制备1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基-乙酸的方法与流程

本发明涉及使用7-氮杂-吲哚-3-基乙酸衍生物中间体合成1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基-乙酸的新颖方法。
背景技术：
：药学活性化合物1-(4-甲磺酰基-2-三氟甲基-苄基)-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基-乙酸(“化合物a”)是在th2淋巴细胞上表达的g蛋白偶联趋化因子受体同源分子(“crth2”)的拮抗剂，其可用于治疗几种病症如哮喘和特应性皮炎。化合物a具有以下化学结构：化合物a、合成化合物a的方法和使用化合物a治疗各种病症的方法在2011年5月10日授权的美国专利号7,666,878中提及，所述专利的内容通过援引以其全文并入本文。尽管生产化合物a的方法是已知的，例如，如pct/ib2016/05577和以上引用的专利中陈述的，但本发明首次披露了生产化合物a的方法，所述方法具有较少步骤、具有更高产率、并且对化合物a具有更高的选择性。本发明主要通过使用氮杂-吲哚-3-基乙酸衍生物中间体实现这些特征，下面将对其进行更详细的描述。上述优点在以下实例中例示。技术实现要素：本发明涉及具有下式的化合物1-(2-(三氟甲基)-4-(甲基磺酰基)苄基)-2-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶：此化合物可用作化合物a的合成中的中间体。本发明还涉及用于制备c9的多步方法。所述方法包括首先通过在一种或多种溶剂如水、乙醇(etoh)、二甲基亚砜(dmso)或其他已知溶剂的存在下添加盐酸羟胺来将具有下式的化合物：转化为具有下式的化合物：此外，通过添加强路易斯碱如氢氧化钠使反应处于碱性条件下。然后在乙酸乙酯(ea)和催化剂如钯炭的存在下将化合物c2转化为具有下式的化合物：在有机溶剂如乙醇和多聚磷酸(ppa)的存在下使c3与具有下式的化合物反应：以形成以下化合物：化合物c5通过在一种或多种溶剂如水、二氯甲烷、etona等存在下，使具有下式的化合物：与具有下式的化合物反应来形成：其中r1是选自下组的卤素，所述组由氯、溴或碘组成。如果r1是mso或tso，则可以使用它。其他与酯相容的醇盐碱如naoh、t-buok、t-buona、koh和k2co3也可用于此步骤中。在另一个实施例中，可以使用其他试剂和溶剂，如苯、甲苯、二甲苯、伞花烃、有机酸和无机酸。同样如本领域已知的，在此步骤中可以使用各种质子酸、无机酸、有机酸或路易斯酸，也可以使用各种四烷氧基丙烷。然后通过在有机溶剂如乙醇的存在下添加etona将化合物c6转化为具有下式的化合物：然后通过在强酸如盐酸和溶剂如乙醇的存在下使化合物c7与1,1,3,3-四甲氧基丙烷反应，将化合物c7转化为具有下式的化合物：在其他实施例中，如本领域已知的，可以使用其他强路易斯酸和其他有机溶剂。最后，通过在强酸如盐酸的存在下使c8与乙酸(hoac)反应，将c8转化为c9。可替代地，如本领域已知的，水解可以处于碱性条件下。以上概述的步骤顺序可以整合到用于生产化合物c9的总体方案中。此种整合方法总体上由在本文中描述的合适反应条件下的以下步骤构成：(a)将c1转化为c2；(b)将c2转化为c3；(c)使化合物c4与卤代乙腈反应以形成c5；(d)使化合物c3与化合物c5反应以形成c6；(e)将化合物c6转化为c7；(f)将化合物c7转化为c8；以及(g)将化合物c8转化为化合物9。可用于以上方法的适当的溶剂包括乙醇、甲苯、乙酸异丙酯、其混合物或本领域已知的任何适当的溶剂。必要时，这些溶剂中的任何一种或其组合可以与任何合适的催化剂结合使用。例如，钯炭可以与乙醇、甲苯、乙酸异丙酯及其混合物结合使用。此外，在必要或方便的情况下，可以替换各种强酸和碱而不偏离本发明的精神。在不脱离本发明的精神的情况下，本领域技术人员将容易理解使用不同的路易斯酸和碱，以及有机酸、碱等。有利地，化合物c9可以通过几种方法之一转化为化合物a。