嵌合吞噬受体分子和使用方法与流程
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背景技术：
吞噬作用有两种基本类型，其受靶点、细胞类型和周围环境所影响。抗微生物吞噬作用清除和降解引起疾病的微生物、通过细胞因子和趋化因子的分泌诱导促炎信号的传导、并募集免疫细胞以产生有效的炎性应答。通常将这种类型的吞噬作用称为“炎性吞噬作用”(或“免疫原性吞噬作用”)。然而，在一些情况下(如某些持续性感染)，抗炎性应答可能出现在微生物摄入之后。抗微生物吞噬作用通常由专门的髓系吞噬细胞(如未成熟的树突状细胞(dc)和巨噬细胞)以及由组织驻留免疫细胞进行。
相比之下，受损的、自身来源的凋亡细胞或细胞碎片的吞噬作用(例如，胞葬作用)通常是非炎性(也称为“非免疫原性”)的过程。每天，数十亿受损、濒死和不需要的细胞都会发生凋亡。不需要的细胞包括例如在发育过程中产生的过量细胞、衰老细胞、受感染的细胞(胞内细菌或病毒)、转化细胞或恶性细胞以及被细胞毒剂不可逆损伤的细胞。吞噬细胞对凋亡细胞进行特异性的、迅速的清除，但不会对周围组织造成损伤或诱导促炎性免疫应答。凋亡细胞清除的步骤包括：(1)凋亡细胞释放“来找我”的信号，以便将吞噬细胞募集至凋亡细胞所在的位置；(2)吞噬细胞通过特异性受体与暴露于凋亡细胞表面上的“吃掉我”的信号结合；(3)细胞骨架重排以吞噬凋亡细胞；以及(4)消化所摄入的凋亡细胞并激发特异性吞噬应答(例如，分泌抗炎性细胞因子)。
现阶段仍存在着对治疗感染、炎性疾病、免疫疾病和各种癌症的新组合物和方法的持续需求。本文公开的方法和组合物通过在治疗各种癌症、急性和慢性感染、炎症、免疫和选定的神经系统疾病中增强从机体去除感染、转化、恶性、凋亡、受损或坏死的细胞来满足这些需求。
概述
本文描述了嵌合吞噬受体。在某些实施方式中，嵌合吞噬受体(单数形式可表示为“cer”和复数形式可表示为“cers”)包含胞外域、跨膜结构域和胞内吞噬信号传导结构域。跨膜结构域位于胞外域和吞噬信号传导结构域之间并连接这两者。胞外域包含结合结构域和位于结合结构域和跨膜结构域之间并将这两者连接在一起的可选的胞外间隔区结构域。在某些实施方式中，本文所述的嵌合吞噬受体是嵌合蛋白，其具有：(a)靶向促吞噬标记物或与疾病、病症、病况或感染相关的靶抗原的胞外域，(b)跨膜结构域，和(c)吞噬信号传导结构域，其包含toll样受体(tlr)信号传导结构域、traf6信号传导结构域、traf2信号传导结构域或traf3信号传导结构域。在某些实施方式中，吞噬信号传导结构域包含主要吞噬信号传导结构域和次要吞噬信号传导结构域。在特定实施方式中，嵌合吞噬受体是单链嵌合蛋白。可以对嵌合吞噬受体进行设计以产生对靶细胞/器官/组织/区域的炎性应答。虽然凋亡细胞的清除通常是非炎性过程，但是在某些情况下炎症对宿主可能是有利的，例如在清除凋亡肿瘤细胞以诱导对残留肿瘤细胞的免疫应答的情况下。
在一些实施方式中，cer的胞外域包含对促吞噬标记物具有特异性的结合结构域。在某些此类实施方式中，胞外域包含磷脂酰丝氨酸(ptdser)结合结构域。在本文所述的cer的实施方式中，ptdser结合结构域可以包含t细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域1(tim1)、t细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域4(tim4)或t细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3(tim3)的胞外域的全部或一部分。在其他实施方式中，ptdser结合结构域可以包含来自fa58c2、gas6、蛋白s、因子vii、因子ix、因子x或凝血酶原ps的结合结构域的全部或一部分。
在进一步的实施方式中，胞外域与靶抗原结合。在某些此类实施方式中，胞外域包含fc受体(fcr)胞外域的全部或一部分，例如fcγr1、fcγr2a、fcγr2b2、fcγr2c、fcγr3a、fcεr1和fcαr1。在胞外域结合靶抗原的其他实施方式中，胞外域可以包含抗体或其抗原结合结构域。例如，胞外域可以包含选自胞内抗体、肽抗体、纳米抗体、单域抗体、smip和多特异性抗体的抗体或抗原结合结构域。在某些此类实施方式中，胞外域包含fab结合结构域。在其他此类实施方式中，胞外域包含scfv。
在cer的胞外域与促吞噬标记物或靶抗原结合后，吞噬信号传导结构域激发吞噬信号的传导活性。因此，激活后，cer中包含的吞噬信号传导结构域转导效应功能信号以引导宿主细胞的吞噬作用。在某些实施方式中，吞噬信号传导结构域包含：主要吞噬信号传导结构域，其包含tlr信号传导结构域、traf6信号传导结构域、traf2信号传导结构域或traf3信号传导结构域；和次要吞噬信号传导结构域。次要吞噬信号传导结构域的实例包括fcγr1、fcγr2a、fcγr2b2、fcγr2c、fcγr3a、fcεr1、fcαr1、baff-r、nfam1、dap12、mertk、cd79b、tlr、traf2、traf3和traf6信号传导结构域。
在进一步的方面中，本公开涉及经基因修饰以表达cer的细胞。在特定的实施方式中，该cer赋予了单一的、天然存在的受体蛋白没有的吞噬表型。在其他实施方式中，根据本说明书的cer赋予了天然地未显示有吞噬活性的细胞吞噬表型。在一个实施方式中，在天然地未显示有吞噬信号转导活性的细胞中，cer的抗原结合诱导吞噬信号转导级联反应。在另一个实施方式中，cer表达细胞能够降解靶细胞，该cer表达细胞天然地未显示出吞噬活性，并且该cer表达细胞吞噬靶细胞。在其他实施方式中，根据本公开的cer进一步赋予宿主细胞以例如增强的增殖活性、扩增活性、活化、溶细胞活性、抗原呈递活性、记忆形成、持久性或其组合的表型，而这些表型原不存在于不表达所述cer的宿主细胞中。在某些实施方式中，对细胞进行基因修饰以使其表达靶向与死亡、濒死、损伤、感染或坏死的细胞相关的促吞噬标记物的cer。在其他实施方式中，对细胞进行基因修饰以表达靶向与感染性微生物或感染性颗粒诱导的分子相关的标记物(如抗体)的cer。在此类实施方式中，当cer与靶向的感染性微生物或由感染性颗粒诱导的靶向分子相关的标记物结合，经基因修饰的细胞促进所靶向的细胞或微生物的清除或降解。在其他特定的实施方式中，对细胞进行基因修饰以表达cer，所述cer靶向通常不引发吞噬的抗原标记物。例如，在此类实施方式中，所述cer的胞外域可以包含抗体或抗体的抗原结合部分，如对抗原标记物具有特异性的fab结合结构域或scfv。在某些此类实施方式中，抗原标记物可以是与疾病、病症或其他不良病况相关的异常细胞的表面蛋白、糖蛋白或糖脂特征。在此类实施方式中，当cer与抗原标记物结合，经基因修饰的细胞促进异常细胞的清除或降解。在某些实施方式中，进行基因修饰以表达靶向通常不引发吞噬的抗原标记物的cer的细胞是b细胞，
