一种手性喹啉酮螺环茚醇化合物及其合成方法与流程

本发明涉及一种喹啉酮螺环茚醇化合物，尤其涉及一种含有季碳螺原子和仲醇碳原子两个手性中心的喹啉酮螺环茚醇化合物及其合成方法，属于化学合成技术领域。

背景技术：

非活性c-h键的选择性氧化反应是一类非常有用的，且具有良好的潜在应用性的反应，因为它能够在惰性的c-h键中引入活性官能团，从而可通过后期氧化策略构建进行衍生化[(1)t.cernak,k.d.dykstra,s.tyagarajan,p.；vachal,s.w.krska,themedicinalchemist’stoolboxforlate-stagefunctionalizationofdrug-likemolecules,chem.soc.rev.2016,45,546-576；(2)t.newhouse,p.s.baran,ifc-hbondscouldtalk:selectivec-hbondoxidation,angew.chem.,int.ed.2011,50,3362-3374.]。然而，在选择性氧化反应中存在一个主要问题就是，通常首先得到的目标物醇相较于起始底物更易被氧化。在过去近半个世纪，化学家开展了一系列卓有成效的探索，过渡金属催化的c-h键不对称氧化获得相应手性醇取得了一些进展[(a)j.t.groves,p.viski,j.am.chem.soc.1989,111,8537–8538；(b)r.zhang,w.y.yu,t.s.lai,c.m.che,chem.commun.1999,1791–1792.]。但过度氧化与对映选择性低的问题仍未解决，基于生物酶的在此类反应中所展示的独特优势，发展新的仿生催化剂实现c-h键的不对称选择性氧化具有很大的发展空间。

技术实现要素：

本发明的主要目的在于提供一种手性喹啉酮螺环茚醇化合物及其合成方法，以克服现有技术的不足。

为实现前述发明目的，本发明采用的技术方案包括：

本发明实施例提供了一种手性喹啉酮螺环茚醇化合物，它具有式(1)所示的结构：

其中r¹包括氢、卤素取代基、c1-c6的烷基、cf3、cn、c1-c4烷氧基或其中r^x和r^x'分别包括氢、卤素取代基、c1-c6的烷基、cf3、cn或c1-c4烷氧基；所述r¹的位置选自式(1)中喹啉酮的芳环5-8位中的任一者；r²包括氢、c1-c6的烷基、cf3、cn或c1-c4烷氧基；r³包括保护基团。

本发明实施例还提供了一种手性喹啉酮螺环茚醇化合物的合成方法，其包括：

使包含喹啉酮螺环茚前体化合物、催化剂、酸、氧化剂和溶剂的均匀混合反应体系于-40℃～0℃进行c-h不对称氧化反应，获得手性喹啉酮螺环茚醇化合物；

其中，所述喹啉酮螺环茚前体化合物具有式(2)所示的结构：

其中r¹包括氢、卤素取代基、c1-c6的烷基、cf3、cn、c1-c4烷氧基或其中r^x和r^x'分别包括氢、卤素取代基、c1-c6的烷基、cf3、cn或c1-c4烷氧基；所述r¹的位置选自式(1)中喹啉酮的芳环5-8位中的任一者；r²包括氢、c1-c6的烷基、cf3、cn或c1-c4烷氧基；r³包括保护基团。

本发明实施例还提供了由前述方法合成的手性喹啉酮螺环茚醇化合物。

与现有技术相比，本发明的优点包括：

本发明提供的手性喹啉酮螺环茚醇化合物包含季碳螺原子和仲醇碳原子两个手性中心，并且该化合物是通过非血红素类手性四齿氮配体的锰配合物直接催化苄基c-h键的不对称氧化，高对映选择性的直接合成手性喹啉酮螺环茚醇化合物，该方法反应条件温和，利用液相过氧化氢作为氧化剂，反应的对映选择性高(70％-99％)，为这类化合物合成提供了一条更经济、高效和环保的合成工艺。

具体实施方式

鉴于现有技术中的不足，本案发明人经长期研究和大量实践，得以提出本发明的技术方案，其主要是提供一种有效的手性四齿氮配体的锰配合物仿生催化方法，过氧化氢为氧化剂，bronsted酸作为添加剂，实现苄位亚甲基c-h键的直接对映选择性羟基化，进而构建含有两个手性中心的喹啉酮螺环茚醇化合物分子骨架。如下将对该技术方案、其实施过程及原理等作进一步的解释说明。

本发明实施例的一个方面提供的一种手性喹啉酮螺环茚醇化合物，它具有式(1)所示的结构：

其中r¹包括氢(h)、卤素取代基(-f、-cl、-br、-i等)、c1-c6的烷基、cf3、cn或c1-c4烷氧基或其中r^x和r^x'分别包括氢(h)、卤素取代基(-f、-cl、-br、-i等)、c1-c6的烷基、cf3、cn或c1-c4烷氧基，所述r¹的位置任意选自式(1)中喹啉酮的芳环5-8位中的任一者；r²包括氢(h)、c1-c6的烷基、cf3、cn或c1-c4烷氧基；r³包括保护基团。