在优选的实施例中，使化合物c9在催化剂和有机溶剂的存在下与具有以下结构的重氮-丙二酸二甲酯(dmda)反应：以形成以下化合物：在优选的实施例中，催化剂是铜基的，优选cu(acc)2。在其他实施例中，使用其他铜源如cuso4、cu(acac)2、cu(f6-acac)2、cu(o2ccf3)2、cu(acac)2与配体如三苯基膦(pph3)或2,2’-联吡啶、1,10-菲咯啉。在优选的实施例中，溶剂是甲苯，但是可以使用其他有机溶剂如dcm、苯、二甲苯等。然后通过在醇如乙醇的存在下使氢氧化钠反应，将c10转化为化合物a。在其他实施例中，可以使用任何其他有机醇。在另一个实施例中，首先在溶剂如甲酸二甲酯(dmf)的存在下使化合物c9与卤素反应，以形成以下化合物：其中r2是选自下组的卤代化合物，所述组由氯、溴、碘或氟组成。在优选的实施例中，r2是碘。然后在极性非质子溶剂、配体和催化剂的存在下使化合物c11与dmm反应以形成c10。优选的催化剂是铜基的，如cui、cubr和cucl。合适的溶剂包括乙腈、n-丁基-吡咯烷(nbp)、四氢呋喃(thf)、甲基四氢呋喃(methf)、水表面活性剂及其组合。合适的配体包括k2co3。然后通过在醇如乙醇的存在下使氢氧化钠反应，将c10转化为化合物a。附图说明图1是示出合成化合物c3的几种替代方法的反应示意图。具体实施方式在下面的讨论中，化合物c1-c11和化合物a的提及如它们在以上被定义的来定义。本发明的化合物和方法描绘于下面示出的反应方案中，其中总体目标是首先形成中间体c9。然后可以通过几种替代方案之一将c9转化为化合物a。形成c9的总体反应方案遵循以下：形成c9的反应方案然后通过几种反应方案之一将c9转化为化合物a。这些方案遵循以下。由c9形成化合物a的反应方案1由c9形成化合物a的反应方案2本发明的当前方案通过首先产生中间体c9有利地增加了化合物a的产率和选择性。此后，c9通过几种反应方案之一容易地转化为化合物a。生产化合物a的总体方案廉价、稳健、快速(例如，循环时间短)、以及安全，因为这些反应可在不使用低温反应条件的情况下进行。所述方法方案以由c5和c3形成中间体c6开始，首先合成c5和c3中的每一种。为了形成c3，通过在一种或多种溶剂如水、乙醇(etoh)、二甲基亚砜(dmso)或其他已知溶剂的存在下添加盐酸羟胺将c1转化为c2。此外，通过添加强路易斯碱如氢氧化钠使反应处于碱性条件下。合适的反应时间在0.5-48h的范围内。优选的范围是1.0-10h。合适的反应温度为从0℃-80℃，其中优选10℃-40℃。然后在乙酸乙酯(ea)和催化剂如钯炭的存在下将化合物c2转化为c3。合适的反应时间在0.5-48h的范围内。优选的范围是10-30h。合适的反应温度为从0℃-80℃，其中优选10℃-50℃。并行地，在一种或多种溶剂如水、二氯甲烷、etona等的存在下使c4与具有下式的化合物反应：其中r1是选自下组的卤素，所述组由氯、溴或碘组成，以形成c5。其他与酯相容的醇盐碱如naoh、t-buok、t-buona、koh和k2co3也可用于此步骤中。在另一个实施例中，可以使用其他试剂和溶剂，如苯、甲苯、二甲苯、伞花烃、有机酸和无机酸。同样如本领域已知的，在此步骤中可以使用各种质子酸、无机酸、有机酸或路易斯酸，各种四烷氧基丙烷也可以使用。合适的反应时间在0.5-48h的范围内。优选的范围是5-15h。合适的反应温度为从0℃-80℃，其中优选10℃-40℃。用于合成c3的替代方案在图1中示出。除非本文中特别指出，否则c3的合成在技术人员将容易理解的各种条件下进行。例如，在一个实施例中，如图1中示出的，通过将化合物101转化为103，然后转化为105来形成c3。然后将化合物105转化为107，转化为109，并且然后转化为111。然后将化合物111转化为c3。作为另一个实例，将化合物113转化为115。然后在苯磺酸钠的存在下将化合物115转化为117。然后在dibal-h的存在下将化合物117转化为119，其中然后在socl2的存在下将119转化为c3。