＝8.6hz,2h),4.14(s,3h),3.95(s,3h),1.59(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ183.32,181.70,147.03,140.79,138.90,138.23,129.32,128.97,123.24,113.30,61.42,61.21,13.00.

实施例26

化合物26，2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(间甲苯基氨基)环己-2,5-二烯-1,4-二酮

制备方法参照化合物13，产物为蓝紫色固体，收率47％。表征数据为：¹h-nmr(500mhz,cdcl3)δ7.22–7.17(m,1h),7.15(s,1h),6.91(d,j＝7.6hz,1h),6.73(d,j＝1.6hz,2h),4.13(s,3h),3.93(s,3h),2.33(s,3h),1.56(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ183.35,181.92,147.14,140.62,139.39,139.22,138.80,128.62,125.05,122.95,119.41,112.33,61.39,61.15,21.42,12.89.

实施例27

化合物27，2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(对-甲苯基氨基)环己-2,5-二烯-1,4-二酮

制备方法参照化合物13，产物为蓝紫色固体，收率67％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.15(s,1h),7.11(d,j＝8.1hz,2h),6.84(d,j＝8.3hz,2h),4.13(s,3h),3.92(s,3h),2.33(s,3h),1.54(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ183.24,181.92,147.21,140.48,139.49,136.92,134.20,129.38,122.73,111.39,61.38,61.13,20.86,12.62.

实施例28

化合物28，3-((4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯-1-基)氨基)苄腈

制备方法参照化合物13，产物为蓝紫色固体，收率58％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.43(t,j＝7.9hz,1h),7.35(d,j＝7.7hz,1h),7.21–7.14(m,2h),7.11(d,j＝8.1hz,1h),4.13(s,3h),3.96(s,3h),1.61(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ183.32,181.47,146.84,141.26,140.80,138.15,129.85,126.84,125.22,123.97,118.20,115.92,113.12,61.43,61.26,13.35.

实施例29

化合物29，4-((4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯-1-基)氨基)苄腈)

制备方法参照化合物13，产物为蓝紫色固体，收率65％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.71–7.57(m,2h),7.16(s,1h),6.89(d,j＝8.5hz,2h),4.14(s,3h),3.98(s,3h),1.68(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ183.20,181.41,146.58,143.93,141.44,137.51,133.18,120.07,118.76,118.02,105.64,61.45,61.29,13.70.

实施例30

化合物30，2,3-二甲氧基-5-((3-甲氧基苯基)氨基)-6-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮

制备方法参照化合物13，产物为蓝紫色固体，收率52％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.20(t,j＝8.1hz,1h),7.14(s,1h),6.65(dd,j＝8.2,2.3hz,1h),6.52(dd,j＝7.9,1.9hz,1h),6.45(t,j＝2.1hz,1h),4.13(s,3h),3.93(s,3h),3.79(s,3h),1.60(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ183.35,181.83,160.13,147.03,140.78,140.71,139.08,129.52,114.66,113.11,109.63,108.12,61.36,61.14,55.31,12.90.

实施例31

化合物31，2-((4-羟基苯基)氨基)-5,6-二甲氧基-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮

制备方法参照化合物13，产物为蓝紫色固体，收率45％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.13(s,1h),6.88(d,j＝8.7hz,2h),6.80(d,j＝8.8hz,2h),4.12(s,3h),3.91(s,3h),1.50(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ183.24,181.88,153.41,147.36,140.21,140.12,132.25,125.22,115.64,109.92,61.40,61.11,12.05.

实施例32

化合物32，2,3-二甲氧基-5-(苯基氨基)环己-2,5-二烯-1,4-二酮

(1)中间体1-c(2,3-二甲氧基环己烷-2,5-二烯-1,4-二酮)的制备。

间体1-c为已知化合物，合成方法按照文献(d.g.twigg,etal,org.lett,20(2018)1597–1599)操作。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.12(s,1h),4.07(s,3h),4.01(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ181.48,176.54,145.62,144.55,135.71,135.25,61.61,61.32.

(2)化合物32的制备。

将2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌(1.00mmol)和苯胺(1.00mmol)溶于乙醇中，室温反应2小时，蒸干溶剂，柱层析得蓝紫色固体目标化合物,收率57％。

化合物32的表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.45(s,1h),7.39(dd,j＝8.7,7.2hz,2h),7.19(t,j＝7.8hz,3h),5.99(s,1h),4.18(s,3h),3.92(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ182.44,180.78,147.98,142.20,140.63,137.39,129.67,125.62,122.25,98.01,61.48,61.17.