进一步地，所述r³为boc(叔丁氧羰基)、cbz(苄氧羰基)、甲氧羰基或乙氧羰基等常用保护基团，但不限于此。

本发明实施例的另一个方面还提供了一种手性喹啉酮螺环茚醇化合物的合成方法，其包括：

使包含喹啉酮螺环茚前体化合物、催化剂、酸、氧化剂和溶剂的均匀混合反应体系于-40℃～0℃进行c-h不对称氧化反应1～2h，获得手性喹啉酮螺环茚醇化合物；

其中，所述喹啉酮螺环茚前体化合物具有式(2)所示的结构：

其中r¹包括氢(h)、卤素取代基(-f、-cl、-br、-i等)、c1-c6的烷基、cf3、cn或c1-c4烷氧基或其中r^x和r^x'分别包括氢(h)、卤素取代基(-f、-cl、-br、-i等)、c1-c6的烷基、cf3、cn或c1-c4烷氧基，所述r¹的位置任意选自式(1)中喹啉酮的芳环5-8位中的任一者；r²包括氢(h)、c1-c6的烷基、cf3、cn或c1-c4烷氧基；r³包括保护基团。

进一步地，所述r³为boc(叔丁氧羰基)、cbz(苄氧羰基)、甲氧羰基或乙氧羰基等常用保护基团，但不限于此。

在一些具体的实施方案中，所述催化剂包括非血红素类手性四齿氮(n4)配体的锰配合物催化剂，其结构式如式(3)和式(4)所示：

其中，式(3)和式(4)中r包括不同类型的手性二胺，如等，其构型为r(r,r，含有两个手性中心)型或相应的对映体；式(3)和式(4)中r⁴、r⁵、r⁶包括c1-c4烷基、烷氧基、二烷基胺基、取代或未取代的苯环或者卤素等，但不限于此。

进一步地，本发明方法中，配体和锰配合物的制备过程可以参考文献[chem.eur.j.2012,18,6750-6753]。

在一些较为具体的实施案例中，所述酸为bronsted酸，具体包括无机酸和/或有机羧酸等，但不限于此。

进一步地，所述酸选自c1-c8的饱和一元羧酸(如乙酸、丙酸、2,2-二甲基丁酸等)、二元羧酸(丙二酸等)、芳基羧酸等中的任意一种或两种以上的组合，但不限于此。

进一步地，所述溶剂包括酯类溶剂、卤代烃类溶剂、四氢呋喃和乙腈等中的任意一种或两种以上的组合，但不限于此。

在一些较为具体的实施案例中，所述氧化剂包括双氧水、过酸和叔丁基过氧化氢等中的任意一种或两种以上的组合，但不限于此。其中，虽然过酸、叔丁基过氧化氢等其他氧化剂也可使用，但本发明优先采用环境友好的双氧水作为氧化剂。

进一步地，所述双氧水的浓度为10～50wt％(质量百分比)。

在一些较为具体的实施案例中，所述喹啉酮螺环茚醇化合物的合成方法具体包括：在溶剂中、非血红素类手性四齿氮配体的锰配合物催化剂、bronsted酸以及过氧化氢的作用下，在温度-20℃～0℃下，以喹啉酮螺环茚前体化合物发生c-h不对称氧化反应，获得喹啉酮螺环茚醇化合物。

在一些较为具体的实施案例中，所述喹啉酮螺环茚前体化合物与催化剂的摩尔比为1：0.02～1：0.1。

进一步地，所述喹啉酮螺环茚前体化合物与酸的摩尔比为1：2～1：30，优选为1：2～1：20。

进一步地，所述喹啉酮螺环茚前体化合物与氧化剂的摩尔比为1：3～1：10，优选为1：2～1：7。

更进一步地，所述喹啉酮螺环茚前体化合物、酸以及双氧水的摩尔比为1：2～30：2～7。

在一些较为具体的实施案例中，所述不对称氧化反应的温度为-20℃～0℃。

在一些较为具体的实施案例中，所述合成方法还包括：在所述不对称氧化反应结束后，对所获反应体系依次经过淬灭、萃取、洗涤、干燥、柱层析分离或者重结晶处理，获得手性喹啉酮螺环茚醇化合物。

本发明实施例的另一个方面还提供了由前述方法合成的手性喹啉酮螺环茚醇化合物。

综上所述，本发明提供的手性喹啉酮螺环茚醇化合物包含季碳螺原子和仲醇碳原子两个手性中心，并且该化合物是通过非血红素类手性四齿氮配体的锰配合物直接催化苄基c-h键的不对称氧化，高对映选择性的直接合成手性喹啉酮螺环茚醇化合物，该方法反应条件温和，利用液相过氧化氢作为氧化剂，反应的对映选择性高(70％-99％)，为这类化合物合成提供了一条更经济、高效和环保的合成工艺。