在又另一个实例中，将化合物121转化为123，然后在钯催化剂和zn(cn)2的存在下将123转化为化合物125。然后可以将化合物125转化为化合物117(其中它如前述实例中详述的进行)或在dibal-h的存在下转化为化合物127。然后在苯亚磺酸钠的存在下将化合物127转化为化合物119。如图1所见，在另一个实例中，首先将化合物129转化为131。然后在铜催化剂和tmscf3的存在下将化合物131转化为化合物133。在苯亚磺酸钠的存在下将化合物133转化为化合物135，然后将化合物135转化为化合物119。然后通过在ppa和etoh或其他类似试剂的存在下使c3和c5反应来形成化合物c6。合适的反应时间在0.5-48h的范围内。优选的范围是5-20h。合适的反应温度为从0℃-80℃，其中优选10℃-60℃。通过在有机溶剂如乙醇和酸如盐酸的存在下添加etona将化合物c6转化为c7。在其他实施例中，可以使用本领域已知的其他有机溶剂和强酸。合适的反应时间在0.5-48h的范围内。合适的反应温度为从0℃-80℃，其中优选10℃-40℃。然后通过在强酸如盐酸和溶剂如乙醇的存在下使c7与1,1,3,3-四甲氧基丙烷反应，将c7转化为c8。在其他实施例中，如本领域已知的，可以使用其他强路易斯酸和其他有机溶剂。合适的反应时间在0.5-48h的范围内。优选的范围是1.0-8h。合适的反应温度为从0℃-80℃，其中优选10℃-40℃。然后通过在强酸如盐酸的存在下使c8与乙酸(hoac)反应，将c8转化为c9。合适的反应时间在0.5-48h的范围内。优选的范围是1.0-10h。合适的反应温度为从0℃-150℃，其中优选50℃-120℃。然后通过几种反应方案之一将c9转化为化合物a。首先，在催化剂和有机溶剂的存在下，使c9与dmda反应以形成c10。在优选的实施例中，催化剂是铜基的，优选cu(acc)2。在其他实施例中，使用其他铜源如cu(acac)2、cu(f6-acac)2、cu(o2ccf3)2、cu(acac)2与配体如三苯基膦(pph3)或2,2’-联吡啶、1,10-菲咯啉。在优选的实施例中，溶剂是甲苯，但是可以使用其他有机溶剂如乙腈、苯等。合适的反应时间在0.5-48h的范围内。优选的范围是2-20h。合适的反应温度为从0℃-150℃，其中优选50℃-120℃。然后通过在醇如乙醇的存在下使氢氧化钠反应，将c10转化为化合物a。在其他实施例中，可以使用任何其他有机醇。合适的反应时间在0.5-48h的范围内。优选的范围是2-20h。合适的反应温度为从0℃-150℃，其中优选50℃-120℃。在另一个实施例中，首先在溶剂如甲酸二甲酯(dmf)的存在下使化合物c9与卤素反应以形成c11。卤素化合物优选为选自下组的化合物，所述组由氯、溴、碘或氟组成。在优选的实施例中，卤素是碘。然后在极性非质子溶剂、配体和催化剂的存在下使化合物c11与dmm反应以形成c10。优选的催化剂是铜基的，如cui、cubr和cucl。合适的溶剂包括乙腈、n-丁基-吡咯烷(nbp)、四氢呋喃(thf)、甲基四氢呋喃(methf)、水表面活性剂及其组合。合适的配体包括k2co3。合适的反应时间在0.5-96h的范围内。优选的范围是5-48h。合适的反应温度为从0℃-150℃，其中优选50℃-120℃。然后如上所描述将化合物c10转化为化合物a。实验实例以下实验实例说明了本发明的方法，并且不旨在如下面的权利要求所限定的限制本发明的范围。实例1：c2(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯甲醛肟)的制备实例1原材料材料mw当量gc1252.21127795％etoh----1320盐酸羟胺70.491.291.5h2o18--223010％naoh----630实例1程序1.在20℃-30℃下将化合物c1(277g)和95％etoh(1320g)装入反应器中。然后将混合物在20℃-30℃下搅拌0.5h。2.在将温度维持在20℃-30℃下的同时，向混合物中添加盐酸羟胺(91.5g)在水(230g)中的溶液。3.将混合物加热至25℃-35℃以进行反应。