实施例33

化合物33，5-((3-氟苯基)氨基)-2，3-二甲氧基环己烷-2，5-二烯-1，4-二酮

制备方法参照化合物32，产物为蓝紫色固体，收率67％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.47(s,1h),7.40–7.30(m,1h),6.93(dddd,j＝13.2,10.9,6.5,3.2hz,3h),6.02(s,1h),4.18(s,3h),3.92(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ182.52,180.54,164.24,162.27,147.78,141.56,140.78,139.13,139.05,130.99,130.92,117.57,117.55,112.41,112.24,109.32,109.12,98.98,61.50,61.21.

实施例34

化合物34，5-((3-氯苯基)氨基)-2,3-二甲氧基环己烷-2,5-二烯-1,4-二酮

制备方法参照化合物32，产物为蓝紫色固体，收率61％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.42(s,1h),7.32(t,j＝8.1hz,1h),7.22(t,j＝2.0hz,1h),7.19–7.14(m,1h),7.09(dd,j＝8.2,1.4hz,1h),6.00(s,1h),4.18(s,3h),3.92(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ182.51,180.50,147.80,141.59,140.78,138.73,135.42,130.68,125.57,122.05,120.12,98.92,61.51,61.22.

实施例35

化合物35，5-((4-氯苯基)氨基)-2,3-二甲氧基环己烷-2,5-二烯-1,4-二酮

制备方法参照化合物32，产物为蓝紫色固体，收率54％。表征数据为：¹h-nmr(500mhz,cdcl3)δ7.40(s,1h),7.36(dd,j＝9.3,2.5hz,2h),7.19–7.07(m,2h),5.93(s,1h),4.18(s,3h),3.92(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ182.39,180.56,147.89,141.89,140.73,136.00,130.90,129.81,123.41,98.39,61.50,61.21.

实施例36

化合物36，5-((3-溴苯基)氨基)-2,3-二甲氧基环己烷-2,5-二烯-1,4-二酮

制备方法参照化合物32，产物为蓝紫色固体，收率53％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.41(s,1h),7.37(s,1h),7.32(d,j＝8.0hz,1h),7.26(t,j＝3.9hz,1h),7.14(d,j＝7.8hz,1h),5.99(s,1h),4.18(s,3h),3.92(s,3h).

实施例37

化合物37，5-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-2,3-二甲氧基环己烷-2,5-二烯-1,4-二酮

制备方法参照化合物32，产物为蓝紫色固体，收率63％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.31(s,1h),7.29–7.27(m,1h),7.17(t,j＝8.6hz,1h),7.11–7.05(m,1h),5.86(s,1h),4.18(s,3h),3.92(s,3h).

实施例38

化合物38，5-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2,3-二甲氧基环己烷-2,5-二烯-1,4-二酮

制备方法参照化合物32，产物为蓝紫色固体，收率65％。表征数据为：¹h-nmr¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.43(dd,j＝5.8,2.3hz,1h),7.31(s,1h),7.17–7.09(m,2h),5.86(s,1h),4.18(s,3h),3.92(s,3h)

实施例39

化合物39，5-(苄基氨基)-23-二甲氧基环己烷-25-二烯-14-二酮

制备方法参照化合物32，产物为蓝紫色固体，收率60％。表征数据为：¹h-nmr(500mhz,cdcl3)δ7.37(t,j＝7.1hz,2h),7.32(dd,j＝8.8,5.7hz,1h),7.27(d,j＝7.2hz,2h),6.10(s,1h),5.34(s,1h),4.28(d,j＝5.8hz,2h),4.16(s,3h),3.86(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ181.46,180.50,148.37,145.57,140.47,135.68,129.03,128.20,127.65,96.04,61.39,61.12,46.98.

实施例40

化合物40，5-((3-氯苄基)氨基)-2，3-二甲氧基环己烷-2，5-二烯-1，4-二酮

制备方法参照化合物32，产物为蓝紫色固体，收率34％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.30(d,j＝5.2hz,2h),7.26(d,j＝4.2hz,2h),7.15(t,j＝4.3hz,1h),6.11(s,1h),5.28(s,1h),4.28(d,j＝5.9hz,2h),4.16(s,3h),3.88(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ181.50,180.40,148.27,145.40,140.56,137.77,134.99,130.29,128.38,127.53,125.56,96.44,61.42,61.15,46.33.