在更进一步的方面中，本公开涉及一种治疗患有疾病、病症或不良病况的对象的方法。这些方法的实施方式包括向对象施用治疗有效量的包含一种或多种cer或者经基因修饰以表达一种或多种根据本说明书的cer的细胞群的药物组合物。
在其他方面中，本公开提供了用于改变宿主细胞的吞噬表型的方法。在某些实施方式中，此类方法包括以下中的一种或多种：通过在天然地未显示有吞噬表型的宿主细胞中引入并表达cer以制备显示有吞噬表型的细胞群的方法；通过在宿主细胞中引入并表达cer以改变细胞群的吞噬表型的方法，其中所述cer赋予了宿主细胞吞噬表型，该吞噬表型对天然不被宿主细胞所靶向的促吞噬标记物或抗原标记物具有特异性；以及通过在宿主细胞中引入并表达cer以增强细胞群的吞噬表型的方法，其中所述cer对宿主细胞天然地靶向的促吞噬标记物或抗原标记物具有特异性，并且宿主细胞表达cer增强了宿主细胞对展示被靶向的促吞噬或抗原标记物的细胞、微生物或颗粒的吞噬作用。
附图简述
本专利或申请文件包含至少一张彩色附图。通过向专利局提出请求和支付必要费用，专利局将提供带有彩色附图的本专利或专利申请公开的副本。
图1a-b显示了嵌合吞噬受体(cer)的示意图。图1a显示了示例性的cer，其具有对促吞噬标记物具有特异性的胞外域(例如针对磷酯酰丝氨酸的tim4结合结构域)，跨膜结构域，包含tlr信号传导结构域、traf6信号传导结构域、traf2信号传导结构域或traf3信号传导结构域的吞噬信号传导结构域，和任选的次要吞噬信号传导结构域。图1b显示了示例性的cer，其具有包含scfv结合结构域的胞外域，跨膜结构域，包含tlr信号传导结构域、traf6信号传导结构域、traf2信号传导结构域或traf3信号传导结构域的吞噬信号传导结构域，和任选的次要吞噬信号传导结构域。
图2a-b示出了天然淋巴细胞和经修饰的具有本公开的cer的淋巴细胞的对比。图2a显示了内源性淋巴细胞。图2b显示了经修饰的具有本公开的cer的淋巴细胞。
图3示出了施用本公开的cer的示例性方法。
图4a-4c示出了示例性的治疗时间线。图4a显示了使用经修饰的具有cer的细胞治疗的治疗方案。图4b示出了cer-修饰的细胞与非吞噬性t细胞免疫疗法组合使用的治疗方案。图4c示出了cer-修饰的细胞与单克隆抗体、常规化疗或放疗组合使用的治疗方案。
图5示出了示例性的三联疗法的时间线，其包括放射疗法、cer免疫疗法(例如靶向磷脂酰丝氨酸表达细胞)，随后是tcr或car免疫疗法。
图6示出了慢病毒载体的载体图谱，所述慢病毒载体包含具有seqidno:81所示的氨基酸序列的“cer05”嵌合吞噬受体。cer05包含tim4结合结构域、tim4跨膜结构域和tlr4信号传导结构域。慢病毒载体还包含编码截短的egfr的序列(seqidno:105)，其通过病毒t2a序列与cer05序列分隔。
图7示出了经地塞米松处理的胸腺细胞被cer05+ba/f3细胞体外吞噬的荧光显微镜图像。白色箭头表示吞噬事件。右边的图像是由自动化软件使用左边的图像创建的，cer05+ba/f3细胞以蓝色勾勒，被吞噬的靶细胞以白色显示。
图8是与经地塞米松处理的胸腺细胞共培养的cer05+、cer07+或对照egfrt+ba/f3细胞的吞噬指数的柱状图。
图9示出了被吞噬的胸腺细胞和lysotrackergreen信号在cer05+ba/f3细胞中的共定位的荧光显微镜图像。白色箭头表示phrodored标记的胸腺细胞和用lysotrackergreen染色的酸性区室的共定位。
图10示出了被吞噬的phrodored标记的胸腺细胞和用lysotrackergreen信号染色的酸性区室在对照tegfr+ba/f3细胞中的共定位的荧光显微镜图像。在此图像中未观察到共定位。
图11示出了celltraceviolet染色的cer05+ba/f3细胞对经星形孢菌素处理的phrodored染色的ct26结肠癌细胞的体外吞噬的荧光显微镜图像。白色箭头表示吞噬事件。
图12示出了celltraceviolet染色的cer05+ba/f3细胞(左)与对照tegfr+ba/f3细胞(右)相比，对经星形孢菌素处理的phrodored染色的ct26结肠癌细胞的体外吞噬的荧光显微镜图像。白色箭头表示吞噬事件。
图13示出了从cer05+ba/f3细胞、cer07+ba/f3细胞或egfrt+对照ba/f3细胞中提取ct26靶细胞面积的杂交细胞计数散点图。面积比代表ba/f3细胞内ct26细胞的覆盖面积。
图14是与经星形孢菌素处理的ct26结肠癌细胞共培养的cer05+、cer07+或对照egfrt+ba/f3细胞的吞噬指数的柱状图。
图15示出了慢病毒载体的载体图谱，所述慢病毒载体包含具有seqidno:83所示的氨基酸序列的“cer07”嵌合吞噬受体。cer07包含tim4结合结构域、tlr4近膜结构域、tlr4跨膜结构域和tlr4信号传导结构域。慢病毒载体还包含编码截短的egfr的序列(seqidno:105)，其通过病毒t2a序列与cer07序列分隔。
图16示出了cer07+ba/f3细胞对经星形孢菌素处理的ct26结肠癌细胞的体外吞噬的荧光显微镜图像。白色箭头表示吞噬事件。
图17示出了celltraceviolet染色的cer07+ba/f3细胞(左)与对照tegfr+ba/f3细胞(右)相比，对经星形孢菌素处理的phrodored染色的ct26结肠癌细胞的体外吞噬的荧光显微镜图像。白色箭头表示吞噬事件。
图18示出了慢病毒载体的载体图谱，所述慢病毒载体包含具有seqidno:88所示的氨基酸序列的“cer21”嵌合吞噬受体。cer21包含tim4结合结构域、tim4跨膜结构域和tlr8信号传导结构域。慢病毒载体还包含编码截短的egfr的序列(seqidno:105)，其通过病毒t2a序列与cer21序列分隔。
图19示出了cer21+人原代b细胞对星形孢菌素处理的jurkat细胞的体外吞噬作用(图19a)和细胞溶解(图19b)的荧光显微镜图像。
图20a-b示出了测量与jurkat细胞(星形孢菌素(sts)+(经sts处理)和–(未经sts处理))共培养的cer21+人原代b细胞的凋亡对象计数(图20a)和凋亡荧光计数的图，以衡量细胞溶解活性。用截短的egfr转导的人原代b细胞用作对照(sts+和–)。
图21示出了cer21+人原代b细胞或对照egfrt+人原代b细胞与经紫杉醇处理的h1703非小细胞肺癌细胞的共培养中的体外凋亡的荧光显微镜图像。经历凋亡的细胞发出红色荧光(顶行)。自动化软件勾勒出红色荧光对象的轮廓(底行)。
图22示出了与经紫杉醇处理的h1703细胞共培养的cer21+人原代b细胞或对照egfrt+人原代b细胞的凋亡对象计数面积图。
图23示出了在不存在外源细胞因子的情况下，与紫杉醇处理的jurkat淋巴瘤细胞共培养后，cer19+、cer21+或对照人原代b细胞增殖的facs图(左)和直方图(右)。
图24示出了通过增加的促炎性il-1细胞因子(左上图)、共刺激分子(右上图)、b细胞激活和存活分子(survivalmoecules)(右上图)、淋巴细胞趋化因子(左下图)和参与淋巴结组织重塑的分子(右下图)的表达而测量到cer21+人原代b细胞的激活状态增强。将表达水平与对照载体转导的b细胞进行比较。