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明，下列实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。

本发明的制备方法可以进一步用代表性的化合物的制备过程体现：

实施例1：以c2-1为催化剂不对称催化氧化反应，化学反应式如下：

取干燥的10ml史莱克管，称取0.2mmol底物1a(1equiv)和1.0mol％n4锰催化剂加入到反应管中，加磁子并用橡胶塞密封后抽换气充氩气保护。用注射器吸取1ml二氯甲烷(ch2cl2)加入史莱克管中溶解底物，再取0.35ml2,2-二甲基丁酸(dmba，14equiv)注射到反应管中。随后称取2equiv的30％的双氧水溶解在1ml乙腈(mecn)中，将反应管置于低温恒温槽磁力搅拌器中，取0.5ml双氧水的乙腈溶液通过注射泵半小时内滴加到反应管。反应10min后，再称取1.0mol％催化剂在氩气氛围下加入到反应体系中并密封，同时将剩余的双氧水的乙腈溶液通过注射器半小时内滴加到反应体系中。在-20℃下总共反应2h后，在室温下向反应体系中加入饱和碳酸氢钠(4ml)，除去过量的酸后用二氯甲烷萃取(10ml*3)，合并有机相加无水硫酸钠干燥后旋蒸过柱子得到相应的对映选择性羟基化产物2a。

本实施例所获目标产物2a(tert-butyl(1s,2r)-1-hydroxy-4'-oxo-1,3-dihydro-2'h-spiro[indene-2,3'-quinoline]-1'(4'h)-carboxylate)的表征数据为：

白色固体，38％分离收率，98％ee，¹hnmr(400mhz,cdcl3)inppm:δ＝8.02(d,j＝8.0hz,1h),7.89(d,j＝8.4hz,1h),7.53(t,j＝7.8hz,1h),7.44-7.43(m,1h),7.30-7.28(m,2h),7.22-7.20(m,1h),7.16(t,j＝7.4hz,1h),5.16(s,1h),4.18(d,j＝13.2hz,1h),4.12(d,j＝14.0hz,1h),3.57(d,j＝16.4hz,1h),2.85(d,j＝16.8hz,1h),1.51(s,9h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)inppm:δ＝196.8,153.1,143.8,143.0,139.3,134.4,128.9,128.0,127.6,125.1,124.7,123.9,123.8,123.3,82.5,79.7,58.6,52.0,37.5,28.2；hrms[m+na]⁺calculatedforc22h23no4na:388.1519,found:388.1536；hplc-separationconditions:sampledissolvedinetoh,tr[racemate]＝12.17min,16.27min；chiralcelia,20℃,210nm,90/10n-hexane/i-proh,1.0ml/min,t[2a]＝11.70min,t＝[ent-2a]＝15.62min98％ee,dr>20。

实施例2：以c2-1为催化剂不对称催化氧化反应

本实施例与实施例1基本一致，不同之处在于：将反应温度调整为0℃，时间为1h，并且催化剂一次性加入反应体系中，产物2a最终收率为27％，98％ee。

实施例3：以c2-1为催化剂不对称催化氧化反应

本实施例与实施例1基本一致，不同之处在于：将反应物1a与锰催化剂的摩尔比调整为1：0.02，反应温度调整为-40℃，时间为2h，产物2a最终收率为19％，98％ee。

实施例4：以c2-1为催化剂不对称催化氧化反应

本实施例与实施例1基本一致，不同之处在于：反应物1a与氧化剂过氧化氢的摩尔比为调整为1：7，产物2a最终收率为22％，98％ee。

实施例5：以c2-1为催化剂不对称催化氧化反应

本实施例与实施例1基本一致，不同之处在于：反应物1a与氧化剂过氧化氢的摩尔比为调整为1：10，反应物1a与锰催化剂的摩尔比调整为1：0.03，即催化剂的量为3mmol％，产物2a最终收率为37％，98％ee。

实施例6：以c2-1为催化剂不对称催化氧化反应

本实施例与实施例1基本一致，不同之处在于：反应在-10℃下进行2h，反应物1a与氧化剂过氧化氢的摩尔比为调整为1：5，添加剂2,2-二甲基丁酸使用量调整为6mmol，即是反应物1a的30当量，最终产物2a收率为37％，98％ee。

