一种丙硫菌唑的连续化制备方法与流程

本发明具体涉及一种丙硫菌唑的连续化制备方法。

背景技术：

丙硫菌唑(prothioconazole)是拜耳公司研制的一种低毒、高效、广谱的三唑硫酮类杀菌剂，主要用于防治谷类、麦类和豆类作物等众多病害。通过2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷来合成丙硫菌唑，不仅可以从源头避免异构固废的产生，还可以避免使用危险化学品、高温等一系列不适用于工业化生产的反应条件。目前，通过氧化2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷来制备丙硫菌唑的方法已有报道，例如：us6201128、us6559317和pctint.appl.2001046158等。但现有方法存在反应条件不易控制、固废多等不符合绿色环保要求、不利于工业化生产的问题。

例如：

us6201128的合成路线中，需要使用空气/催化量的硫粉或是过量的硫粉作为反应试剂，在较高温度下进行，生成具有异味的副产物，且合成产率不高。

us6559317的合成路线中，使用了过量的三氯化铁作为反应试剂，导致反应生成大量固废。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种经济的、绿色环保的适合于工业化生产的丙硫菌唑的制备方法。

为解决以上技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种丙硫菌唑的连续化制备方法，将2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷(式i)在氧化剂的存在下反应制得所述的丙硫菌唑(式ii)，所述反应在微通道连续流反应器中进行。

反应式为

优选地，所述的微通道连续流反应器为美国康宁公司的高通量微通道连续流反应器。

优选地，所述的氧化剂为三氯化铁和/或氧气。

根据一种实施方式，所述的氧化剂为三氯化铁或氧气，所述的2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷和所述的氧化剂的投料摩尔比为1:0.01～6。

优选地，所述的2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷和所述的氧化剂的投料摩尔比为1:0.01～3。

根据一种具体实施方式，当所述的氧化剂为三氯化铁，所述的2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷和所述的三氯化铁的投料摩尔比为1:1～2.5。

根据另一种具体实施方式，当所述的氧化剂为氧气，所述的2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷和所述的氧气的投料摩尔比为1:0.5～2。

根据另一种实施方式，所述的氧化剂为三氯化铁和氧气，所述的2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷、所述的三氯化铁和所述的氧气的投料摩尔比为1：0.01～3:0.1～3。

优选地，所述的2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷、所述的三氯化铁和所述的氧气的投料摩尔比为1:0.01～2.8:0.2～2.8。

进一步优选地，所述的2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷、所述的三氯化铁和所述的氧气的投料摩尔比为1:0.02～2.5:0.5～2.8。

本发明中，所述的微通道连续流反应器包括多个串联的加热区，根据一种实施方式，当所述的氧化剂为三氯化铁时，所述的2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷和所述的氧化剂自第一个所述的加热区通入；根据另一种实施方式，当所述的氧化剂为氧气时，所述的2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷自第一个所述的加热区通入，所述的氧化剂自第二个所述的加热区通入；根据再一种实施方式，当所述的氧化剂为三氯化铁和氧气时，所述的2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷和所述的三氯化铁自第一个所述的加热区通入，所述的氧气自第二个所述的加热区通入，若氧气也自第一个所述的加热区加入，则不利于氧气与2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷混合均匀与反应温度的稳定，若氧气自第三个或更后面的加热区通入，则氧气与2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷的接触时间短，不利于反应的进行。

优选地，所述的2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷和所述的三氯化铁以溶液的形式通入所述的加热区。

优选地，所述的2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷溶解在溶剂中形成2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷溶液，所述的2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷溶液的质量浓度为5％～50％，进一步优选为5％～40％，再优选为5％～20％，更优选为5％～10％；进料速度为10ml/min～150ml/min，再优选为20ml/min～120ml/min，更优选为20ml/min～100ml/min。

进一步优选地，所述的溶剂为乙腈、四氢呋喃、丙酮、二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、甲苯、水、二氯甲烷中的一种或几种。

优选地，所述的三氯化铁溶解在溶剂中形成三氯化铁溶液，所述的三氯化铁溶液的质量浓度为0.1％～50％，进一步优选为0.1％～30％，再优选为0.1％～20％，更优选为0.1％～10％；所述的三氯化铁溶液的进料速度为1ml/min～130ml/min，进一步优选为1ml/min～80ml/min；更优选为1ml/min～30ml/min。

进一步优选地，所述的溶剂为乙腈、四氢呋喃、丙酮、二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、甲苯、水、二氯甲烷中的一种或几种。

本发明中，氧气以纯氧气的形式投料，或者以含有氧气的其他气体形式投料，例如，以空气的形式进行投料。

优选地，所述的氧气的进料速度为50ml/min～800ml/min，再优选为100ml/min～650ml/min，更优选为100ml/min～450ml/min。