图25示出了cd19特异性cer44+ba/f3细胞对cd19+raji细胞的体外吞噬作用的荧光显微镜图像。白色箭头表示吞噬事件。右侧显示了吞噬作用的荧光显微镜图像的四处放大。
图26示出了与cd19+raji淋巴瘤细胞共培养的cer43+ba/f3细胞、cer44+ba/f3细胞或对照egfrtba/f3细胞的facs分析。通过对phrodored和celltraceviolet呈双阳性染色的细胞群来测量cer43+、cer44+或egfrt+ba/f3细胞对raji细胞的吞噬。
图27示出了与raji细胞共培养的cer43+、cer44+或对照egfrt+ba/f3细胞的吞噬作用频率图。
图28示出了慢病毒载体的载体图谱，所述慢病毒载体包含具有seqidno:122所示的氨基酸序列的“cer43”嵌合吞噬受体。cer43包含含有cd19特异性的fmc63scfv的胞外域、含有tlr4近膜结构域的胞外间隔区、tlr4跨膜结构域以及含有tlr4信号传导结构域的吞噬信号传导结构域。慢病毒载体还包含编码截短的egfr的序列(seqidno:105)，其通过病毒t2a序列与cer43序列分隔。
图29示出了慢病毒载体的载体图谱，所述慢病毒载体包含具有seqidno:122所示的氨基酸序列的“cer44”嵌合吞噬受体。cer44包含含有cd19特异性的fmc63scfv的胞外域、含有经修饰的igg4铰链区的胞外间隔区、tlr4跨膜结构域以及含有tlr4信号传导结构域的吞噬信号传导结构域。慢病毒载体还包含编码截短的egfr的序列(seqidno:105)，其通过病毒t2a序列与cer44序列分隔。
图30a-b示出了体外共培养测定示意图和来自用选定的cer+转导的cd4+t细胞和用hpv16e7特异性tcr转导的cd8+t细胞的数据。图30a是示例性体外共培养实验的示意图。cd8t细胞被激活并用编码人乳头瘤病毒16(hpv16)e7蛋白特异性tcr的慢病毒盒转导，而来自同一移植物的cd4t细胞被激活并用编码cer的慢病毒转导。两组细胞均离体扩增，并以1:1的比例组合与hpv16e7+头颈部鳞状细胞癌细胞(scc152)共培养。图30b是柱状图，其显示，通过半胱天冬酶(caspase)诱导所测量，与单独施用hpv16e7tcr相比，本公开的cd4t细胞/cer与cd8+/hpv16e7tcr(参见，pct公开的申请号wo2015/184228；seqidno:158)的组合增强了靶细胞的细胞溶解。scc152是hpv16+的头颈部鳞状癌。将用hpv16e7tcr转导的人原代cd8+细胞单独与scc152细胞共培养，或与用本公开的各种cer(cer5、cer17、cer19、cer21、cer23、cer26、cer27、cer103b、cer104、cer105、cer106或cer116)转导的cd4+t细胞以1:1的比例共培养。共培养测定中，半胱天冬酶阳性scc152靶细胞的数量通过量化来自半胱天冬酶3/7凋亡试剂的红色荧光强度来测量，该试剂将激活的半胱天冬酶3/7识别基序与裂解时发荧光的红色试剂偶联。6小时后，将半胱天冬酶3/7凋亡试剂加入共培养物测定中，并使用bz-x710keyence显微镜和杂交捕获软件检测荧光。相似地，确定靶scc152细胞(用绿色荧光蛋白(gfp)转导)。y轴代表半胱天冬酶阳性靶标％(半胱天冬酶事件#/gfp靶细胞#)*100。
图31是柱状图，其显示了：通过胱天蛋白酶诱导所测定，与单独施用hpv16e7tcr相比，本公开的cd4t细胞/cer与cd8+/hpv16e7tcr的组合增强了靶细胞的细胞溶解。将用hpv16e7tcr转导的人原代cd8+细胞单独与scc152细胞共培养，或与用本公开的各种cer(cer5、cer17、cer19、cer21、cer23、cer26、cer27、cer103b、cer104、cer105、cer106或cer116)转导的cd4+t细胞以1:1的比例的共培养。共培养测定中，半胱天冬酶阳性scc152靶细胞的数量通过量化来自半胱天冬酶3/7凋亡试剂的红色荧光强度来测量，该试剂将激活的半胱天冬酶3/7识别基序与裂解时发荧光的红色试剂偶联。6小时后，将半胱天冬酶3/7凋亡试剂加入共培养测定中，并使用bz-x710keyence显微镜和杂交捕获软件检测荧光。y轴代表半胱天冬酶试剂的强度，为任意单位(arbitraryunits,“a.u.”)。
图32是柱状图，其显示了：如通过乳酸脱氢酶(ldh)细胞毒性测定法所测量，将cd4+t细胞/cer104(tim4-tlr8)添加到cd8+t细胞/hpv16e7tcr和scc152靶细胞的共培养实验中增强了细胞毒性。在以不同靶细胞:效应细胞比例(0.5:1，1:1，1:2.5，1:5，1:10，1:20)将比例为1:1的hpv16e7tcr转导的cd8t细胞和cer104转导的cd4t细胞与scc152靶细胞共培养4小时后测定ldh的存在。
图33是scc152hpv+头颈部鳞状癌细胞随时间推移的定量柱状图。将靶细胞与hpv16e7tcr转导的cd8t细胞和(+)选定的cer转导的cd4t细胞或对照转导的cd4t细胞(hpv16e7tcr转导的cd8t细胞和(+)对照转导的cd4)以1:1:1的比例共培养。使用成像软件计量靶细胞的数量。将用本公开的各种cer转导的cd4+t细胞添加到cd8+t细胞/hpv16e7tcr中增强了scc152靶细胞的清除率。
图34是显示在共培养实验中随时间推移的胱天蛋白酶3/7诱导的线形图。该图示出了在共培养测定中胱天蛋白酶阳性scc152靶细胞的数量，该共培养测定包含用hpv16e7tcr转导的cd8t细胞和用对照或选定的cer转导的cd4t细胞。通过定量来自胱天蛋白酶3/7凋亡试剂的红色荧光的强度来测量胱天蛋白酶的强度，所述胱天蛋白酶3/7凋亡试剂将活化的胱天蛋白酶3/7识别基序与裂解时发荧光的红色试剂偶联。在共培养测定的2、6、8和10小时时进行测量。
图35是柱状图，其显示了将scc152细胞与用hpv16e7tcr转导的cd8t细胞和用本公开的选定cer转导的cd4t细胞共培养时引起了增强的效应细胞因子谱。将用hpv16e7tcr转导的cd8t细胞与用选定的cer转导的cd4t细胞共施用于scc152靶细胞，其中效应细胞与靶细胞比例为1:1。通过使用中等规模的多阵列细胞因子板测量来自每个共培养实验的细胞上清液中的细胞因子浓度，来确定抗原特异性细胞因子的分泌。相比于单独的cd8t细胞/hpv16e7tcr或与用截短的egfr转导的cd4t细胞组合，向cd8t细胞/hpv16e7tcr中添加cd4t细胞/cer增强了ifn-γ，il-2，tnfa和il-13反应。在测定中测量了以下细胞因子：ifn-γ，il-2，tnfα，il-4，il-6，il-12b，il-13，il-1b和il-10。