实施例7：以c2-1为催化剂不对称催化氧化反应

本实施例与实施例1基本一致，不同之处在于：2,2-二甲基丁酸的用量为反应物1a的2当量，溶剂调整为乙酸乙酯，最终产物2a收率为15％，91％ee。

实施例8：以c2-1为催化剂不对称催化氧化反应

本实施例与实施例1基本一致，不同之处在于：反应物1a与催化剂c2-1的摩尔比为1：0.1；溶剂调整为四氢呋喃，最终产物2a收率为30％，92％ee。

实施例9：以c2-1为催化剂不对称催化氧化反应

本实施例与实施例1基本一致，不同之处在于：添加剂2,2-二甲基丁酸使用量调整为乙酸，添加量为反应物1a的20当量，最终产物2a收率为20％，91％ee。

取干燥的10ml史莱克管，称取0.2mmol底物1a(1equiv)和1.0mol％n4锰催化剂加入到反应管中，加磁子并用橡胶塞密封后抽换气充氩气保护。用注射器吸取1ml二氯甲烷(ch2cl2)加入史莱克管中溶解底物，再取乙酸(acoh，2.8mmol，14equiv)注射到反应管中。随后称取2equiv的30％的双氧水溶解在1ml乙腈(mecn)中，将反应管置于低温恒温槽磁力搅拌器中，取0.5ml双氧水的乙腈溶液通过注射泵半小时内滴加到反应管。反应10min后，再称取1.0mol％催化剂在氩气氛围下加入到反应体系中并密封，同时将剩余的双氧水的乙腈溶液通过注射器半小时内滴加到反应体系中。在-20℃下总共反应2h后，在室温下向反应体系中加入饱和碳酸氢钠(4ml)，除去过量的酸后用二氯甲烷萃取(10ml*3)，合并有机相加无水硫酸钠干燥后，旋蒸过柱得到相应的手性羟基化产物2a。

实施例10：以c2-2为催化剂不对称催化氧化反应

本实施例与实施例1基本一致，不同之处在于：将催化剂调整为c2-2，反应式如下所示，产物2a收率为34％，94％ee。

实施例11：以c2-3为催化剂不对称催化氧化反应

本实施例与实施例1基本一致，不同之处在于：将催化剂调整为c2-3，反应式如下所示，产物2a收率为15％，92％ee。

实施例12：以c2-4为催化剂不对称催化氧化反应

本实施例与实施例1基本一致，不同之处在于：将催化剂调整为c2-4，反应式如下所示，产物2a收率为34％，94％ee。

实施例13：以c2-5为催化剂不对称催化氧化反应

本实施例与实施例1基本一致，不同之处在于：将催化剂调整为c2-5，反应式如下所示，产物2a收率为17％，90％ee，产物构型与实施例1相反。

实施例14：以c2-6为催化剂不对称催化氧化反应

本实施例与实施例1基本一致，不同之处在于：将催化剂调整为c2-6，反应式如下所示，产物2a收率为21％，90％ee，产物构型与实施例1相反。

实施例15：以c2-1为催化剂对卤素取代的底物进行不对称催化氧化反应，化学反应式如下：

取干燥的10ml史莱克管，称取0.2mmol底物(1equiv)和1.0mol％n4锰催化剂加入到反应管中，加磁子并用橡胶塞密封后抽换气充氩气保护。用注射器吸取1ml二氯甲烷(ch2cl2)加入史莱克管中溶解底物，再取0.35ml2,2-二甲基丁酸(dmba，14equiv)注射到反应管中。随后称取2equiv的30％的双氧水溶解在1ml乙腈(mecn)中，将反应管置于低温恒温槽磁力搅拌器中，取0.5ml双氧水的乙腈溶液通过注射泵半小时内滴加到反应管。反应10min后，再称取1.0mol％催化剂在氩气氛围下加入到反应体系中并密封，同时将剩余的双氧水的乙腈溶液通过注射器半小时内滴加到反应体系中。在-20℃下总共反应2h后，在室温下向反应体系中加入饱和碳酸氢钠(4ml)，除去过量的酸后用二氯甲烷萃取(10ml*3)，合并有机相加无水硫酸钠干燥后旋蒸过柱子得到相应的对映选择性羟基化产物2b。

本实施例所获目标产物2b(tert-butyl(1s,2r)-6'-chloro-1-hydroxy-4'-oxo-1,3-dihydro-2'h-spiro[indene-2,3'-quinoline]-1'(4'h)-carboxylate)的表征数据为：

白色固体，33％分离收率，94％ee，¹hnmr(400mhz,cdcl3)inppm:δ＝7.97(s,1h),7.89(d,j＝8.8hz,1h),7.48-7.42(m,2h),7.31-7.29(m,2h),7.23-7.21(m,1h),7.16(t,j＝7.4hz,1h),5.17(s,1h),4.20(d,j＝13.6hz,1h),4.06(d,j＝13.6hz,1h),3.60(d,j＝16.4hz,1h),2.81(d,j＝16.8hz,1h),1.51(s,9h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)inppm:δ＝195.4,152.9,152.3,142.6,142.2,139.3,134.2,129.6,129.1,127.8,127.5,125.2,124.8,82.9,79.6,58.6,51.9,37.4,28.2；hrms[m+na]⁺calculatedforc22h22clno4na:422.1130,found:422.1128；hplc-separationconditions:sampledissolvedinetoh,tr[racemate]＝11.97min,19.07min；chiralcelia,20℃,210nm,95/5n-hexane/i-proh,1.0ml/min,t[2b]＝12.00min,t＝[ent-2b]＝19.11min94％ee,dr>20。