2h后，对混合物进行采样以通过tlc进行分析。4.蒸发混合物以除去乙醇，并且然后将水(1000g)装入反应器中。5.将混合物冷却至5℃-10℃，并且在10℃-20℃下逐滴添加10％naoh溶液(630g)，以调节ph＝8-9。6.用nutsche过滤器过滤混合物。用水(1000g)冲洗滤饼。7.在40℃-45℃下真空干燥滤饼以得到化合物c2。实例1结果实例2和3：c3(4-(甲磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基)甲胺)的制备实例2和3起始材料编号材料mw当量g1化合物c2267.221.0133.32pd-c--0.1133ea----890436％盐酸37.5--895水----7006ea----250710％naoh----10708ea----6109盐水----60010石油醚----1340实例2和3程序1.在20℃-30℃下将化合物c2(133.3g)和ea(890g)装入反应器中。然后将混合物在20℃-30℃下搅拌0.5h。2.将钯炭(pd-c)(13g，10％)添加到混合物中。3.将混合物用氢气吹扫两次，并且然后在1atm的氢气压力下加热至45℃-50℃。24h后，对混合物进行采样以通过tlc分析。4.用nutsche过滤器过滤混合物。用ea(100g)冲洗滤饼。合并滤液。5.在20℃-25℃下将通过浓盐酸(89g)和水(700g)制备的1.4n盐酸添加到滤液中以调节ph＝1-2。然后将混合物在20℃-25℃下搅拌1-2h。6.用ea(250g)洗涤水层，并且然后逐滴添加10％naoh(1070g)以调节ph＝10-11。7.用ea(610g)萃取混合物。将有机层用盐水(600g)洗涤并且蒸发以产生粗化合物c3。8.将粗产物在石油醚(1340g)中在20℃-30℃下搅拌2h。9.用nutsche过滤器过滤混合物。用pe(100g)冲洗滤饼。10.在40℃-45℃下真空干燥滤饼以得到c3。实例2和3结果实例4：c5(2-氰基-3-氧代-丁酸乙酯)的制备实例4起始材料编号材料mw当量g1化合物c4130.141.5507.62氯乙腈75.51196.53etona68.051184.54nai149.890.083.95dcm----9216h2o----7507dcm----5208h2o----750实例4程序1.在20℃-30℃下将etona(184.5g)、nai(3.9g)和dcm(921g)装入反应器中。然后将混合物在20℃-30℃下搅拌0.5h。2.在将温度维持在20℃-35℃下的同时，将c4逐滴添加到混合物中。3.在20℃-35℃下将氯乙腈逐滴添加到混合物中，4.将混合物加热至25℃-35℃以进行反应。12h后，对混合物进行采样以通过gc分析。5.在20℃-25℃下将水(750g)添加到混合物中。6.将混合物在此温度下搅拌30min并且分离有机层。7.用dcm(520g)萃取水层。用水(750g)洗涤合并的有机层。8.蒸发有机层以产生粗c5。9.将粗产物在真空下蒸馏两次以满足c5含量小于0.5％。实例4结果实例5：c6((z)-3-(1-乙氧基乙烯基)-4-((4-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苄基)氨基)戊-3-烯腈)的制备实例5起始材料实例5程序1.在20℃-30℃下将化合物c3(126.7g)和etoh(1580g)装入反应器中。然后向混合物中添加ppa(2.5g)并且在20℃-30℃下搅拌0.5h。2.在将温度维持在20℃-30℃下的同时，将c5(84.5g)逐滴添加到混合物中。3.将混合物加热至45℃-50℃以进行反应。16h后，对混合物进行采样以通过tlc分析。4.将混合物冷却至10℃-15℃。5.用nutsche过滤器过滤混合物。用etoh(395g)冲洗滤饼。6.在40℃-45℃下真空干燥滤饼以得到化合物c6。实例5结果实例6和7：c8(2-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苄基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸乙酯)的制备实例6和7起始材料实例6和7程序1.