图36是表示cd4t细胞-cer介导的scc152靶细胞的吞噬作用的定量的柱状图。共培养测定开始后4小时，根据3x340x图像将结果计算为((吞噬靶细胞事件数)/(效应细胞总数))*100。将用hpv16e7tcr转导的cd8t细胞和用选定的cer(cer5，cer17，cer19，cer21，cer23，cer26，cer27，cer103b，cer104，cer105，cer106或cer116)转导的cd4t细胞与scc152头颈鳞状细胞癌靶细胞以1:1:0.5的比例共培养4小时并成像。与单独的cd8t细胞/hpv16e7tcr相比，cd8t细胞/hpv16e7tcr和cd4t细胞/cer显示出了增强的scc152吞噬活性。
图37是表示cd4t细胞-cer介导的scc152靶细胞的吞噬作用的定量的柱状图。共培养测定开始后4小时，根据3x340x图像将结果计算为(效应细胞中靶事件的中位数面积比*％吞噬作用)。将用hpv16e7tcr转导的cd8t细胞和用选定的cer(cer5，cer17，cer19，cer21，cer23，cer26，cer27，cer103b，cer104，cer105，cer106或cer116)转导的cd4t细胞与scc152头颈鳞状细胞癌靶细胞以1:1:0.5的比例共培养4小时并成像。与单独的cd8t细胞/hpv16e7tcr相比，cd8t细胞/hpv16e7tcr和cd4t细胞/cer显示出了增强的scc152吞噬活性。
图38a-f示出了示例性串联表达盒的载体图谱。串联表达盒既具有hpv16e7特异性tcr以诱导肿瘤(例如宫颈肿瘤)特异性的细胞溶解反应，又具有磷脂酰丝氨酸特异性cer以在细胞溶解诱导的磷脂酰丝氨酸暴露时引起肿瘤特异性吞噬活性。图38a示出了包含编码嵌合吞噬受体(cer)5构建体的多核苷酸和编码hpv16e7特异性tcr的多核苷酸的示例性串联表达盒。cer5位于hpv16e7特异性tcr的上游。编码cer5和hpv16e7tcr的序列可操作地连接至ef-1α启动子，并通过t2a肽分隔。cer5包含tim4结合结构域、tim4跨膜结构域和tlr4吞噬信号传导结构域。图38b示出了包含编码嵌合吞噬受体(cer)19构建体的多核苷酸和编码hpv16e7特异性tcr的多核苷酸的示例性串联表达盒。cer19位于hpv16e7特异性tcr的上游。编码cer19和hpv16e7tcr的序列可操作地连接至ef-1α启动子，并通过t2a肽分隔。cer19包含tim4结合结构域、tim4跨膜结构域和tlr5信号传导结构域。图38c示出了包含编码cer21构建体的多核苷酸和编码hpv16e7特异性tcr的多核苷酸的示例性串联表达盒。cer21位于hpv16e7特异性tcr的上游。编码cer21和hpv16e7tcr的序列可操作地连接至ef-1α启动子，并通过t2a肽分隔。cer21包含tim4结合结构域、tim4跨膜结构域和tlr8信号传导结构域。图38d示出了包含编码cer27构建体的多核苷酸和编码hpv16e7特异性tcr的多核苷酸的示例性串联表达盒。cer27位于hpv16e7特异性tcr的上游。编码cer27和hpv16e7tcr的序列可操作地连接至ef-1α启动子，并通过t2a肽分隔。cer27包含tim4结合结构域、tim4跨膜结构域和tlr2信号传导结构域。图38e示出了包含编码cer29构建体的多核苷酸和编码hpv16e7特异性tcr的多核苷酸的示例性串联表达盒。cer29位于hpv16e7特异性tcr的上游。编码cer29和hpv16e7tcr的序列可操作地连接至ef-1α启动子，并通过t2a肽分隔。cer29包含tim4结合结构域、tim4跨膜结构域和traf6信号传导结构域。图38f示出了包含编码cer31构建体的多核苷酸和编码hpv16e7特异性tcr的多核苷酸的示例性串联表达盒。cer31位于hpv16e7特异性tcr的上游。编码cer31和hpv16e7tcr的序列可操作地连接至ef-1α启动子，并通过t2a肽分隔。cer21包含tim4结合结构域，tim4跨膜结构域和traf3信号传导结构域。
图39是线形图，其显示了与用包含通过t2a序列分隔的hpv16e7tcr和嵌合吞噬受体21(cer21)的慢病毒载体转导的人原代cd8t细胞共培养后，hpv16e7+scc152细胞中的半胱天冬酶3/7的经时诱导。与仅包含hpv16e7tcr的宿主cd8t细胞相比，hpv16e7tcr和cer21赋予宿主cd8t细胞增强的靶细胞杀伤能力。将效应cd8+t细胞与靶scc152细胞以1:1的比例孵育。随时间对总半胱天冬酶3/7荧光进行定量。
图40是柱状图，其显示了与用包含通过t2a序列分隔的hpv16e7tcr和cer的慢病毒载体转导的cd8t细胞共培养后，hpv16e7+scc152细胞中的半胱天冬酶3/7的诱导，模拟转导的细胞用作阴性对照。
图41是柱状图，其显示了用hpv16e7tcr、cer21-hpv16e7tcr表达盒、cer29-hpv16e7tcr表达盒或cer31-hpv16e7tcr表达盒转导的cd8+t细胞共培养6小时后的吞噬作用的定量。吞噬作用的定量是通过keyencebz-x710成像系统中的混合捕获软件进行的，其中通过识别蓝色染色的效应细胞内红色荧光靶标(scc152细胞)的数量来确定％吞噬作用(细胞示踪为紫色标记的cer-hpv16e7tcr表达盒转导的cd8+t细胞-红色内化的#/蓝色的#)x100。
图42是3d柱状图，其显示了用cer21-hpv16e7tcr表达盒或单独用hpv16e7tcr转导、并与scc152靶细胞共培养的cd8t细胞的细胞因子分泌模式。为了确定细胞因子分泌模式，将cer21-hpv16e7tcr修饰的cd8t细胞与scc152靶细胞共培养。通过使用中等规模的多阵列细胞因子板测量每个共培养的细胞上清液中的细胞因子浓度来确定抗原特异性细胞因子的分泌。在测定中测量了以下细胞因子：ifnγ，il-2，tnfα，il-4，il-6，il-12b，il-13，il-1b和il-10。cer21-hpv16e7tcr表达盒转导的cd8t细胞表现出抗原特异性效应细胞功能，如通过细胞因子分泌例如ifnγ所示。
图43a-b显示，如通过tim4-igg1fc重组融合蛋白所检测的，在药物处理后egfr激酶抑制剂(a)奥希替尼和(b)布加替尼在hcc159细胞上诱发继发性促吞噬标记物。
图44a-b显示，如通过tim4-igg1fc重组融合蛋白所检测的，在药物处理后egfr激酶抑制剂(a)埃洛替尼和(b)吉非替尼在hcc159细胞上诱发继发性促吞噬标记物。
图45a-b显示，当egfr抑制剂奥希替尼(250nm，500nm和1000nm)与表达磷脂酰丝氨酸特异性的cer123或cer126的细胞联合时，如通过mtt测定(a)或显微镜(500nm奥希替尼+cer126)(b)所测量的，具有egfr重排的nsclc细胞的生长在体外被协同抑制。在图45a中，左侧的柱状图显示的是使用了1:1的效应细胞与靶细胞比例的数据，中间的柱状图显示的是使用了2:1的效应细胞与靶细胞比例的数据，右侧的柱状图显示的是使用了5:1的效应细胞与靶细胞比例的数据。