实施例16：以c2-1为催化剂对卤素取代的底物进行不对称催化氧化反应，化学反应式如下：

取干燥的10ml史莱克管，称取0.2mmol底物(1equiv)和1.0mol％n4锰催化剂加入到反应管中，加磁子并用橡胶塞密封后抽换气充氩气保护。用注射器吸取1ml二氯甲烷(ch2cl2)加入史莱克管中溶解底物，再取2,2-二甲基丁酸(dmba，2equiv)注射到反应管中。随后称取2equiv的30％的双氧水溶解在1ml乙腈(mecn)中，将反应管置于低温恒温槽磁力搅拌器中，取0.5ml双氧水的乙腈溶液通过注射泵半小时内滴加到反应管。反应10min后，再称取1.0mol％催化剂在氩气氛围下加入到反应体系中并密封，同时将剩余的双氧水的乙腈溶液通过注射器半小时内滴加到反应体系中。在-20℃下总共反应2h后，在室温下向反应体系中加入饱和碳酸氢钠(4ml)，除去过量的酸后用二氯甲烷萃取(10ml*3)，合并有机相加无水硫酸钠干燥后旋蒸过柱子得到相应的对映选择性羟基化产物2c。

本实施例所获目标产物2c(tert-butyl(1s,2r)-6'-bromo-1-hydroxy-4'-oxo-1,3-dihydro-2'h-spiro[indene-2,3'-quinoline]-1'(4'h)-carboxylate)的表征数据为：

白色固体，33％分离收率，95％ee，¹hnmr(400mhz,cdcl3)inppm:δ＝8.13(s,1h),7.83(d,j＝8.8hz,1h),7.61(dd,j＝9.2,2.4hz,1h),7.42-7.45(m,1h),7.31-7.29(m,2h),7.21-7.23(m,1h),5.17(s,1h),4.20(d,j＝14.0hz,1h),4.07(d,j＝14.0hz,1h),3.60(d,j＝17.2hz,1h),2.82(d,j＝16.4hz,1h),1.51(s,9h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)inppm:δ＝195.3,152.8,142.7,142.6,139.3,137.0,134.1,130.6,129.1,127.8,125.2,124.8,122.1,117.1,82.9,79.6,69.7,58.6,51.9,37.4,28.2；hrms[m+na]⁺calculatedforc22h22brno4na:466.0624,found:466.0633；hplc-separationconditions:sampledissolvedinetoh,tr[racemate]＝13.86min,22.09min；chiralcelia,20℃,210nm,99/1n-hexane/i-proh,1.0ml/min,t[2c]＝13.79min,t＝[ent-2c]＝22.06min95％ee,dr＝4.7。

实施例17：以c2-1为催化剂对强吸电子基团取代的底物进行不对称催化氧化反应，化学反应式如下：

取干燥的10ml史莱克管，称取0.2mmol底物(1equiv)和1.0mol％n4锰催化剂加入到反应管中，加磁子并用橡胶塞密封后抽换气充氩气保护。用注射器吸取1ml二氯甲烷(ch2cl2)加入史莱克管中溶解底物，再取0.35ml2,2-二甲基丁酸(dmba，14equiv)注射到反应管中。随后称取2equiv的30％的双氧水溶解在1ml乙腈(mecn)中，将反应管置于低温恒温槽磁力搅拌器中，取0.5ml双氧水的乙腈溶液通过注射泵半小时内滴加到反应管。反应10min后，再称取1.0mol％催化剂在氩气氛围下加入到反应体系中并密封，同时将剩余的双氧水的乙腈溶液通过注射器半小时内滴加到反应体系中。在-20℃下总共反应2h后，在室温下向反应体系中加入饱和碳酸氢钠(4ml)，除去过量的酸后用二氯甲烷萃取(10ml*3)，合并有机相加无水硫酸钠干燥后旋蒸过柱子得到相应的对映选择性羟基化产物2d。

本实施例所获目标产物2d(tert-butyl(1s,2r)-1-hydroxy-4'-oxo-6'-(trifluoromethyl)-1,3-dihydro-2'h-spiro[indene-2,3'-quinoline]-1'(4'h)-carboxylate)的表征数据为：