实施例41

化合物41，5-((4-氯苄基)氨基)-2，3-二甲氧基环己烷-2，5-二烯-1，4-二酮

制备方法参照化合物32，产物为蓝紫色固体，收率43％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.34(d,j＝8.5hz,2h),7.21(d,j＝8.3hz,2h),6.08(s,1h),5.29(s,1h),4.26(d,j＝5.9hz,2h),4.15(s,3h),3.87(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ181.47,180.42,148.28,145.40,140.55,134.18,134.09,129.21,128.88,96.33,61.40,61.15,46.26.

实施例42

化合物42，5-羟基-2-甲基-3-(苯基氨基)萘-1,4-二酮

制备方法参照化合物13，产物为砖红色固体，收率47％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ11.56(s,1h),7.62-7.54(m,2h),7.40-7.36(m,2h),7.34-7.29(m,3h),7.12-7.10(m,1h),5.97(m,1h),4.73(d,j＝8.0hz,1h),2.21(s,3h).

实施例43

化合物43，5-羟基-2-甲基-3-(苯基氨基)萘-1,4-二酮

制备方法参照化合物13，产物为砖红色固体，收率59％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ11.56(s,1h),7.67-7.62(m,2h),7.53(s,1h),7.45-7.41(m,2h),7.28-7.18(m,4h),6.37(s,1h),5.97(m,1h),4.73(d,j＝8.0hz,1h),2.21(s,3h).

实施例44

化合物44，5-羟基-3-(异丁基氨基)-2-甲基萘-1,4-二酮

制备方法参照化合物13，产物为砖红色固体，收率67％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ11.57(s,1h),7.62-7.53(m,2h),7.09(dd,j＝8.0,1.2hz,1h),5.77(s,1h),3.34(t,j＝8.0hz,4h),2.20(s,3h),1.90-1.81(m,1h),1.01(d,j＝8.0hz,6h).

实施例45

化合物45，5-羟基-2-甲基-3-(甲基氨基)萘-1,4-二酮

制备方法参照化合物13，产物为砖红色固体，收率61％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ11.54(s,1h),7.61-7.53(m,2h),7.09(dd,j＝8.0,1.2hz,1h),5.77(s,1h),3.24(d,j＝4.0hz,3h),2.20(s,3h).

实施例46

化合物46，2-甲基-3-(甲基氨基)萘-1,4-二酮

制备方法参照化合物13，产物为砖红色固体，收率60％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.08-7.96(m,2h),7.68-7.56(m,2h),5.81(s,1h),3.24(d,j＝4.0hz,3h),2.20(s,3h).

实施例47

化合物47，2-(苄基氨基)-3-甲基萘-1,4-二酮

制备方法参照化合物13，产物为砖红色固体，收率56％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.08-7.98(m,2h),7.68-7.55(m,2h),7.38-7.25(m,5h),6.01(s,1h),4.73(d,j＝8.0hz,3h),2.20(s,3h).

实施例48

化合物48，2-(异丁基氨基)-3-甲基萘-1,4-二酮

制备方法参照化合物13，产物为砖红色固体，收率58％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.09-7.98(m,2h),7.69-7.55(m,2h),7.38-7.25(m,5h),5.82(s,1h),3.35(t,j＝8.0hz,2h),2.20(s,3h),1.88-1.84(m,1h),1.59(s,3h),1.99(m,6h).

实施例49

化合物49，2-甲基-3-(苯基氨基)萘-1,4-二酮

制备方法参照化合物13，产物为砖红色固体，收率83％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.14-8.07(m,2h),7.74-7.63(m,2h),7.40(s,1h),7.35-7.31(m,2h),7.11(t,j＝8.0hz,2h),6.98(d,j＝8.0hz,2h),1.75(s,3h).

实施例50

化合物50，2-((3-氯苯基)氨基)-8-羟基萘-1，4-二酮

制备方法参照化合物13，产物为砖红色固体，收率66％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ11.51(s,1h),8.14-8.07(m,2h),7.50(s,1h),7.38-7.16(m,6h),6.39(s,1h).

实施例51

化合物51，2-(苄基氨基)-8-羟基萘-1,4-二酮

制备方法参照化合物13，产物为砖红色固体，收率76％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ12.98(s,1h),7.61-7.59(m,2h),7.49-7.24(m,7h),6.37(s,1h),5.68(s,1h),4.39(d,j＝4.0hz,2h).

实施例52

化合物52，2-(苄基氨基)萘-1,4-二酮

制备方法参照化合物13，产物为砖红色固体，收率66％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.12-8.06(m,2h),7.73-7.60(m,2h),7.40-7.31(m,5h),6.21(s,1h),5.79(s,1h),4.38(d,j＝4.0hz,2h).