图46显示了存在奥希替尼(0，500或1000nm)的情况下，表达cer123或cer126的细胞表现出可诱导的剂量依赖性的nsclc细胞杀伤。左侧的柱状图显示的是使用了5:1的效应细胞与靶细胞比例的数据，右侧的柱状图显示的是使用了2:1的效应细胞与靶细胞比例的数据。
图47显示了用500nm奥希替尼处理后，cer122修饰的细胞对egfr突变的nsclc细胞的吞噬性消除的荧光显微照片(左图)，以及用500nm奥希替尼处理后，模拟转导的细胞无对nsclc细胞的吞噬作用的荧光显微照片(右图)。下方的图示出了奥希替尼处理后，cer122修饰的细胞对nsclc细胞的吞噬作用的放大，白色箭头指示吞噬事件(phrodored靶标在ct-violet标记的t细胞内)。
图48a-b显示，当egfr抑制剂奥希替尼(0.1nm，1nm和5nm)与表达磷脂酰丝氨酸特异性cer123或cer126的细胞联合时，如通过mtt测定(a)或显微镜(1nm奥希替尼+cer123)(b)所测量的，具有egfr重排的nsclc细胞的生长在体外被协同抑制。在图48a中，左侧的柱状图显示的是使用了1:1的效应细胞与靶细胞比例的数据，中间的柱状图显示的是使用了2:1的效应细胞与靶细胞比例的数据，右侧的柱状图显示的是使用了5:1的效应细胞与靶细胞比例的数据。
图49显示存在奥希替尼(0，1nm和5nm)的情况下，表达cer123或cer126的细胞表现出可诱导的剂量依赖性的nsclc细胞杀伤。左侧的柱状图显示的是使用了5:1的效应细胞与靶细胞比例的数据，右侧的柱状图显示的是使用了2:1的效应细胞与靶细胞比例的数据。
图50显示了与具有不同水平的奥希替尼(0，1nm和5nm)的hcc159细胞共培养的表达cer123和cer126的细胞中的ifn-γ分泌水平。
图51a-b：表达cer的t细胞与奥希替尼(1nm)的组合在体外协同杀灭具有egfr突变的hcc827nsclc细胞。图51a示出了与奥希替尼和表达cer21，cer108，cer104或cer129的t细胞一起孵育的hcc827细胞的％存活。图51b示出了与奥希替尼和表达cer27，cer120，cer122，cer123，cer124或cer126的t细胞一起孵育的hcc827细胞的％存活。
图52示出了如通过ldh细胞毒性测定法所测量的表达cer的cd4+t细胞和奥希替尼(1nm)的组合对具有egfr突变的hcc159nsclc细胞的细胞杀伤％。
图53示出了来自hcc827+细胞共培养实验的明场显微图像。用奥希替尼(1nm)处理细胞48小时(右图)或不使用奥希替尼(左图)。
图54示出了来自hcc827+细胞共培养实验的明场显微图像。将hcc827细胞用cer104转导的cd4+t细胞与奥希替尼(1nm)一起处理48小时(右图)，或用cer104转导的cd4+t细胞处理而不使用奥希替尼(左图)。箭头指示被吞噬性cer104+t细胞围绕的死hcc827egfr+细胞簇。
图55示出了来自hcc827+细胞共培养实验的明场显微图像。将hcc827细胞用cer21转导的cd4+t细胞与奥希替尼(1nm)一起处理48小时(右图)，或用cer21转导的cd4+t细胞处理而不使用奥希替尼(左图)。箭头指示被吞噬性cer21+t细胞围绕的死hcc827egfr+细胞簇。
图56示出了来自hcc827+细胞共培养实验的明场显微图像。将hcc827细胞用cer122转导的cd4+t细胞与奥希替尼(1nm)一起处理48小时(右图)，或用cer122转导的cd4+t细胞处理而不使用奥希替尼(左图)。箭头指示被吞噬性cer122+t细胞围绕的死hcc827egfr+细胞簇。
图57示出了如通过ldh细胞毒性测定法所测量的表达cer的t细胞与1μm奥希替尼的组合对具有egfr突变的h1975nsclc细胞的杀伤百分比。
图58示出了来自h1975细胞共培养实验的明场显微图像。将h1975细胞用cer126转导的t细胞与奥希替尼(500nm)处理48小时(右图)或用模拟转导(仅载体)的t细胞与奥希替尼(500nm)处理(左图)。
图59a-b显示，如通过tim4-igg1fc重组融合蛋白所检测的，在药物处理后alk抑制剂阿来替尼(图59a)和克唑替尼(图59b)在a549细胞上诱发继发性促吞噬标记物。
图60a-d显示，alk抑制剂克唑替尼或阿来替尼与表达cer104或cer122的t细胞组合协同抑制了具有alk重排的nsclc细胞的体外生长。图60a和图60b示出了在2:1(图60a)和5:1(图60b)的效应细胞与靶细胞比例下共培养48小时后，阿来替尼(250nm，500nm，1μm，2.5μm，3.7μm，7μm或10μm)和cer104或cer122修饰的t细胞对a549细胞存活的影响。图60c和图60d示出了在2:1(图60c)和5:1(图60d)的效应细胞与靶细胞比例下共培养48小时后，克唑替尼(250nm，500nm，1μm，2.5μm，3.7μm，7μm或10μm)和cer104或cer122修饰的t细胞对a549细胞存活的影响。模拟转导的(仅载体)t细胞用作对照。
图61a-d显示，alk抑制剂克唑替尼或阿来替尼与表达cer104或cer122的t细胞组合协同抑制了具有alk重排的nsclc细胞的体外生长。图61a和图61b示出了在2:1(图61a)和5:1(图61b)的效应细胞与靶细胞比例下共培养72小时后，阿来替尼(250nm，500nm，1μm，2.5μm，3.7μm，7μm或10μm)和cer104或cer122修饰的t细胞对a549细胞存活的影响。图61c和图61d示出了在2:1(图61c)和5:1(图61d)的效应细胞与靶细胞比例下共培养72小时后，克唑替尼(250nm，500nm，1μm，2.5μm，3.7μm，7μm或10μm)和cer104或cer122修饰的t细胞对a549细胞存活的影响。模拟转导的(仅载体)t细胞用作对照。
图62a-e示出了用alk抑制剂(阿来替尼或克唑替尼)处理的alk阳性a549nsclc细胞的吞噬性消除的荧光显微照片(40x放大)。用phrodored染料标记a549细胞，phrodored染料是一种ph敏感染料，用以指示其在保持低ph的内体中的定位。用ct-violet标记cd4t细胞。图62a显示，模拟转导的(仅载体)t细胞未显示出a549细胞的吞噬作用。图62b-c显示，与1μm阿来替尼(图62b)或1μm克唑替尼(图62c)共培养时，表达cer104的t细胞吞噬了a549细胞。图62d-e显示，与1μm阿来替尼(图62d)或1μm克唑替尼(图62e)共培养时，表达cer117的t细胞吞噬了a549细胞。白色箭头表示吞噬事件的实例(phrodored靶细胞在ct-violet标记的cd4t细胞内)。