白色固体，24％分离收率，94％ee，¹hnmr(400mhz,cdcl3)inppm:δ＝8.31(s,1h),8.09(d,j＝8.4hz,1h),7.74(d,j＝8.0hz,1h),7.43-7.45(m,1h),7.30-7.33(m,2h),7.23-7.24(m,1h),5.19(s,1h),4.26(d,j＝13.68.0hz,1h),4.10(d,j＝13.6hz,1h),3.64(d,j＝16.4hz,1h),2.82(d,j＝16.8hz,1h),1.53(s,9h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)inppm:δ＝195.2,152.7,146.3,142.5,139.2,130.6,129.2,127.8,126.1,125.6,125.2,124.8,123.7,123.4,83.4,79.6,58.5,51.9,37.3,28.2；hrms[m+na]⁺calculatedforc23h22f3no4na:456.1393,found:456.1412；hplc-separationconditions:sampledissolvedinetoh,tr[racemate]＝18.63min,25.61min；chiralcelad-h,20℃,210nm,95/5n-hexane/i-proh,0.8ml/min,t[2d]＝18.60min,t＝[ent-2d]＝25.79min94％ee,dr>20。

实施例18：以c2-1为催化剂对强供电子基团取代的底物进行不对称催化氧化反应，化学反应式如下：

取干燥的10ml史莱克管，称取0.2mmol底物(1equiv)和1.0mol％n4锰催化剂加入到反应管中，加磁子并用橡胶塞密封后抽换气充氩气保护。用注射器吸取1ml二氯甲烷(ch2cl2)加入史莱克管中溶解底物，再取0.35ml2,2-二甲基丁酸(dmba，14equiv)注射到反应管中。随后称取2equiv的30％的双氧水溶解在1ml乙腈(mecn)中，将反应管置于低温恒温槽磁力搅拌器中，取0.5ml双氧水的乙腈溶液通过注射泵半小时内滴加到反应管。反应10min后，再称取1.0mol％催化剂在氩气氛围下加入到反应体系中并密封，同时将剩余的双氧水的乙腈溶液通过注射器半小时内滴加到反应体系中。在-20℃下总共反应2h后，在室温下向反应体系中加入饱和碳酸氢钠(4ml)，除去过量的酸后用二氯甲烷萃取(10ml*3)，合并有机相加无水硫酸钠干燥后旋蒸过柱子得到相应的对映选择性羟基化产物2e。

本实施例所获目标产物2e(tert-butyl(1s,2r)-1-hydroxy-6'-methoxy-4'-oxo-1,3-dihydro-2'h-spiro[indene-2,3'-quinoline]-1'(4'h)-carboxylate)的表征数据为：

白色固体，41％分离收率，98％ee，¹hnmr(400mhz,cdcl3)inppm:δ＝7.81-7.75(m,1h),7.46-7.43(m,1h),7.30-7.28(m,2h),7.23-7.20(m,1h),7.14-7.10(m,2h),5.16(s,1h),4.16(d,j＝13.2hz,1h),4.09(d,j＝14.0hz,1h),3.82(s,3h),3.58(d,j＝16.4hz,1h),2.85(d,j＝16.4hz,1h),1.50(s,9h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)inppm:δ＝196.8,155.9,153.3,143.0,139.4,137.7,129.0,127.7,125.1,125.0,124.8,124.5,123.0,109.0,82.2,79.7,58.7,55.7,52.1,37.6,28.3；hrms[m+na]⁺calculatedforc23h25no5na:418.1625,found:418.1642；hplc-separationconditions:sampledissolvedinetoh,tr[racemate]＝14.61min,25.85min；chiralcelia,20℃,210nm,90/10n-hexane/i-proh,1.0ml/min,t[2e]＝14.61min,t＝[ent-2e]＝26.05min98％ee,dr＝1.6。

实施例19：以c2-1为催化剂对苯基取代的底物进行不对称催化氧化反应，化学反应式如下：

取干燥的10ml史莱克管，称取0.2mmol底物(1equiv)和1.0mol％n4锰催化剂加入到反应管中，加磁子并用橡胶塞密封后抽换气充氩气保护。用注射器吸取1ml二氯甲烷(ch2cl2)加入史莱克管中溶解底物，再取0.35ml2,2-二甲基丁酸(dmba，14equiv)注射到反应管中。随后称取2equiv的30％的双氧水溶解在1ml乙腈(mecn)中，将反应管置于低温恒温槽磁力搅拌器中，取0.5ml双氧水的乙腈溶液通过注射泵半小时内滴加到反应管。反应10min后，再称取1.0mol％催化剂在氩气氛围下加入到反应体系中并密封，同时将剩余的双氧水的乙腈溶液通过注射器半小时内滴加到反应体系中。在-20℃下总共反应2h后，在室温下向反应体系中加入饱和碳酸氢钠(4ml)，除去过量的酸后用二氯甲烷萃取(10ml*3)，合并有机相加无水硫酸钠干燥后旋蒸过柱子得到相应的对映选择性羟基化产物2f。

本实施例所获目标产物2f(tert-butyl(1s,2r)-1-hydroxy-4'-oxo-6'-phenyl-1,3-dihydro-2'h-spiro[indene-2,3'-quinoline]-1'(4'h)-carboxylate)的表征数据为：