实施例53

化合物53，2-(苯基氨基)萘-1,4-二酮

制备方法参照化合物13，产物为砖红色固体，收率57％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.14-8.10(m,2h),7.76-7.65(m,2h),7.57(s,1h),7.44-7.40(m,2h),7.29-7.20(m,2h),6.42(s,1h).

实施例54

化合物54，2-((3-氯苯基)氨基)萘-1,4-二酮

制备方法参照化合物13，产物为砖红色固体，收率66％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.14-8.10(m,2h),7.78-7.69(m,2h),7.54(s,1h),7.35-7.16(m,4h),6.43(s,1h).

实施例55

化合物55，5-羟基-2-(苯基氨基)萘-1,4-二酮

(1)中间体1-f的制备。

间体1-f为已知化合物，合成方法按照文献(rodneya.fernandes,reinhardbrückner,synlett,8(2005),1281-1285)操作。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)＝8.13(d,j＝8.0hz,1h),7.76(t,j＝8.0hz,1h),7.43-7.38(m,2h),2.43(s,3h).

(2)化合物55的制备。

制备方法参照化合物12，产物为砖红色固体，收率71％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ12.76(s,1h),7.71-7.56(m,3h),7.39-7.20(m,7h),6.33(s,1h).

实施例56

化合物56，2-((3-氯苯基)氨基)-5-羟基萘-1,4-二酮

制备方法参照化合物55，产物为砖红色固体，收率65％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ12.88(s,1h),7.70-7.69(m,2h),7.55-7.28(m,5h),6.32(s,1h).

实施例57

化合物57，5-羟基-2-(甲基氨基)萘-1,4-二酮

制备方法参照化合物55，产物为砖红色固体，收率59％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ13.07(s,1h),7.60-7.58(m,1h),7.49-7.45(m,1h),7.24(m,1h),6.14-6.11(m,1h),5.62(s,1h),2.95(d,j＝8.0hz,3h),

实施例58

化合物58，5-羟基-2-(异丁基氨基)萘-1,4-二酮

制备方法参照化合物55，产物为砖红色固体，收率81％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ11.52(s,1h),7.61-7.57(m,2h),7.14-7.10(m,1h),5.98(s,1h),5.69(s,1h),3.00(t,j＝8.0hz,2h),2.05-1.95(m,1h),1.01(d,j＝8.0hz,6h)

实施例59

化合物59，2-(苄基氨基)-5-羟基萘-1,4-二酮

制备方法参照化合物55，产物为砖红色固体，收率73％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ11.41(s,1h),7.70-7.68(m,1h),7.61-7.57(m,1h),7.42-7.32(m,5h),7.16-7.13(m,1h),6.23(s,1h),5.07(d,j＝8.0hz,2h).

实施例60

化合物60，2,3,5-三甲基-6-(甲基氨基)环己-2,5-二烯-1,4-二酮

制备方法参照化合物13，产物为蓝紫色固体，收率71％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ5.49(s,1h),3.00(d,j＝6.0hz,3h),2.12(s,3h),2.02(d,j＝2.4hz,3h),1.94(d,j＝1.2hz,3h).

实施例61

化合物61，2-(异丁基氨基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮

制备方法参照化合物13，产物为蓝紫色固体，收率69％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ5.52(s,1h),3.24(t,j＝6.8hz,2h),2.05(s,3h),2.02(s,3h),1.96(s,3h),1.85-1.75(m,1h),3.00(d,j＝6.8hz,6h).

实施例62

化合物62，2-(苄基氨基)-3,5,6-三甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮

制备方法参照化合物13，产物为蓝紫色固体，收率56％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ11.52(s,1h),7.37-7.24(m,5h),5.73(s,1h),4.62(d,j＝6.4hz,2h),2.05(s,3h),2.03(s,3h),1.97(s,3h).

实施例63

化合物63，5-((3-氯苯基)氨基)-2,3-二甲基环己烷-2,5-二烯-1,4-二酮

以2,3-二甲基-1,4-苯醌为原料，制备方法参照化合物13，产物为蓝紫色固体，收率64％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.32-7.26(m,2h),7.21(s,1h),7.14-7.07(m,2h),6.16(m,1h),2.07-2.06(m,6h).

实施例64

化合物64，5-((3-氯苯基)氨基)-2,3-二氢-1h-茚-4,7-二酮

(1)中间体1-g(2,3-二氢-1h-茚-4,7-二酮)的制备。

间体1-g为已知化合物，合成方法按照文献(tatsuta,kuniakietal,tetrahedronletters,34(1993)4957-60,1993)操作，未表征化合物，直接用于下一步反应。

(2)化合物64的制备。

制备方法参照化合物13，产物为橘黄色固体，收率57％。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.33-7.22(m,1h),7.13-7.09(m,2h),6.09(m,1h),2.85-2.81(m,4h),2.10-2.03(m,2h).