图63a-f示出了用alk抑制剂(阿来替尼)处理的alk阳性a549nsclc细胞的吞噬性消除的荧光显微照片(63x放大)。用phrodored染料标记a549细胞，phrodored染料是一种ph敏感染料，用以指示其在保持低ph的内体中的定位。用ct-violet标记cd4t细胞。图63a显示，模拟转导的(仅载体)t细胞未显示出a549细胞的吞噬作用。图63d是由白色方形概括的图63a中区域的放大图。图63b显示，与2.5μm阿来替尼共培养时，表达cer123的t细胞吞噬了a549细胞(图63b)。图63e是由白色方形概括的图63b中区域的放大图。图63c显示，当与2.5μm阿来替尼(图63c)共培养时，表达cer126的t细胞吞噬了a549细胞。图63f是由白色方形概括的图63c中区域的放大图。白色箭头表示吞噬事件的实例(phrodored靶细胞在celltrace-violet标记的cd4t细胞内)。
图64a-b是柱状图，表示了表达cer123或cer126的t细胞对阿来替尼(1μm)处理的a549细胞的％吞噬作用(图64a)和吞噬指数(图64b)。
图65a-c显示，在alk抑制剂克唑替尼和阿来替尼的存在下，表达cer的t细胞表现出剂量依赖性的诱导性细胞杀伤反应。图65a显示，在存在克唑替尼(0，2500或3700nm)的情况下，表达cer123或cer126的细胞表现出对a549细胞的诱导性的剂量依赖性的杀伤。左柱状图显示的是使用了5:1的效应细胞与靶细胞比例的数据，右柱状图显示的是使用了2:1的效应细胞与靶细胞比例的数据。图65b显示，在存在阿来替尼(0，2500或3700nm)的情况下，表达cer123或cer126的细胞表现出对a549细胞的可诱导的剂量依赖性的杀伤。左柱状图显示的是使用了5:1的效应细胞与靶细胞比例的数据，右柱状图显示的是使用了2:1的效应细胞与靶细胞比例的数据。图65c示出了与对照(右图)相比，在存在cer126转导的t细胞的情况下，由克唑替尼(3700nm)处理的a549细胞几乎完全丧失的共培养实验的显微图像(左图)。
图66a-b显示了与a549细胞连同阿来替尼(3,700nm)(图66a)或克唑替尼(3,700nm)(图66b)共培养的表达cer123和cer126的细胞中的ifn-γ分泌水平。
图67a-b显示了表达各种cer的t细胞与克唑替尼组合协同抑制了具有alk重排的nsclc细胞的体外生长。图67a显示了与阿来替尼和表达cer21，cer108，cer104或cer129的t细胞共培养的a549alk+细胞的细胞存活％。图67b显示了与阿来替尼和表达cer27，cer120，cer122，cer123，cer124或cer126的t细胞共培养的a549alk+细胞的细胞存活％。
图68示出了来自a549alk+细胞共培养实验的明场显微图像。用经cer104转导的t细胞和阿来替尼(3.7μm)(右图)或模拟转导(仅载体)的t细胞和阿来替尼(3.7μm)(左图)处理a549alk+细胞48小时。箭头指示被吞噬性cer104+t细胞围绕的死a549alk+细胞簇。
图69示出了来自a549alk+细胞共培养实验的明场显微图像。用经cer126转导的t细胞和阿来替尼(3.7μm)(右图)或模拟转导(仅载体)的t细胞和阿来替尼(3.7μm)(左图)处理a549alk+细胞48小时。箭头指示被吞噬性cer126+t细胞围绕的死a549alk+细胞簇。
图70显示的是表示阿来替尼处理的a549细胞和表达各种cer的t细胞(cer21，cer27，cer30，cer108，cer110，cer112，cer120，cer122，cer123，cer124，cer126，cer127或cer104)的经调整吞噬指数的定量的柱状图。
图71示出了与各种cer修饰的t细胞和阿来替尼共培养的alk+nsclc细胞的吞噬性消除的荧光显微照片(40x)。黄色三角形表示吞噬事件(phrodored靶细胞在ct-violet标记的cd4t细胞内)。模拟转导(仅载体)的t细胞未显示出吞噬活性。
图72a-c示出了表达cer122的t细胞对阿来替尼处理的a549alk+细胞的吞噬摄取的时程(4小时，8小时和12小时)，所述吞噬摄取表现为％吞噬作用(图72a)和吞噬指数(图72b)。图72c示出了在共培养16小时时获得的荧光显微图像。黄色箭头表示吞噬事件(phrodored靶标在ct-violet标记的cd4t细胞内)(图72c右图)。模拟转导(仅载体)的对照未显示出吞噬活性(图72c左图)。
图73示出了如通过ldh细胞毒性测定法所测量的与a549alk+细胞和阿来替尼(3.7μm)共培养的表达cer的t细胞杀伤％的柱状图。模拟转导的(仅载体)t细胞用作对照。
图74是cer转导的t细胞的过继转移与alk抑制剂疗法联合的示例性治疗方案的示意图。
图75a-d显示，表达cer的t细胞的产生可以被扩大。图75a：用cer122-t2a-tegfr慢病毒构建体富集、激活和转导t细胞，并通过facs对表面tegfr和t细胞标记物cd4和cd8进行表型分析。图75b：cd3和cd28磁珠活化后确定未选定的培养物中转导的t细胞和对照t细胞的总数。图75c：来自表达cer122的t细胞的dna的二维荧光微滴数字pcr图显示了来自cer盒的区域扩增。图中的蓝色簇(左上方)代表仅对cer122呈阳性的液滴，橙色簇(右上方)代表对cer122和rpp30均呈阳性的簇。图75d：该表显示了通过微滴数字pcr确定的cer122转导的t细胞的拷贝数值(cnv)。
图76a-c显示了表达cer122的t细胞增强了alk抑制剂(15mg/kg阿来替尼)的体内抗肿瘤应答。图76a显示，未经处理的、仅用阿来替尼和模拟转导的t细胞(仅载体)的以及阿来替尼和cer122转导的t细胞(n＝5只/治疗组)处理的nsg小鼠在过继转移后的肿瘤体积测量。图76b显示了如通过生物发光成像所评估的nsg小鼠中a549/荧光素酶+/alk+细胞的生长。图76c示出了在过继转移后第8天a549阳性肿瘤负荷的生物发光成像。
图77a-b示出了facs图(图77a)和柱状图(图77b)，其显示了cd45+/cer122+人t细胞在过继细胞处理后在外周血中的早期扩增。图77b显示了在转移后第4、8、16和25天，如通过apc缀合的抗人cd45抗体所测量的过继转移后的cer122转导的t细胞的扩增。
图78是cer转导的t细胞的过继转移与egfr抑制剂治疗组合的示例性治疗方案的示意图。
图79是线形图，其显示了未经处理的、仅奥希替尼以及奥希替尼和cer122转导的细胞(每组n＝5)中过继转移后肿瘤体积测量。
图80a-b显示了表达cer的cd4+t细胞对hpv+scc152细胞的吞噬作用的分析。图80a根据cer类型示出了cd4+t细胞吞噬作用的幅宽曲线(magnitudebreadthcurve)。图80b示出了cd4+cer126转导的t细胞吞噬scc152靶细胞的荧光显微照片。上图是左下方图像中细胞的放大图，其示出了被cer126转导的cd4+t细胞吞噬了的scc152细胞。左下图示出了被ce126r转导的cd4+t细胞吞噬了的scc152细胞(用phrodored染色)；右下图是同一张显微照片，示出了用celltraceviolet照射的cer126转导的cd4+t细胞。白色箭头指示经e7特异性tcr转导的cd8+t细胞，并且其是phrodored阴性的(图80b的左下图)。吞噬作用的软件表示(图80b的右下图)。
