一种昂丹司琼杂质D的制备方法与流程

本发明属于化学领域，涉及昂丹司琼杂质的制备方法。

背景技术：

昂丹司琼(ondansetronhydrochloride，1)，商品名为枢复宁(zofran)，化学名9-甲基-1，2，3，9-四氢-3-[(2-甲基-1h-咪唑-1-基)甲基]-4h-咔唑-4-酮盐酸盐二水合物，是葛兰素公司1990年上市的一种强效、高选择性的5-ht3受体拮抗剂，能够成功缓解由顺铂、非顺铂化疗和放射治疗引起的恶心和呕吐，效果比甲氧氯普胺好，耐受性高，副作用发生率低。

因药物中的大多数杂质具有潜在的毒性和生物活性，这些杂质的测定，对药物的安全评价至关重要，会影响药物的安全性和有效性，因此杂质制备及控制是化学药品质量控制的一项重要内容。目前，昂丹司琼杂质主要通过化学合成制备，采用的有机试剂多，不够环保。

昂丹司琼及杂质a、d的化学结构式如下。

技术实现要素：

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供昂丹司琼杂质a、d的制备方法。

本发明上述目的通过如下技术方案实现：

一种昂丹司琼杂质d的制备方法，包括如下步骤：

步骤s1，水热反应：先称取昂丹司琼原料和适量氯化锰，加过氧化氢水溶液溶解制成昂丹司琼溶液，过氧化氢水溶液中过氧化氢的质量分数为17％；将该溶液转移至带有聚四氟乙烯内衬的反应釜，密封后放入烘箱中在170℃反应6h；反应完成，冷却到室温后，乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯部分，浓缩干燥得到水热反应萃取物。

步骤s2，hsccc一步分离纯化：两相溶剂系统选择体积比为5:6:3:2:6的正己烷/醋酸乙酯/甲醇/乙醇/水，将各溶剂按照体积比例充分混合，静置分层，上、下相分离，超声待用；取水热反应萃取物用等体积上相和下相混合溶剂超声溶解配制成样品溶液；将配制好的溶剂系统上相泵入hsccc螺旋管中作为固定相，待上相充满螺旋管后，打开hsccc，设置工作参数，将溶剂系统下相泵入螺旋管作为流动相，待流动相开始从检测器尾端持续流出时，表明螺旋管内两相溶剂达到流体动力学平衡；进样阀注入样品溶液，开始记录色谱图并持续泵入流动相分离，根据色谱图收集杂质d对应的洗脱流份，浓缩干燥即得。

优选地，步骤s1中昂丹司琼浓度为5mg/ml。

优选地，步骤s1中氯化铝浓度为0.5mg/ml。

优选地，步骤s2中hsccc转速850r/min。

优选地，步骤s2中hsccc体积流量1.3ml/min。

优选地，步骤s2中hsccc检测波长230nm。

有益效果：

本发明提供的方法先通过水热反应使得昂丹司琼降解得到杂质a、d，以水为介质，经济环保；再通过hsccc一步即可分别分离纯化得到杂质a、d，纯度在98％以上。

附图说明

图1为实施例1的hsccc分离色谱图；

图2为实施例2的hsccc分离色谱图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。

实施例1：昂丹司琼杂质a的制备

包括如下步骤：

步骤s1，水热反应：先称取昂丹司琼原料100mg和适量氯化铝，加过氧化氢水溶液溶解制成昂丹司琼溶液，过氧化氢水溶液中过氧化氢的质量分数为12％，昂丹司琼浓度为5mg/ml，氯化铝浓度为0.5mg/ml；将该溶液转移至50ml带有聚四氟乙烯内衬的反应釜，密封后放入烘箱中在140℃反应8h；反应完成，冷却到室温后，乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯部分，浓缩干燥得到水热反应萃取物；

步骤s2，hsccc一步分离纯化：两相溶剂系统选择体积比为5:7:5:1:5的正己烷/醋酸乙酯/甲醇/乙醇/水，将各溶剂按照体积比例充分混合，静置分层，上、下相分离，超声待用；取水热反应萃取物用10ml上相和10ml下相混合溶剂超声溶解配制成样品溶液；将配制好的溶剂系统上相泵入hsccc(同田teb300b)螺旋管中作为固定相，待上相充满螺旋管后，打开hsccc，设置转速850r/min、体积流量1.3ml/min、检测波长230nm，将溶剂系统下相泵入螺旋管作为流动相，待流动相开始从检测器尾端持续流出时，表明螺旋管内两相溶剂达到流体动力学平衡；进样阀注入20ml样品溶液，开始记录色谱图并持续泵入流动相分离，根据色谱图(如图1)收集杂质a对应的洗脱流份，浓缩干燥即得，纯度98.9％，产率56.8％。

实施例2：昂丹司琼杂质d的制备

包括如下步骤：

步骤s1，水热反应：先称取昂丹司琼原料100mg和适量氯化锰，加过氧化氢水溶液溶解制成昂丹司琼溶液，过氧化氢水溶液中过氧化氢的质量分数为17％，昂丹司琼浓度为5mg/ml，氯化锰浓度为0.5mg/ml；将该溶液转移至50ml带有聚四氟乙烯内衬的反应釜，密封后放入烘箱中在170℃反应6h；反应完成，冷却到室温后，乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯部分，浓缩干燥得到水热反应萃取物；

步骤s2，hsccc一步分离纯化：两相溶剂系统选择体积比为5:6:3:2:6的正己烷/醋酸乙酯/甲醇/乙醇/水，将各溶剂按照体积比例充分混合，静置分层，上、下相分离，超声待用；取水热反应萃取物用10ml上相和10ml下相混合溶剂超声溶解配制成样品溶液；将配制好的溶剂系统上相泵入hsccc(同田teb300b)螺旋管中作为固定相，待上相充满螺旋管后，打开hsccc，设置转速850r/min、体积流量1.3ml/min、检测波长230nm，将溶剂系统下相泵入螺旋管作为流动相，待流动相开始从检测器尾端持续流出时，表明螺旋管内两相溶剂达到流体动力学平衡；进样阀注入20ml样品溶液，开始记录色谱图并持续泵入流动相分离，根据色谱图(如图2)收集杂质d对应的洗脱流份，浓缩干燥即得，纯度98.5％，产率47.2％。

本发明提供的方法先通过水热反应使得昂丹司琼降解得到杂质a、d，以水为介质，经济环保；再通过hsccc一步即可分别分离纯化得到杂质a、d，纯度在98％以上。

上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

技术特征：

技术总结
本发明公开了一种昂丹司琼杂质D的制备方法，包括如下步骤：先称取昂丹司琼原料和适量氯化锰，加过氧化氢水溶液溶解制成昂丹司琼溶液，过氧化氢水溶液中过氧化氢的质量分数为17％；将该溶液转移至带有聚四氟乙烯内衬的反应釜，密封后放入烘箱中在170℃反应6h；反应完成，冷却到室温后，乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯部分，浓缩干燥得到水热反应萃取物；再用HSCCC分离纯化得到杂质D。本发明提供的方法先通过水热反应使得昂丹司琼降解得到杂质A、D，以水为介质，经济环保；再通过HSCCC一步即可分别分离纯化得到杂质A、D，纯度在98％以上。

技术研发人员：郑嘉荣;区伟平
受保护的技术使用者：淮安安莱生物科技有限公司
技术研发日：2018.10.03
技术公布日：2018.12.28