进一步优选地，所述的2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷自第一个所述的加热区的第一进料口进料，所述的三氯化铁自第一个所述的加热区的第二进料口进料。

进一步优选地，所述的2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷和所述的三氯化铁分别通过聚四氟乙烯泵或不锈钢泵加入所述的微通道连续流反应器中。

优选地，所述反应在0～160℃下进行，进一步优选为20～100℃，再优选为90～100℃。

优选地，所述的2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷和所述的氧化剂在所述的微通道连续流反应器中停留的时间为0.1～6min。

优选地，所述的连续化制备方法还包括将来自所述的微通道连续流反应器的反应液浓缩，萃取分层后再浓缩和重结晶得到所述的丙硫菌唑的步骤。

本发明中，所述的2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷和所述的氧化剂的投料摩尔比是以每分钟通入所述的微通道连续流反应器中的2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷和所述的氧化剂的摩尔量之比。

本发明采用所述的微通道连续流反应器进行反应的流程图参见图1，其中，原料溶液为2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷溶液，氧化剂1溶液为三氯化铁溶液，氧化剂2为空气或氧气，本发明中的反应物连续通入所述的微通道连续流反应器中，经过多个加热区后，自冷却区连续出料收集得到反应液，反应液经后处理得到丙硫菌唑。

由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优势：

本发明的制备原料廉价易得，采用微通道连续流反应器加快了反应速度，减少了氧化剂的使用，提高了反应的安全性，三废污染少，清洁环保，适于工业化生产，并且最终产品的收率和含量均较高。

附图说明

图1为采用所述的微通道连续流反应器进行反应的流程图。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的限制。实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。

实施例一

本实施例的丙硫菌唑的制备方法具有以下步骤：

将2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷i(90g,0.25mol)溶于甲苯和乙醇的混合溶液(1068ml，其中甲苯和乙醇的体积比为4.4:1)中，将三氯化铁(90g,0.54mol)溶于水(900ml)中，并分别将混合溶液置于原料瓶中。开启控温系统，将微通道连续流反应器恒温于30℃，将2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷i溶液(21ml/min)和三氯化铁水溶液(16ml/min)泵入微通道连续流反应器的第一个加热区中，停留时间2.1min。反应液经冷却后在微通道连续流反应器的出口段进行接收。反应液中原料含量为63.1％，丙硫菌唑含量为36.9％，收集通入90g2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷i得到的反应液，处理后得丙硫菌唑ii(32.0g)，白色固体，含量98％，收率37％。

实施例二

本实施例的丙硫菌唑的制备方法具有以下步骤：

将2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷i(90g,0.25mol)溶于甲苯和乙醇的混合溶液(1068ml，其中甲苯和乙醇的体积比为4.4:1)中，将三氯化铁(90g,0.54mol)溶于水(900ml)中，并分别将混合溶液置于原料瓶中。开启控温系统，将微通道连续流反应器恒温于90℃，将2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷i溶液(23ml/min)和三氯化铁水溶液(4.0ml/min)泵入微通道连续流反应器的第一个加热区中，同时将氧气(10.2g，0.32mol)以110ml/min的进料速度直接注入微通道连续流反应器的第二个加热区中。停留时间为2.2min。反应液经冷却后在微通道连续流反应器的出口段进行接收。反应液中原料含量为0.7％，丙硫菌唑含量为98.1％，收集通入90g2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷i得到的反应液，处理后得丙硫菌唑ii(83.4g)，白色固体，含量98％，收率96％。

实施例三

本实施例的丙硫菌唑的制备方法具有以下步骤：

将2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷i(90g,0.25mol)溶于甲苯和乙醇的混合溶液(1068ml，其中甲苯和乙醇的体积比为4.4:1)中，将三氯化铁(90g,0.54mol)溶于水(900ml)中，并分别将混合溶液置于原料瓶中。开启控温系统，将微通道连续流反应器恒温于96-100℃，将2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷i溶液(23ml/min)和三氯化铁水溶液(4.0ml/min)泵入微通道连续流反应器的第一个加热区中，同时将氧气(20.5g，0.64mol)以220ml/min的进料速度直接注入微通道连续流反应器的第二个加热区中。停留时间为1.6min。反应液经冷却后在微通道连续流反应器的出口段进行接收。反应液中原料含量为0.2％，丙硫菌唑含量为99.1％，收集通入90g2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷i得到的反应液，处理后得丙硫菌唑ii(85.1g)，白色固体，含量98％，收率98％。