在20℃-30℃下将etoh(1185g)和etona(32.7g)装入反应器中。然后将混合物在20℃-30℃下搅拌0.5h。2.在将温度维持在20℃-30℃下的同时，将化合物c6(161.7g)分多个部分添加到混合物中。3.将混合物在此温度下搅拌2h。对混合物进行采样以通过tlc分析。4.将混合物冷却至10℃-20℃，然后将hcl/etoh(6.7％，656g)装入反应器中。5.在将温度维持在20℃-30℃下的同时，将1,1,3,3-四甲氧基丙烷(131.2g)添加到混合物中。6.将混合物冷却至20℃-25℃。7.用nutsche过滤器过滤混合物。用水(158g)冲洗滤饼。8.将ea(1800g)和滤饼(230g)添加到反应器中。9.向混合物中逐滴添加10％naoh(500g)以调节ph8-9。10.将有机层分离，并且用盐水(200g)洗涤。11.蒸发有机层以产生粗化合物c8。实例6和7结果实例8-10：c9(1-(2-(三氟甲基)-4-(甲基磺酰基)苄基)-2-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶)的制备实例8起始材料实例8程序1.在20℃-30℃下将hoac(800g)和化合物c8(120g)装入反应器中。然后将混合物在20℃-30℃下搅拌0.5h。2.在将温度维持在20℃-30℃下的同时，将浓盐酸(958g)一次性添加到混合物中。3.将混合物加热至100℃-105℃以进行反应。4h后，对混合物进行采样以通过tlc分析。4.将混合物冷却至60℃-70℃并蒸发。5.将ea(900g)添加到反应器中。6.在将温度维持在20℃-40℃下的同时，向混合物中添加20％naoh(200g)以调节ph8-9。7.将有机层分离，并且用盐水(200g)洗涤。8.蒸发有机层以产生粗化合物c9。纯化：1.将meoh(1106g)和粗化合物c9(260g)添加到反应器中。2.将混合物加热至65℃-70℃，并且然后将水(300g)添加到混合物中。然后在此温度下将它搅拌0.5h。3.将混合物冷却至5℃-10℃，并且然后用nutsche过滤器过滤。用meoh(120g)冲洗滤饼。4.在40℃-45℃下真空干燥滤饼以得到化合物c9。实例9和10实例9和10的起始材料几乎相同，除了化合物c8的起始量分别变为188.1克(实例9)和260克(实例10)之外。基于当量调节其他起始材料以补偿化合物c8的起始重量的差异；实例9和10的程序步骤相同(其中基于当量调节重量)。实例8-10结果实例11-13：c11(3-碘-2-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苄基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶)的制备实例11起始材料编号材料mw当量g1化合物c9368.37111.052i2253.82.116.03dmf----75410％na2s2o4----2005ea--1506盐水----507etoh----32实例11程序1.在20℃-25℃下将dmf(75g)和化合物c9(11.05g)装入反应器中。然后在20℃-25℃下将i2(16.0g)添加到混合物中。2.将混合物在20℃-25℃下搅拌24小时。3.在将温度维持在20℃-25℃下的同时，将10％na2s2o4(200g)一次性添加到混合物中。4.然后在20℃-25℃下将ea(150g)一次性添加到混合物中。5.将混合物在此温度下搅拌30min，并且然后分离有机层。6.用盐水(50g)洗涤有机层。7.使有机层浓缩以获得粗c11。8.将etoh(32g)和粗化合物c9(20g)添加到反应器中。9.将混合物加热至75℃-80℃，并且然后在此温度下搅拌1小时。10.将混合物冷却至5℃-10℃并且过滤。用etoh(5g)洗涤饼。11.在40℃-45℃下真空干燥饼。