图81显示了来自表达cer的cd4+t细胞和e7特异性tcrcd8+t细胞共培养实验的细胞因子分泌。向表达e7特异性tcr的cd8+t细胞中添加表达cer的cd4+t细胞增强了ifnγ分泌水平。
图82a-b示出了接触抗原后，cer转导的cd4+t细胞的质谱流式细胞术数据的visne图。将cer转导的cd4+t细胞与e7特异性tcr转导的cd8+t细胞以及hpv+scc152靶细胞共培养，随后通过质谱流式细胞仪(cytof)进行询问。完整的cer-cd4+t细胞显示在具有tsne1和tsne2轴的图中。9个细胞内标记物用于visne分析。每个点代表单一细胞。图82a：通过一些测量的标记物(gm-csf，mip1b，穿孔素，tnf，il-17，颗粒酶b，il-4，il-2和ifnγ)对图着色示出了visne“岛”的表型。对于每个标记物，红色代表高表达，蓝色代表低表达。图82b：使用聚类算法从所有32个标记物生成cd4+t细胞群，并将其覆盖在visne图上。箭头指出在含有cer104、cer116和cer117的样品中，表达细胞内标记物ifnγ的岛的富集。
图83a-b示出了接触抗原后，表达cer的cd4+t细胞的质谱流式细胞术数据的visne图。将cer转导的cd4+t细胞与e7特异性tcr转导的cd8+t细胞以及hpv+scc152靶细胞共培养，随后通过质谱流式细胞术(cytof)进行询问。完整的cer-cd4+t细胞显示在具有tsne1和tsne2轴的图中。18个细胞表面标记物用于visne分析。每个点代表单一细胞。图83a：使用聚类算法从所有18个标记物生成cd4+t细胞群，并将其覆盖在visne图上。箭头指示在含有cer104和cer116的样品中，表达t细胞活化标记物cd69的岛的富集。图83b：彩色图示出了visne“岛”的表型。对于每个标记物，红色代表高表达，蓝色代表低表达。突出显示的区域表示表达t细胞活化标记物cd69的细胞。
图84a-b示出了接触抗原后，表达cer的cd4+t细胞的质谱流式细胞术数据的visne图。将cer转导的cd4+t细胞与e7特异性tcr转导的cd8+t细胞以及hpv+scc152靶细胞共培养，随后通过质谱流式细胞术(cytof)进行询问。完整的cer-cd4+t细胞显示在具有tsne1和tsne2轴的图中。18个细胞表面标记物用于visne分析。每个点代表单一细胞。图84a：使用聚类算法从所有18个标记物生成cd4+t细胞群，并将其覆盖在visne图上。箭头指示了与对照相比，cer104和cer116样品中ccr7+群体中表达初始t细胞标记物cd45ra的岛丢失。图84b：彩色图示出了visne“岛”的表型。对于每个标记物，红色代表高表达，蓝色代表低表达。突出显示的区域表示表达初始t细胞标记物cd45ra的细胞。cer104和cer116转导的cd4t细胞与接触抗原后的记忆形成有关。
图85a-g示出了在表达cer的细胞中吞噬信号转导级联的诱导和腔内容物的降解。图85a：将带有cer21、cer116或空质粒(模拟)的ba/f3细胞系与地塞米松预处理的胸腺细胞共培养2小时。在共培养期间，在适当的孔中加入rac1抑制剂nsc23766(selleckchem)。随后收集细胞，将其溶解在裂解缓冲液中，并使用pak-pbd珠(cytoskeletoninc.)对蛋白裂解物进行phospho-rac1的免疫沉淀。洗脱免疫沉淀，将25ug蛋白上样至sds-page梯度凝胶上，然后在4℃下用单克隆rac-1一抗(cytoskeletoninc.)探测，过夜，洗涤，并与抗小鼠hrp(jacksonlabs)杂交。在进行免疫沉淀之前，保留一些样品用于蛋白质评估和总rac1评估。基础样品指示表达cer的细胞系培养中不存在靶细胞。图85b：使用imagej定量凝胶条带，并定量活化rac1的比例。图85c：共培养6小时后，带有cer21的ba/f3细胞系中phrodo+细胞的代表性fac图。添加特定的rac1小分子抑制剂消除了吞噬作用(右)。数字表示cer21ba/f3细胞中phrodo+细胞的百分比(吞噬作用)。图85d：自荧光成像(图85e)计算吞噬指数。图85e：在存在或不存在rac1抑制的情况下，携带cer的ba/f3细胞系的吞噬作用测定的代表性的可视化。图85f：ba/f3细胞系与phrodo-red标记的靶细胞(猎物)共培养过夜，随后通过facs纯化。通过延时成像可视化靶细胞的破坏，并随时间定量。在cer116域中添加traf6信号增强了cer116内含物随时间的降解，至36小时时内含物几乎完全消除。图85g：延时成像显示了表达cer116的ba/f3细胞的内含物的破坏。phrodo-red标记的内含物随时间分解；携带cer116的ba/f3细胞(上组图)分解代谢靶细胞，使细胞恢复稳态并恢复免疫应答。
图86示出了示例性抗原呈递测定的示意图。在吞噬测定步骤中，将表达cer的cd4和cd8+t细胞系与表达hpve7特异性tcr的cd4和cd8t细胞以及scc152(hpv+)细胞共培养过夜。第二天，随后对cer+t细胞进行facs分选。facs图描绘了ctviolet+cer。facs纯化后，评估hpv癌蛋白的抗原呈递。将表达cer的细胞与e6或e7特异性tcr/nfat报告子细胞系以1:2的比例共培养，并使用酶标仪随时间测量nfat活化。
图87示出了在与已与hpv+肿瘤细胞和cd4+/cd8+e7tcr转导的t细胞(如图86中示意图所示)共培养的cd4+和cd8+cer123转导的t细胞共培养后，包含nfat报告基因的e6/e7tcr转导的t细胞中nfat活化的线形图。表达cer的cd4+和cd8+t细胞系，在吞噬hpv+肿瘤细胞后，如通过nfat活化的测量，能够将e7hpv癌蛋白交叉呈递至表达e7tcr/nfat报告子的t细胞。
发明详述
本申请描述了嵌合蛋白以及编码所述嵌合蛋白的核酸分子，该嵌合蛋白包含(a)胞外域，该胞外域包含胞外结合结构域和任选地胞外间隔区结构域，(b)跨膜结构域，和(c)吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含toll样受体(tlr)信号传导结构域、traf6信号传导结构域、traf2信号传导结构域或traf3信号传导结构域。此外，提供了经修饰以表达这些嵌合蛋白的细胞以及用于向需要其的对象递送此类经修饰的细胞的方法和组合物。在本文中将所述嵌合蛋白称为“嵌合吞噬受体”(“cer”)。本文所述的嵌合吞噬受体能够赋予宿主细胞吞噬表型，其中该宿主细胞被基因修饰以表达所述嵌合吞噬受体。在某些此类实施方式中，如本文所述的cer的表达赋予了天然地未显示有吞噬表型的宿主细胞吞噬表型。在其他此类实施方式中，宿主细胞表达如本文所述的cer赋予了对宿主细胞天然地不靶向的促吞噬标记物或抗原标记物具有特异性的吞噬表型。在另外其他的此类实施方式中，宿主细胞表达如本文所述的cer赋予了对宿主细胞天然靶向的促吞噬标记物或抗原标记物具有特异性的吞噬表型，并且宿主细胞表达cer增强了宿主细胞对显示有被靶向的促吞噬或抗原标记物的细胞、微生物或颗粒的吞噬作用。