实施例四

本实施例的丙硫菌唑的制备方法具有以下步骤：

将2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷i(90g,0.25mol)溶于甲苯和乙醇的混合溶液(1068ml，其中甲苯和乙醇的体积比为4.4:1)中，将三氯化铁(18g,0.11mol)溶于水(900ml)中，并分别将混合溶液置于原料瓶中。开启控温系统，将微通道连续流反应器恒温于90℃，将2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷i溶液(23ml/min)和三氯化铁水溶液(4.0ml/min)泵入微通道连续流反应器的第一个加热区中，同时将氧气(10.2g，0.32mol)以110ml/min的进料速度直接注入微通道连续流反应器的第二个加热区中。停留时间为2.2min。反应液经冷却后在微通道连续流反应器的出口段进行接收。反应液中无原料剩余，丙硫菌唑含量为97.1％，收集通入90g2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷i得到的反应液，处理后得丙硫菌唑ii(82.9g)，白色固体，含量98％，收率96％。

实施例五

本实施例的丙硫菌唑的制备方法具有以下步骤：

将2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷i(90g,0.25mol)溶于甲苯和乙醇的混合溶液(1068ml，其中甲苯和乙醇的体积比为4.4:1)中，将三氯化铁(3.6g,0.02mol)溶于水(900ml)中，并分别将混合溶液置于原料瓶中。开启控温系统，将微通道连续流反应器恒温于90℃，将2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷i溶液(23ml/min)和三氯化铁水溶液(4.0ml/min)泵入微通道连续流反应器的第一个加热区中，同时将氧气(10.2g，0.32mol)以110ml/min的进料速度直接注入微通道连续流反应器的第二个加热区中。停留时间为2.2min。反应液经冷却后在微通道连续流反应器的出口段进行接收。反应液中原料含量为0.2％，丙硫菌唑含量为97.5％，收集通入90g2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷i得到的反应液，处理后得丙硫菌唑ii(81.5g)，白色固体，含量97％，收率93％。

实施例六

本实施例的丙硫菌唑的制备方法具有以下步骤：

将2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷i(90g,0.25mol)溶于甲苯和乙醇的混合溶液(1068ml，其中甲苯和乙醇的体积比为4.4:1)中，将三氯化铁(3.6g,0.02mol)溶于水(900ml)中，并分别将混合溶液置于原料瓶中。开启控温系统，将微通道连续流反应器恒温于90℃，将2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷i溶液(92ml/min)和三氯化铁水溶液(16ml/min)泵入微通道连续流反应器的第一个加热区中，同时将氧气(10.2g，0.32mol)以440ml/min的进料速度直接注入微通道连续流反应器的第二个加热区中。停留时间为0.5min。反应液经冷却后在微通道连续流反应器的出口段进行接收。反应液中原料含量为1.0％，丙硫菌唑含量为97.5％，收集通入90g2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷i得到的反应液，处理后得丙硫菌唑ii(80.6g)，白色固体，含量97％，收率92％。

实施例七

本实施例的丙硫菌唑的制备方法具有以下步骤：

将2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷i(90g,0.25mol)溶于甲苯和乙醇的混合溶液(1068ml，其中甲苯和乙醇的体积比为4.4:1)中，置于原料瓶中。开启控温系统，将微通道连续流反应器恒温于90℃，将2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷i溶液(23ml/min)泵入微通道连续流反应器的第一个加热区中，同时将氧气(10.2g，0.32mol)以110ml/min的进料速度直接注入微通道连续流反应器的第二个加热区中。停留时间为2.2min。反应液经冷却后在微通道连续流反应器的出口段进行接收。反应液中原料含量为0.6％，丙硫菌唑含量为94.2％，收集通入90g2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷i得到的反应液，将反应液重结晶，得丙硫菌唑ii(78.9g)，白色固体，含量97％，收率90％。

实施例八

本实施例的丙硫菌唑的制备方法具有以下步骤：

将2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷i(90g,0.25mol)溶于甲苯和乙醇的混合溶液(1068ml，其中甲苯和乙醇的体积比为4.4:1)中，将三氯化铁(90g,0.54mol)溶于水(900ml)中，并分别将混合溶液置于原料瓶中。开启控温系统，将微通道连续流反应器恒温于96-100℃，将2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷i溶液(23ml/min)、三氯化铁水溶液(4.0ml/min)和氧气(20.5g，0.64mol，220ml/min)同时泵入微通道连续流第一个加热区中，同时将直接注入微通道连续流反应器中。停留时间为1.6min。反应液经冷却后在微通道连续流反应器的出口段进行接收。反应液中原料含量为1％，丙硫菌唑含量为97％，收集通入90g2-(1-氯-环丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羟基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷i得到的反应液，处理后得丙硫菌唑ii(78.9g)，白色固体，含量97％，收率90％。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。