实施例65

化合物65，2-氨基-5-((3-氯苯基)氨基)-3-甲氧基环己-2,5-二烯-1,4-二酮

化合物34(1.00mmol)和氨水(1.00mmol)溶于乙醇中，室温反应2小时，蒸干溶剂，柱层析得黄绿色固体，收率55％。产物为黄绿色固体，收率56％。化合物65的表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.93(s,1h),7.32(t,j＝8.0hz,1h),7.25-7.24(m,2h),7.17(m,1h),7.12(m,1h),5.86(s,1h),5.45(s,1h),3.86(s,1h).

实施例66

化合物66，5-((3-氯苯基)氨基)-3-甲氧基-2-(甲基氨基)环己-2,5-二烯-1,4-二酮

化合物32(1.00mmol)和乙胺(3.00mmol)溶于乙醇中，室温反应2小时，蒸干溶剂，柱层析得黄绿色固体，收率51％。化合物32的表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ6.51(s,1h),6.29(s,1h),5.18(s,1h),3.72(s,1h),3.71-3.64(m,2h),3.21-3.14(m,2h),1.31-1.26(m,2h).

实施例67

化合物67，5-((3-氯苯基)氨基)-2-(乙基氨基)-3-methoxycyclohexa-2,5-二烯-1,4-二酮

以化合物34和乙胺为原料，制备方法参照化合物65，产物为黄绿色固体，收率45％。化合物67的表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.10(s,1h),7.34-7.30(m,1h),7.25-7.24(m,1h),7.18-7.10(m,1h),6.13(s,1h),5.85(s,1h),3.77(s,3h),.3.73-3.66(m,1h),1.29(d,j＝5.6hz,3h).

实施例68

化合物68，5-((3-氯苯基)氨基)-3-甲氧基-2-(丙基氨基)环己-2,5-二烯-1,4-二酮

以化合物34和丙胺为原料，制备方法参照化合物65，产物为黄绿色固体，收率57％。化合物68的表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.10(s,1h),7.34-7.30(m,1h),7.25-7.24(m,1h),7.18-7.10(m,1h),6.22(s,1h),5.85(s,1h),3.77(s,3h),.3.63-3.58(m,2h),1.72-1.63(m,2h)0.97(d,j＝7.2hz,3h).

实施例69

化合物69，2-((2-氨基乙基)氨基)-5-((3-氯苯基)氨基)-3-甲基环己-2,5-二烯-1,4-二酮

以化合物30和乙二胺为原料，制备方法酮化合物65，产物为黄绿色固体，收率56％。化合物69的表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.38(s,1h),7.24-7.21(m,2h),7.07-7.00(m,2h),6.21(s,1h),5.85(s,1h),5.40(s,1h),4.02(t,j＝6.4hz,2h),3.85(s,3h),3.33(t,j＝4.5hz,2h).

实施例70

5-((3-氯苄基)氨基)苯并[b]噻吩-4,7-二酮(a)和6-((3-氯苄基)氨基)苯并[b]噻吩-4,7-二酮(b)

(1)中间体1-g(苯并[b]噻吩-4，7-二酮)的制备。

中间体1-g为已知化合物，合成方法按照文献(seona.hepburnandyvettea.jackson,heterocycles,68(2006),975-981)操作。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)＝7.64(d,j＝55.2,4.8hz,2h),6.85(d,j＝30.0,10.4hz,2h).

(1)化合物70的制备。

制备方法参照化合物13，产物为蓝紫色固体，收率67％。产物为a，b两个同分异构体(a：b或b：a＝11：20)。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.75-7.71(m,0.5h),7.52-7.48(m,2.5h),7.32-7.29(m,4.5h),7.19-7.17(m,1.5h),6.21(s,1.5h),5.51(s,2h),5.45(s,0.5h),4.35(d,j＝4.8hz,3h).

实施例71

化合物71a和71b，5-(苯基氨基)苯并[b]噻吩-4,7-二酮(a)和6-(苯基氨基)苯并[b]噻吩-4,7-二酮(b)

制备方法参照化合物13，产物为蓝紫色固体，收率71％。产物为a，b两个同分异构体(a：b或b：a＝3：5)。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.78-7.75(m,0.6h),7.57-7.54(m,4.3h),7.46-7.43(m,3.5h),7.30-7.23(m,4.5h),6.25(s,1.0h),6.19(s,0.6h).

