本发明涉及生物化工技术领域，具体涉及一种高品质n-叔丁氧羰基-l-焦谷氨酸苄酯工业化生产方法。
背景技术：
n-叔丁氧羰基-l-焦谷氨酸苄酯，中文别名：boc-l-焦谷氨酯苄酯。英文名称：2-benzyl1-tert-butyl(2s)-5-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylate；boc-l-pyrobzl，cas号：113400-36-5，分子式：c17h21no5，分子量：319.35。
化学结构式为：
n-叔丁氧羰基-l-焦谷氨酸苄酯用于合成多肽、抗菌药、广泛应用于医药、生物化学、食品、化妆品等多种产品合成中，常见用于多种抗菌药物的合成。高品质的n-叔丁氧羰基-l-焦谷氨酸苄酯生产国内相关报道很少，其中关键的产品纯化技术得不到彻底的改善。
n-叔丁氧羰基-l-焦谷氨酸苄酯国内市场需求量较大，主要依赖进口。国内生产的n-叔丁氧羰基-l-焦谷氨酸苄酯杂质超标严重，不能满足高端药物合成的需求，制约了我国对此类高端药物生产的规模，增加了制造成本，怎样解决n-叔丁氧羰基-l-焦谷氨酸苄酯中杂质的问题以及产品收率问题是本项目的研究主要方向，实现n-叔丁氧羰基-l-焦谷氨酸苄酯国产化，降低生产成本是本专利的发明目的。
技术实现要素：
本发明主要是针对目前现有n-叔丁氧羰基-l-焦谷氨酸苄酯的生产艺过程中，原料成本较高，产品收率低，且得到产品纯度达不到市场要求等一系列问题，提供了一种高品质n-叔丁氧羰基-l-焦谷氨酸苄酯工业化生产方法。
为了达到上述目的，本发明的技术方案是：一种高品质n-叔丁氧羰基-l-焦谷氨酸苄酯工业化生产方法，包括如下步骤：
(1)原料l-焦谷氨酸在缚酸剂及催化剂存在下，与氯化苄或溴化苄反应得到中间体l-焦谷氨酸苄酯；
(2)经后处理的中间体l-焦谷氨酸苄酯有机相在催化剂条件下，与boc酸酐反应，得到目标粗品n-叔丁氧羰基-l-焦谷氨酸苄酯；
(3)目标粗品n-叔丁氧羰基-l-焦谷氨酸苄酯，在混合结晶溶剂中重结晶，得到高纯度的n-叔丁氧羰基-l-焦谷氨酸苄酯。
发明人研究发现，n-叔丁氧羰基-l-焦谷氨酸苄酯在合成过程中，原料焦谷氨酸反应转化率较低，且合成的中间l-焦谷氨酸苄酯在水中有一定的溶解度，导致在整个生产过程中，产品收率较低。通过对溶剂，缚酸剂及催化剂的选择，开发出可稳定生产高品质、晶体形态较好的n-叔丁氧羰基-l-焦谷氨酸苄酯。
优选的，所述步骤(1)中l-焦谷氨酸、氯化苄/溴化苄、缚酸剂及催化剂的摩尔比为1:1.0～1.5:1～3:0.001～0.02；进一步的，所述步骤(1)中l-焦谷氨酸、氯化苄/溴化苄、缚酸剂及催化剂的摩尔比为1:1.05～1.2:1～2:0.001～0.02。
优选的，所述步骤(1)中缚酸剂选自碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、三乙胺或dipea。
优选的，所述步骤(1)中催化剂选自碘化钾或碘化钠。
优选的，所述步骤(1)中溶剂选自甲苯、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或多种；所述步骤(1)中溶剂质量为l-焦谷氨酸质量的2～10倍。
优选的，所述步骤(2)中催化剂为dmap或4-吡咯烷基吡啶(4-ppy)。
优选的，所述步骤(2)中l-焦谷氨酸苄酯、boc酸酐与催化剂的摩尔比为1：1.0～3.0：0.01～0.1；进一步的，所述步骤(2)中l-焦谷氨酸苄酯、boc酸酐与催化剂的摩尔比为1：1.2～2.0：0.01～0.05。由于l-焦谷氨酸苄酯不分离直接反应，因步骤(2)中的l-焦谷氨酸苄酯直接以步骤(1)中加入的l-焦谷氨酸量来计算。
优选的，所述步骤(3)中混合结晶溶剂选自乙酸乙酯+环己烷、乙酸乙酯+正己烷或乙酸乙酯+石油醚等；进一步的，所述步骤(3)混合结晶溶剂中乙酸乙酯的质量比为60～90％。
与现有的工艺比较，本发明提供的n-叔丁氧羰基-l-焦谷氨酸苄酯工业化生产方法的有益效果是：能够高效、稳定的生产出高品质粉末状n-叔丁氧羰基-l-焦谷氨酸苄酯，纯度大于99.5％，单个杂质小于0.1％。
具体实施方式
实施例1
(1)在1000ml烧瓶中加入413g甲苯，103.2gl-焦谷氨酸(摩尔量129.11，摩尔数0.80mol)，129.3gdipea(摩尔量129.24，摩尔数1.0mol)，106.4g氯化苄(摩尔量126.58，摩尔数0.84mol)，0.8g碘化钾(摩尔量166，摩尔数0.0048mol)，加热至80℃，反应过夜。