白色固体，36％分离收率，96％ee，¹hnmr(400mhz,cdcl3)inppm:δ＝8.26(s,1h),7.99(d,j＝8.4hz,1h),7.69(d,j＝8.0hz,1h),7.60(d,j＝6.8hz,2h),7.42-7.46(m,3h),7.22–7.37(m,4h),5.19(s,1h),4.22(d,j＝13.6hz,1h),4.15(d,j＝13.6hz,1h),3.62(d,j＝16.4hz,1h),2.87(d,j＝16.4hz,1h),1.53(s,9h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)inppm:δ＝196.8,153.1,143.0,142.9,139.5,139.3,136.7,133.0,129.0,128.9,127.7,127.6,126.8,126.1,125.2,124.8,124.0,123.7,82.6,79.8,58.6,52.0,37.6,28.3；hrms[m+na]⁺calculatedforc28h27no4na:464.1832,found:464.1827；hplc-separationconditions:sampledissolvedinetoh,tr[racemate]＝33.96min,42.78min；chiralcelad-h,20℃,210nm,90/10n-hexane/i-proh,1.0ml/min,t[2f]＝34.11min,t＝[ent-2f)]＝43.84min96％ee,dr＝15.7。

实施例20：以c2-1为催化剂对不同位置取代的底物进行不对称催化氧化反应，化学反应式如下：

取干燥的10ml史莱克管，称取0.2mmol底物(1equiv)和1.0mol％n4锰催化剂加入到反应管中，加磁子并用橡胶塞密封后抽换气充氩气保护。用注射器吸取1ml二氯甲烷(ch2cl2)加入史莱克管中溶解底物，再取0.35ml2,2-二甲基丁酸(dmba，14equiv)注射到反应管中。随后称取2equiv的30％的双氧水溶解在1ml乙腈(mecn)中，将反应管置于低温恒温槽磁力搅拌器中，取0.5ml双氧水的乙腈溶液通过注射泵半小时内滴加到反应管。反应10min后，再称取1.0mol％催化剂在氩气氛围下加入到反应体系中并密封，同时将剩余的双氧水的乙腈溶液通过注射器半小时内滴加到反应体系中。在-20℃下总共反应2h后，在室温下向反应体系中加入饱和碳酸氢钠(4ml)，除去过量的酸后用二氯甲烷萃取(10ml*3)，合并有机相加无水硫酸钠干燥后旋蒸过柱子得到相应的对映选择性羟基化产物2g。

本实施例所获目标产物2g(tert-butyl(1s,2r)-1-hydroxy-7'-methoxy-4'-oxo-1,3-dihydro-2'h-spiro[indene-2,3'-quinoline]-1'(4'h)-carboxylate)的表征数据为：

白色固体，19％分离收率，93％ee，¹hnmr(400mhz,cdcl3)inppm:δ＝7.97(d,j＝8.4hz,1h),7.44-7.46(m,2h),7.26-7.29(m,2h),7.20-7.22(m,1h),6.71(dd,j＝9.2,2.4hz,1h),5,12(s,1h),4,13(s,2h),3.88(s,3h),3.53(d,j＝16.0hz,1h),2.86(d,j＝17.2hz,1h),1.51(s,9h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)inppm:δ＝195.9,164.7,153.0,145.7,143.3,139.4,130.1,128.8,127.6,125.1,124.7,117.6,111.5,106.9,82.5,79.8,57.7,55.7,52.3,37.6,28.3；hrms[m+na]⁺calculatedforc23h25no5na:418.1625,found:418.1642；hplc-separationconditions:sampledissolvedinetoh,tr[racemate]＝42.60min,48.15min；chiralcelia,20℃,210nm,95/5n-hexane/i-proh,0.8ml/min,t[2g]＝42.91min,t＝[ent-2g]＝49.03min93％ee,dr>20。

实施例21：以c2-1为催化剂对不同位置取代的底物进行不对称催化氧化反应

取干燥的10ml史莱克管，称取0.2mmol底物(1equiv)和1.0mol％n4锰催化剂加入到反应管中，加磁子并用橡胶塞密封后抽换气充氩气保护。用注射器吸取1ml二氯甲烷(ch2cl2)加入史莱克管中溶解底物，再取0.35ml2,2-二甲基丁酸(dmba，14equiv)注射到反应管中。随后称取2equiv的30％的双氧水溶解在1ml乙腈(mecn)中，将反应管置于低温恒温槽磁力搅拌器中，取0.5ml双氧水的乙腈溶液通过注射泵半小时内滴加到反应管。反应10min后，再称取1.0mol％催化剂在氩气氛围下加入到反应体系中并密封，同时将剩余的双氧水的乙腈溶液通过注射器半小时内滴加到反应体系中。在-20℃下总共反应2h后，在室温下向反应体系中加入饱和碳酸氢钠(4ml)，除去过量的酸后用二氯甲烷萃取(10ml*3)，合并有机相加无水硫酸钠干燥后旋蒸过柱子得到相应的对映选择性羟基化产物2h。