实施例72

化合物72a和72b，5-(苄基氨基)苯并[b]噻吩-4,7-二酮(a)和6-(苄基氨基)苯并[b]噻吩-4,7-二酮(b)

制备方法参照化合物13，产物为蓝紫色固体，收率69％。产物为a，b两个同分异构体(a：b或b：a＝100：33)。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.70-7.69(m,0.7h),7.52-7.47(m,3.5h),7.39-7.30(m,10h),6.19(s,2h),5.57(s,1h),5.51(s,0.33h),4.36-4.35(m,4.23h).

实施例73

化合物73a和73b，5-((3-氯苯基)氨基)苯并[b]噻吩-4,7-二酮(a)和6-((3-氯苯基)氨基)苯并[b]噻吩-4,7-二酮(b)

制备方法参照化合物13，产物为蓝紫色固体，收率60％。产物为a，b两个同分异构体(a：b或b：a＝100：57)。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.80-7.79(m,0.6h),7.57(m,2.6h),7.50(s,1.6h),7.39-7.35(m,1.8h),7.30-7.28(m,1.7h),7.22-7.17(m,1.7h),6.19(s,3.25h),6.27(s,1h),6.21(s,0.57h).

实施例74

化合物74a和74b，5-((3-氟苯基)氨基)苯并[b]噻吩-4,7-二酮(a)和6-((3-氟苯基)氨基)苯并[b]噻吩-4,7-二酮(b)

制备方法参照化合物13，产物为蓝紫色固体，收率73％。产物为a，b两个同分异构体(a：b或b：a＝100：65)。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.80-7.79(m,0.85h),7.52-7.49(m,3h),7.35-7.34(m,3.4h),7.26-7.23(m,4.6h),6.17(s,1.62h),5.52(s,1h),5.46(s,0.65h),6.34-6.33(m,3.4h),.

实施例75

化合物75a和75b，5-((4-氯苯基)氨基)苯并[b]噻吩-4,7-二酮(a)和6-((4-氯苯基)氨基)苯并[b]噻吩-4,7-二酮(b)

制备方法参照化合物13，产物为蓝紫色固体，收率75％。产物为a，b两个同分异构体(a：b或b：a＝5：3)。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.76(m,1.18h),7.55-7.20(m,13h),6.17(s,1h),6.11(s,0.6h).

实施例76

化合物76a和76b，5-((4-氯苄基)氨基)苯并[b]噻吩-4,7-二酮(a)和6-((4-氯苄基)氨基)苯并[b]噻吩-4,7-二酮(b)

制备方法参照化合物13，产物为蓝紫色固体，收率68％。产物为a，b两个同分异构体(a：b或b：a＝100：33)。表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.71-7.70(m,0.82h),7.52-7.47(m,3.5h),7.39-7.30(m,10h),6.19(s,2h),5.57(s,1h),5.51(s,0.33h),4.36-4.35(m,4.23h).

实施例77

化合物77，1-(3-((4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯-1-基)氨基)苯基)-3-苯基脲

将化合物21(1.00mmol)溶于乙醇中，加入苯基异氰酸酯(1.00mmol)，室温反应过夜1小时，蒸干溶剂，柱层析得蓝紫色目标化合物，收率60％。化合物77的表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.79(s,1h),7.55(s,1h),7.33-7.29(m,2h),7.26-7.21(m,2h),7.15-7.11(m,2h),7.06-6.99(m,2h),6.56(d,j＝8hz,1h),4.06(s,3h),3.89(s,3h),1.56(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ183.66,181.66,153.47,147.08,140.48,140.01,139.38,139.28,138.17,129.26,129.12,123.86,120.65,116.97,115.56,113.54,112.37,61.43,61.10,12.93.

实施例78

化合物78，1-(4-溴苯基)-3-(3-((4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯-1-基)氨基)苯基)脲

制备方法参照化合物77，产物为蓝紫色固体，收率的62％。化合物78的表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.90(m,1h),7.40(d,j＝8.0hz,2h),7.26-7.16(m,4h),7.10-7.09(m,1h),7.05-6.99(m,2h),6.65(d,j＝8.0hz,1h),4.10(s,3h),3.93(s,3h),1.58(s,3h).¹³cnmr(126mhz,dmso)δ183.27,181.70,152.85,146.70,141.68,140.15,140.07,139.41,131.98,129.27,120.74,113.83,113.21,111.53,61.36,61.19,13.15.