(2)中控反应结束后，冷却至室温，加入水，缓慢加入饱和碳酸钠溶液，调解水相ph约为8-9，分层。水相用甲苯萃取，合并甲苯层，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，有机相加入无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠待用；
(3)滤液转入1000ml烧瓶中，加入262gboc酸酐(1.2mol)，2g催化剂dmap(0.02mol)，加热至50℃反应过夜；
(4)反应完成后，加入柠檬酸溶液调解水相ph约为5，分液，有机相再用水洗涤一次。有机相旋蒸至干，加入乙酸乙酯+环己烷(乙酸乙酯/环己烷＝10:1，质量比，下同)950g，搅拌析晶过夜，抽滤，50℃烘干，得黄色固体190g，纯度大于99.5％，收率74％。
实施例2
(1)在1000ml烧瓶中加入413g甲苯，103.2gl-焦谷氨酸(摩尔量129.11，摩尔数0.80mol)，161.9g三乙胺(摩尔量101，摩尔数1.60mol)，143.6g溴化苄(摩尔量171.04，摩尔数0.84mol)，0.66g碘化钾(摩尔量166，摩尔数0.004mol)，加热至80℃，反应过夜。
(2)中控反应结束后，冷却至室温，加入水，缓慢加入饱和碳酸钠溶液，调解水相ph约为8-9，分层。水相用甲苯萃取，合并甲苯层，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，有机相加入无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠待用；
(3)滤液转入1000ml烧瓶中，加入262gboc酸酐(1.2mol)，1g催化剂4-ppy(0.01mol)，加热至50℃反应过夜；
(4)反应完成后，加入柠檬酸溶液调解水相ph约为5，分液，有机相再用水洗涤一次。有机相旋蒸至干，加入乙酸乙酯+环己烷(乙酸乙酯/环己烷＝10:1)1000g，搅拌析晶过夜，抽滤，50℃烘干，得黄色固体198g，纯度大于99.5％，收率77％。
实施例3
(1)在1500ml烧瓶中加入516g二氯甲烷，103.2gl-焦谷氨酸(摩尔量129.11，摩尔数0.80mol)，155.2gdipea(摩尔量129.24，摩尔数1.20mol)，101.3g氯化苄(摩尔量126.58，摩尔数0.80mol)，0.8g碘化钾(摩尔量166，摩尔数0.0048mol)，加热回流，反应过夜。
(2)中控反应结束后，冷却至室温，加入水，缓慢加入饱和碳酸钠溶液，调解水相ph约为8-9，分层。水相用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，有机相加入无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠待用。
(3)滤液转入另一个1500ml烧瓶中，加入349.3gboc酸酐(1.6mol)，3g催化剂dmap(0.03mol)，加热至回流反应过夜。
(4)反应完成后，加入柠檬酸溶液调解水相ph约为5，分液，有机相再用水洗涤一次。有机相旋蒸至干，加入乙酸乙酯+环己烷(乙酸乙酯/环己烷＝2:1)900g，搅拌析晶过夜，抽滤，50℃烘干，得黄色固体178g，纯度大于99.5％，收率69.3％。
实施例4
(1)在1500ml烧瓶中加入619g甲苯，103.2gl-焦谷氨酸(摩尔量129.11，摩尔数0.80mol)，155.2gdipea(摩尔量129.24，摩尔数1.20mol)，164.2g溴化苄(摩尔量171.04，摩尔数0.96mol)，1.2g碘化钠(摩尔量149.89，摩尔数0.008mol)，加热至80℃，反应过夜。
(2)中控反应结束后，冷却至室温，加入水，缓慢加入饱和碳酸钠溶液，调解水相ph约为8～9，分层。水相用甲苯萃取，合并甲苯层，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，有机相加入无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠待用。
(3)滤液转入另一个1500ml烧瓶中，加入218gboc酸酐(1.0mol)，2g催化剂dmap(0.02mol)，加热至50℃反应过夜。
(4)反应完成后，加入柠檬酸溶液调解水相ph约为5，分液，有机相再用水洗涤一次。有机相旋蒸至干，加入乙酸乙酯+环己烷(乙酸乙酯/环己烷＝5:1)，950g，搅拌析晶过夜，抽滤，50℃烘干，得黄色固体187g，纯度大于99.5％，收率72％。
上述各实施例中的产物及中间体均经氢谱和质谱确认。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。