实例11-13表1：来自c9的化合物c11实例14-22：由c11生产化合物10(2-(2-甲基-1-(4-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苄基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-(甲基过氧基)丁-3-炔酸甲酯)实例19起始材料编号材料mw当量g1化合物c11494.2112.352配体0.41.23k2co3138.23.010.374dmm132.13.09.915cui190.450.21.06dmf----1127h2o----1008dcm----15095％nh3.h2o----5010盐水----50实例19程序1.在n2气氛下，在20℃-25℃下，将dmf(110g)、k2co3(10.37g)、配体(1.2g)、dmm(9.91g)、cui(1.0g)和化合物c11装入反应器中。2.将混合物加热至68℃-75℃，并且在此温度下维持72h。然后通过hplc分析混合物。3.将混合物在68℃-75℃下真空浓缩。4.将残余物冷却至20℃-25℃。5.在20℃-25℃下将h2o(100g)和dcm(150g)添加到混合物中。6.将混合物在此温度下搅拌30min，并且然后分离有机层。7.以适当顺序用5％nh3·h2o(50g)和盐水(50g)洗涤有机层。8.使有机层浓缩以获得粗c10。9.在硅胶上通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:4作为洗脱液)纯化粗c10以获得纯c10。实例14-22实例23-24：由c10生产化合物a实例23起始材料实例23程序1.在20℃-30℃下将hoac(10g)和化合物c10(2.49g)装入反应器中。然后将混合物在20℃-30℃下搅拌0.5小时。2.在将温度维持在20℃-30℃下的同时，将浓盐酸(11.7g)一次性添加到混合物中。3.将混合物加热至100℃-105℃以进行反应。4h后，通过tlc分析混合物。4.将混合物冷却至60℃-70℃并且浓缩。5.将dcm(30g)添加到反应器中。6.在将温度维持在20℃-40℃下的同时，向混合物中添加20％naoh(7g)以调节ph9-10。7.分离水层。8.在将温度维持在20℃-30℃下的同时，向混合物中添加浓盐酸(2.5g)以调节ph3-4。9.将混合物冷却至5℃-10℃，并且然后将混合物在5℃-10℃下搅拌0.5小时。10.过滤混合物，并且用冷etoh(2g)洗涤饼。11.在50℃-55℃下真空干燥滤饼。纯化：1.将ipa(10g)和粗化合物c9(2.0g)添加到反应器中。2.将混合物加热至75℃-80℃，然后将水(4.0g)添加到混合物中。然后将其在此温度下搅拌0.5小时。3.将混合物冷却至5℃-10℃并且过滤。用冷ipa(2g)洗涤滤饼。4.在50℃-55℃下真空干燥滤饼以得到化合物a。实例23-24实例25-37：可替代地由c9生产化合物a实例31起始材料实例31程序1.在n2气氛下，在20℃-30℃下将甲苯(200g)、cu(acac)2和化合物c9(22.08g)装入反应器中。2.将混合物加热至90℃-100℃。然后在90℃-100℃下将dmda(20.8g)在2.0h内滴加到混合物中。3.将混合物在90℃-100℃下搅拌以进行反应。20h后，通过tlc分析混合物。4.将混合物冷却至50℃-60℃并且真空浓缩。5.将混合物冷却至20℃-30℃并且将ea(300g)和5％nh3.h2o(100g)装入混合物中。6.将混合物在此温度下搅拌30min并且分离有机层。7.用盐水(100g)洗涤有机层。8.真空蒸发有机层以产生粗c10。9.将etoh(32g)和粗化合物c10添加到反应器中。10.将混合物加热至75℃-80℃，并且然后在此温度下搅拌1.0h。11.将混合物冷却至5℃-10℃并且在5℃-10℃下搅拌0.5小时，然后过滤。用冷etoh(8g)洗涤滤饼。12.在60℃-65℃下真空干燥滤饼以得到纯化合物c10实例25-37当前第1页12