实施例79

化合物79，1-(3-氯苯基)-3-(3-((4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯-1-基)氨基)苯基)脲

制备方法参照化合物77，产物为蓝紫色固体，收率58％。化合物79的表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.08(s,1h),7.92(s,1h),7.32(s,1h),7.21-7.20(m,2h),7.15-7.09(m,2h),7.04(m,2h),6.94(d,j＝4.0hz,1h),6.58(d,j＝8.0hz,1h),4.05(s,3h),3.90(s,3h),1.56(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ183.81,181.55,153.36,147.08,140.32,139.88,139.67,139.44,139.19,134.55,129.95,129.31,123.36,119.92,117.95,117.20,115.75,113.63,111.91,61.50,61.12,12.96.

实施例80

化合物80，1-(3,4-二氯苯基)-3-(3-((4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯-1-基)氨基)苯基)脲

制备方法参照化合物77，产物为蓝紫色固体，收率71％。化合物80的表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.55(s,2h),7.34-6.99(m,7h),6.59(s,1h),5.89(m,1h),4.07(s,3h),3.91(s,3h),1.75(s,3h).

实施例81

化合物81，1-(3-((4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯-1-基)氨基)苯基)-3-(2-甲氧基苯基)脲

制备方法参照化合物77，产物为蓝紫色固体，收率67％。化合物81的表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.09(d,j＝8.0hz,1h),7.57(s,1h),7.39(s,1h),7.26-7.14(m,3h),7.04(s,1h),7.00-6.92(m,2h),6.84-6.85(m,1h),6.61-6.60(m,1h),4.09(s,3h),3.91(s,3h),3.79(s,3h),1.61(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ183.55,181.78,152.83,148.43,147.13,140.38,140.12,139.51,139.16,129.32,127.99,123.11,121.30,119.96,116.87,115.44,113.45,112.69,110.35,61.42,61.07,55.75,12.95.

实施例82

化合物82，1-环己基-3-(3-((4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯-1-基)氨基)苯基)脲

制备方法参照化合物77，产物为蓝紫色固体，收率69％。化合物82的表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.46(s,1h),7.15-7.11(m,2h),7.07(s,1h),7.00-6.98(m,1h),6.53(d,j＝8.0hz,1h),5.35(d,j＝8.0hz,1h),4.09(s,3h),3.90(s,3h),1.94-1.87(m,3h),1.68-1.60(m,6h),1.33-1.24(m,2h),1.16-1.07(m,3h).

实施例83

化合物83，1-(3-((4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯-1-基)氨基)苯基)-3-丙基脲

制备方法参照化合物77，产物为蓝紫色固体，收率76％。化合物83的表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.30(s,1h),7.17-7.14(m,2h),7.02-7.00(m,2h),6.56(d,j＝8.0hz,1h),6.35(d,j＝8.0hz,1h),5.36(s,1h),4.10(s,3h),3.91(s,3h),3.19(dd,j＝8.0,4.0hz,3h),1.57(s,3h),1.54-1.50(m,2h),0.91(t,j＝4.0hz,3h),¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ183.49,181.73,155.84,147.08,140.56,140.16,140.05,139.19,129.23,116.42,115.08,113.18,112.64,61.40,61.10,42.01,23.33,12.89,11.33,11.32.

实施例84

化合物84，1-(4-溴苄基)-3-(3-((4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯-1-基)氨基)苯基)脲

制备方法参照化合物77，产物为蓝紫色固体，收率74％。化合物84的表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.67(s,1h),7.35(d,j＝4.0hz,2h),7.12-7.06(m,4h),6.97-6.96(m,2h),6.54(d,j＝4.0hz,1h),4.24(d,j＝8.0hz,2h),4.25(s,3h),4.23(s,3h),1.53(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ183.55,181.64,155.82,147.03,140.43,140.05,139.79,139.20,138.07,131.65,129.26,128.96,121.11,116.53,115.06,113.04,112.42,61.42,61.06,43.36,26.92,12.95.

实施例85

化合物85，1-(3-((4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯-1-基)氨基)苯基)-3-(萘-1-基)脲

制备方法参照化合物77，产物为蓝紫色固体，收率58％。化合物85的表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.99-7.62(m,4h),7.50-7.43(m,3h),7.15—7.07(m,4h),6.93-6.91(m,1h),6.55-6.53(m,1h),4.05(s,3h),3.89(s,3h),1.57(s,3h).