本实施例所获目标产物2h(tert-butyl(1s,2r)-1-hydroxy-6',7'-dimethoxy-4'-oxo-1,3-dihydro-2'h-spiro[indene-2,3'-quinoline]-1'(4'h)-carboxylate)的表征数据为：

白色固体，37％分离收率，98％ee，¹hnmr(400mhz,cdcl3)inppm:δ＝7.50-7.48(m,1h),7.44(s,2h),7.30-7.27(m,2h),7.23-7.22(m,1h),5.12(s,1h),4.12(s,2h),3.97(s,3h),3.89(s,3h),3.56(d,j＝16.4hz,1h),2.85(d,j＝16.0hz,1h),1.51(s,9h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)inppm:δ＝195.8,154.3,153.1,145.9,143.1,139.6,128.9,127.6,125.1,124.8,116.9,108.1,105.7,82.3,79.6,57.8,56.3,56.0,52.5,37.6,28.3；hrms[m+na]⁺calculatedforc24h27no6na:448.1731,found:448.1737；hplc-separationconditions:sampledissolvedinetoh,tr[racemate]＝43.60min,81.41min；chiralcelia,20℃,210nm,96/4n-hexane/i-proh,1.0ml/min,t[2h]＝43.37min,t＝[ent-2h]＝82.37min98％ee,dr＝3.3。

实施例22：以c2-1为催化剂对不同位置取代的底物进行不对称催化氧化反应，化学反应式如下：

取干燥的10ml史莱克管，称取0.2mmol底物(1equiv)和1.0mol％n4锰催化剂加入到反应管中，加磁子并用橡胶塞密封后抽换气充氩气保护。用注射器吸取1ml二氯甲烷(ch2cl2)加入史莱克管中溶解底物，再取0.35ml2,2-二甲基丁酸(dmba，14equiv)注射到反应管中。随后称取2equiv的30％的双氧水溶解在1ml乙腈(mecn)中，将反应管置于低温恒温槽磁力搅拌器中，取0.5ml双氧水的乙腈溶液通过注射泵半小时内滴加到反应管。反应10min后，再称取1.0mol％催化剂在氩气氛围下加入到反应体系中并密封，同时将剩余的双氧水的乙腈溶液通过注射器半小时内滴加到反应体系中。在-20℃下总共反应2h后，在室温下向反应体系中加入饱和碳酸氢钠(4ml)，除去过量的酸后用二氯甲烷萃取(10ml*3)，合并有机相加无水硫酸钠干燥后旋蒸过柱子得到相应的对映选择性羟基化产物2i。

本实施例所获目标产物2i(tert-butyl(1s,2r)-1-hydroxy-5,6-dimethoxy-4'-oxo-1,3-dihydro-2'h-spiro[indene-2,3'-quinoline]-1'(4'h)-carboxylate)的表征数据为：

白色固体，31％分离收率，70％ee，¹hnmr(400mhz,cdcl3)inppm:δ＝7.98(d,j＝8.8hz,1h),7.88(d,j＝8.4hz,1h),7.53(t,j＝7.8hz,1h),7.15(t,j＝7.4hz,1h),6.94(s,1h),6,71(s,1h),5.69(s,1h),4.23(d,j＝13.6hz,1h),4.16(d,j＝14.0hz,1h),3.89(s,3h),3.87(s,3h),2.97(s,2h),1.51(s,9h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)inppm:δ＝197.1,153.7,149.9,148.9,143.9,134.3,134.2,130.7,128.0,123.9,123.9,123.3,107.4,107.1,82.3,78.3,59.7,56.1,48.4,37.2,28.2；hrms[m+na]⁺calculatedforc24h27no6na:448.1731,found:448.1729；hplc-separationconditions:sampledissolvedinetoh,tr[racemate]＝16.69min,18.97min；chiralcelad-h,20℃,210nm,99/1n-hexane/i-proh,1.0ml/min,t[2i]＝16.47min,t＝[ent-2i]＝18.52min70％ee,dr＝14.3。

综上所述，本发明提供的手性喹啉酮螺环茚醇化合物包含季碳螺原子和仲醇碳原子两个手性中心，并且该化合物是通过非血红素类手性四齿氮配体的锰配合物直接催化苄基c-h键的不对称氧化，高对映选择性的直接合成手性喹啉酮螺环茚醇化合物，该方法反应条件温和，利用液相过氧化氢作为氧化剂，反应的对映选择性高(70％-99％)，为这类化合物合成提供了一条更经济、高效和环保的合成工艺。

此外，本案发明人还参照实施例1～22的方式，以本说明书中列出的其它原料和条件等进行了试验，并同样获得了手性喹啉酮螺环茚醇化合物。并且，采用同样的表征方式对所获产物进行表征，亦可获得与上述实施例相似之测试结果。

应当理解，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。