本发明属于医药化工领域。
背景技术：
艾滋病是一种危害性极大的传染病，由感染艾滋病病毒（hiv病毒）引起。bicteravir（化学式1）是gilead公司开发的治疗hiv的药物，由bicteravir（50mg）、emtricitabine（200mg）、与tenofoviralafenamide（25mg）三种成分组成的药物biktarvy，于2018年2月8日经fda批准在美国上市。
化学式1.bictegravir的结构.
2，4，6-三氟苄胺是合成bictegravir的重要中间体，就其合成方法而言，文献报道的方法主要有以下几种：
上述文献报道的两种方法中，第一种方法产品的收率高，纯度也能达到99%左右，但是其合成线路较长，使用了价格较贵的硼氢化物，产品的成本较高；在氯代反应中使用了氯化亚砜和吡啶，对环境不友好，有较大的环保压力。而第二种方法中，虽然使用了价廉易得的原料，但在后续反应过程需要使用价格昂贵的钯催化剂才能得到高的收率，而用价廉的镍催化剂时，反应收率很低，这样导致产品的成本高；此外，此线路在第一步反应中使用环丁砜为溶剂，该溶剂沸点高、水溶性好，回收困难，环保压力大；虽然文献中未提及产品中杂质的情况，但从反应线路看，此线路还可能存在反应选择性不好的问题，产物中杂质的数量和含量较高，给分离和纯化带来困难。
技术实现要素：
针对现有技术的缺陷，申请人旨在找到更为理想的合成线路和工艺，避开现有方法的不足。本发明反应线路短；原材料价格便宜、易得，收率较高，产品的原料成本低；后处理过程简单，中间体易于分享和纯化，易于生产和生产控制；工艺稳定，产品质量好；使用可回收、对环境影响小的醚类、烃类、醇类有机溶剂，对环境更为友好。
具体的反应过程如下式所示：
以均三氟苯为原料，用四氢呋喃为溶剂，在低温下，通过正丁基锂进行锂化，n,n-二甲基甲酰胺进行醛基化得到2，4，6-三氟苯甲醛，简单浓缩后，未经分离的2，4，6-三氟苯甲醛粗品和羟胺反应生成高纯度的肟。肟再在镍催化剂的作用下与氢气反应得到粗品，粗品经过蒸馏后得到目标产物2，4，6-三氟苯甲胺。
具体实施例
，4，6-三氟苯甲醛肟的合成
实施例1：向1l反应瓶中加入66g均三氟苯，500ml四氢呋喃，搅拌均匀，氮气保护下降温到-80℃。缓缓滴加225ml的2.5m正丁基锂正己烷溶液，加毕，再加入36.5g无水n,n-二甲基甲酰胺，保温反应至反应完全。将反应液加入到250ml的4m稀盐酸中淬灭，分出有机相，水相用甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，减压脱溶后得粗品，气相色谱检测纯度92.1%。
向上述粗品中加入300ml甲醇，搅拌溶解完全，得到2，4，6-三氟苯甲醛的甲醇溶液；在另一反应瓶中加入37.5g盐酸羟胺和150g水，分批次加入46.5g碳酸氢钠中和，得到羟胺水溶液。将制备好的羟胺水溶液滴加到2，4，6-三氟苯甲醛的甲醇溶液中，反应液渐渐变浑浊，有固体析出，滴加完毕后，继续搅拌至反应完全。过滤，滤饼用甲醇-水混合溶液洗涤，收集滤饼，烘干后得黄色固体71.7g,收率81.9%，气相色谱检测其纯度为96.2%。
实施例2：向2l反应瓶中加入132g均三氟苯，1200ml四氢呋喃，搅拌均匀，氮气保护下降温到-60℃。缓缓滴加500ml的2.5m正丁基锂正己烷溶液，加毕，再加入76.6g无水n,n-二甲基甲酰胺，保温反应至反应完全。将反应液加入到600ml的4m稀盐酸中淬灭，分出有机相，水相用甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，减压脱溶后得粗品，粗品直接用于下一步反应。
向上述粗品中加入800ml95%乙醇，搅拌溶解完全，得到2，4，6-三氟苯甲醛的乙醇溶液；在另一反应瓶中加入75g盐酸羟胺和400g水，分批次加入95g碳酸氢钠中和，得到羟胺水溶液。将制备好的羟胺水溶液滴加到2，4，6-三氟苯甲醛的乙醇溶液中，反应液渐渐变浑浊，有固体析出，滴加完毕后，继续搅拌至反应完全。过滤，滤饼用乙醇-水混合溶液洗涤，收集滤饼，烘干后得黄色固体134.7g,收率76.9%，气相色谱检测其纯度为98.4%。
实施例3：向2l反应瓶中加入132g均三氟苯，2000ml2-甲基四氢呋喃，搅拌均匀，氮气保护下降温到-70℃。缓缓滴加500ml的2.5m正丁基锂正己烷溶液，加毕，再加入76.6g无水n,n-二甲基甲酰胺，保温反应至反应完全。将反应液加入到600ml的4m稀盐酸中淬灭，分出有机相，水相用2-甲基四氢呋喃萃取，合并有机相，得到2，4，6-三氟苯甲醛的2-甲基四氢呋喃溶液。在另一反应瓶中加入75g盐酸羟胺和1000g水，分批次加入79.2g醋酸钠中和，得到羟胺水溶液。将制备好的羟胺水溶液滴加到2，4，6-三氟苯甲醛的2-甲基四氢呋喃溶液中，反应液渐渐变浑浊，有固体析出，滴加完毕后，继续搅拌至反应完全。过滤，滤饼用水混合溶液洗涤，收集滤饼，烘干后得黄色固体75.6g。将过滤得到的母液蒸馏，收集约1200ml馏出液后，将蒸馏液冷却至室温，过滤、烘干后又得到28.3g产品，共103.9g产品，收率59.3%，气相色谱检测其纯度为98.5%。
2，4，6-三氟苯甲胺的合成
实施例4:向1升不锈钢反应釜中加入28.2g2，4，6-三氟苯甲醛肟，400g无水甲醇，搅拌至完全溶解；再加入8g兰尼镍，关闭釜盖。用氮气置换釜内空气，再用氢气置换釜内氮气，再充氢气到0.2mpa,加热到40℃反应。反应完全后，放出釜内余气，用氮气置换后，打开釜盖，取出反应液，过滤，滤液浓缩，再进行减压蒸馏得无色液体8.61g，收率33.2%，气相色谱检测其纯度为99.3%。
实施例5:向10升不锈钢反应釜中加入320g2，4，6-三氟苯甲醛肟，5200g无水甲醇，搅拌至完全溶解；再加入100g兰尼镍，关闭釜盖。用氮气置换釜内空气，再用氢气置换釜内氮气，再充氢气到1.0mpa,20℃反应。反应完全后，放出釜内余气，用氮气置换后，打开釜盖，取出反应液，过滤，滤液浓缩，再进行减压蒸馏得无色液体215.5g，收率73.2%，气相色谱检测其纯度为99.2%。
实施例6:向1升不锈钢反应釜中加入51.5g2，4，6-三氟苯甲醛肟，650g无水乙醇，搅拌至完全溶解；再加入20g兰尼镍，关闭釜盖。用氮气置换釜内空气，再用氢气置换釜内氮气，再充氢气到0.6mpa,保温30℃反应。反应完全后，放出釜内余气，用氮气置换后，打开釜盖，取出反应液，过滤，滤液浓缩，再进行减压蒸馏得无色液体30.1g，收率63.5%，气相色谱检测其纯度为99.5%。