实施例86

化合物86，1-(3-((4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯-1-基)氨基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲

制备方法参照化合物77，产物为蓝紫色固体，收率59％。化合物86的表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.99-7.98(m,1h),7.12-7.06(m,4h),7.85-7.84(m,2h),7.73-7.61(m,2h),7.73-7.62(m,2h),7.50-7.43(m,2h),7.15-7.07(m,2h),6.93-6.91(m,2h),6.55-6.53(m,2h),4.05(s,3h),3.89(s,3h),1.57(s,3h).

实施例87

化合物87，1-苄基-3-(3-((4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯-1-基)氨基)苯基)脲

制备方法参照化合物77，产物为蓝紫色固体，收率75％。化合物87的表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.47(s,9h),7.04-7.00(m,1h),6.92-6.88(m,1h),6.52(d,j＝8.0hz,1h),5.73(t,j＝4.0hz,1h),4.32(d,j＝4.0hz,2h),4.02(s,3h),3.87(s,3h),1.53(s,3h).¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ183.51,181.70,155.70,147.05,140.52,140.09,139.85,139.18,138.88,129.24,128.62,127.37,127.33,116.56,115.22,113.24,112.58,61.37,61.04,44.13,12.89.

实施例88

化合物88，1-(3-((4,5-二甲氧基-2-甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯-1-基)氨基)苯基)-3-(4-甲氧基苄基)脲

制备方法参照化合物77，产物为蓝紫色固体，收率84％。化合物88的表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.20-7.16(m,6h),7.11(t,j＝4.0hz,1h),7.05(s,2h),6.89-687(m,1h),6.83-681(m,2h),6.63(s,1h),6.63(s,1h),6.53(d,j＝4.0hz,2h),6.45(s,1h),4.03(s,1h),3.85(s,3h),3.73(s,3h),1.53(s,3h).

实施例89

化合物89，1-(3-((4，5-二甲氧基-2-甲基-3，6-二氧代环己-1，4-二烯-1-基)氨基)苯基)-3-苯基硫脲

制备方法参照化合物77，产物为蓝紫色固体，收率54％。化合物89的表征数据为：¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ7.91(s,1h),7.75(s,1h),7.45-7.41(m,2h),7.35-7.28(m,4h),7.12-7.04(m,4h),6.77(d,j＝8.0hz,1h),4.11(s,1h),3.92(s,3h),1.62(s,3h).

实验例

测试上述化合物对ido1酶活性的抑制。实验程序和测试结果如下：

由于ido1可以将l-色氨酸通过犬尿氨酸途径分解代谢，因此可以通过检测l-色氨酸代谢产物的吸光度值的方法来评价ido1的活性程度，而加入ido1抑制剂将使l-色氨酸代谢不完全。

配制l-色氨酸标准溶液。以临床试验药物incb024360为阳性对照物，ido1缓冲液为空白对照物。将待测化合物和阳性对照物配制成10μm/l的dmso溶液。添加了待测化合物、阳性对照物和空白对照物的各样品经室温孵育后，在320-325nm处检测反应产物的吸光度。所有的样品和对照均设两个重复实验。所有的孵育均在低速摇床上进行。

实验步骤：

1.将ido反应液解冻，在96孔紫外uv板中每孔加入180μl。

2.在实验组每孔加入10μl的抑制剂溶液，阳性对照组和空白对照组每孔加入10μl不含抑制剂的缓冲液。

3.将ido1酶在冰上解冻。第一次解冻ido1酶前将含有酶的管子进行瞬时离心，并将ido1酶分装成单次用量的等份，存储于-80℃，现用现解冻。

4.将ido1用1x的ido1缓冲液稀释至40ng/μl。将稀释的蛋白置于冰上，直至使用。使用后剩余的蛋白质扔掉，不再使用。

5.在空白对照组每孔加入10μl1x的ido1缓冲液。

6.在实验组和阳性对照组加入10μl按照上述要求稀释的ido1溶液，室温孵育3小时。

7.检测反应产物在320-325nm处的吸光度。

8.从上述初筛结果中选择活性较好的化合物(吸光度≤0.620)配制成不同浓度的溶液，进行进一步的测试。通过不同浓度的吸光度绘制成表，然后计算出了各化合物在酶中的ic50。

活性测试结果如下表所示：

表1.各化合物在酶中的ic50活性测试结果

注：idoic50：a表示ic50<0.5μμ；b表示ic50<1μμ,c表示ic50<5μμ,d表示ic50>10μμ。

从上述结果可知，本发明所提供的ido1酶小分子抑制剂对ido1酶具有较好的抑制作用，其半数抑制浓度接近阳性对照物incb024360。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。