在某些实施方式中，cer靶向与凋亡、死亡、濒死、损伤、感染或坏死细胞相关的吞噬标记物。在其他实施方式中，cer靶向与感染性微生物或颗粒相关的抗体结合细胞。在另外的实施方式中，cer靶向与疾病、病症或其他不利病况相关的异常细胞或错折叠蛋白显示出的抗原标记物。
可以将根据本说明书的一种或多种cer转导至细胞并在其中表达，此类细胞如t细胞、自然杀伤细胞、自然杀伤t细胞、b细胞、淋巴前体细胞、树突细胞、朗格汉斯细胞和骨髓细胞。在某些实施方式中，除了对cer进行工程化改造以使其结合特定靶分子(例如，吞噬标记物或抗原标记物)以外，还对cer的吞噬信号传导结构域进行选择以提供所需的吞噬活性。在另一个实施方式中，cer包含主要吞噬信号传导结构域和次要吞噬信号传导结构域。
可以将经基因修饰以表达一种或多种根据本说明书的cer的宿主细胞用于特异性吞噬表达cer的胞外域所结合的靶分子的靶细胞或颗粒。在某些实施方式中，靶细胞或颗粒可以是与感染、疾病、病症或其他不利病况相关的肿瘤细胞、癌细胞、微生物(例如，细菌、真菌、病毒)、原生动物寄生虫、异常细胞或错折叠蛋白。在进一步的实施方式中，将经基因修饰以表达一种或多种根据本说明书的cer的宿主细胞用于治疗对象的癌症、感染性疾病(病毒、细菌、真菌、原生动物)、炎性疾病、免疫疾病(例如，自身免疫性疾病)，作为主要疗法或者作为辅助或联合疗法。本公开的cer可以经由tlr，traf6，traf2或traf3吞噬信号传导结构域赋予表达cer的宿主细胞促炎性(免疫原性)表型。在某些实施方式中，cer修饰的宿主细胞进一步表现出增强的增殖活性、扩增活性、活化、记忆形成、溶细胞活性、抗原呈递活性、吞噬信号传导活性、腔内降解或其任意组合，而这些表型原不存在于不表达cer的宿主细胞中。
定义
在更详细地阐述本公开之前，提供在本文中使用的某些术语的定义，可能有助于理解本公开。
在本说明书中，除非另有说明，否则应将任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围理解为包括所述范围内的任何整数的值，并且在适当时，包括其分数(例如，整数的十分之一和百分之一)。此外，除非另有说明，否则本文所述的与任何物理特征(如聚合物亚单元、尺寸或厚度)相关的任何数值范围均应被理解为包括在所述范围内的任何整数。如在本文中所使用的，除非另有说明，否则术语“约”表示所示范围、值或结构的±20％。应当理解的是，如在本文中所使用的，术语“一个/种”指所列举组分的“一个/种或多个/种”。替代词(例如，“或”)的使用应理解为可选项中的之一、两者都或其任意组合。本文中所使用的术语“包括”、“具有”和“包含”可同义地使用，此等术语及其变体旨在被解释为是非限制性的。
除非本文中有不同的明确定义，否则抗体技术领域的技术人员应按本领域中给出的含义理解术语。术语“抗体”以最广义使用，并且包括多克隆和单克隆抗体。“抗体”可以指完整抗体，其包含彼此之间通过二硫键连接的至少两条重链(h)和两条轻链(l)，以及具有或保持与靶分子结合能力的完整抗体的抗原结合部分(或抗原结合结构域)。抗体可以是天然存在的、重组生产的、基因工程改造的或免疫球蛋白的修饰形式，例如胞内抗体、肽体、纳米抗体、单域抗体、smip、多特异性抗体(例如，双特异性抗体、双功能抗体、三功能抗体、四功能抗体、串联的双-scfv、串联的三-scfv、adaptir)。单克隆抗体或其抗原结合部分可以是非人源的、嵌合的、人源化的或人源的，优选人源化的或人源的。在例如harlow等编著，antibodies:alaboratorymanual，第14章(coldspringharborlaboratory，coldspringharbor，1988)中对免疫球蛋白的结构和功能进行了综述。完整抗体的“抗原结合部分”或“抗原结合结构域”旨在包括这样的“抗体片段”：其表示完整抗体的一部分并且指完整抗体的抗原决定可变区或互补决定区。抗体片段的实例包括但不限于fab、fab’、f(ab’)2和fv片段、fab’-sh、f(ab’)2、双功能抗体、线形抗体、scfv抗体、vh和由抗体片段形成的多特异性抗体。“fab”(抗原结合片段)是抗体的一部分，其与抗原结合并且包括与轻链通过链间二硫键连接的重链的可变区和ch1。抗体可以是任何类别或亚类，包括igg及其亚类(igg1、igg2、igg3、igg4)、igm、ige、iga和igd。
术语“可变区”或“可变结构域”是指参与抗体与抗原结合的抗体重链或轻链的结构域。天然抗体重链和轻链的可变结构域(分别为vh和vl)通常具有相似的结构，每个结构域包含四个保守的框架区(fr)和三个cdr(参见例如，kindt等，kubyimmunology，第6版，w.h.freeman和co.，91页(2007))。单个vh或vl结构域可以足以赋予抗原结合特异性。此外，可以通过使用与特定抗原结合的抗体的vh或vl结构域分别筛选互补性vl或vh结构域的文库，以分离与该抗原结合的抗体。参见例如，portolano等，j.immunol.150:880-887(1993)；clarkson等，nature352:624-628(1991)。
本领域已知与“高变区”或“hvr”同义的术语“互补决定区”和“cdr”是指抗体可变区内不连续的氨基酸序列，其赋予了抗原特异性和/或结合亲和性。通常，在每个重链可变区中有3个cdr(hcdr1、hcdr2、hcdr3)并且在每个轻链可变区中有3个cdr(lcdr1、lcdr2、lcdr3)。
术语“抗原”和“ag”指激发免疫应答的分子。所激发的免疫应答可以参与抗体产生、特异性免疫活性细胞的激活或者这两者。大分子(包括蛋白、糖蛋白和糖脂)可以作为抗原。抗原可以来自重组的或基因组dna。如本文所考虑的，抗原不需要(i)仅由基因的全长核苷酸序列编码或者(ii)完全不需要由“基因”编码。可以产生或合成抗原，或者抗原可以来自生物样品。此类生物样品可以包括但不限于组织样品、肿瘤样品、细胞或生物体液。
术语“表位”或“抗原表位”包括抗原内的任何分子、结构、氨基酸序列或蛋白决定簇，其被同源免疫结合分子特异性结合，如抗体或其片段(例如，scfv)、t细胞受体(tcr)、嵌合吞噬受体或者其他结合分子、结构域或蛋白。表位决定簇通常含有分子的化学活性表面基团，如氨基酸或糖侧链，并且可以具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。表位可以是线形表位或构象表位。术语“抗肿瘤效应”指可以表现为缩小肿瘤体积、减少肿瘤细胞数、减少转移数、延长预期寿命或改善与癌症病况相关的各种生理症状的生物学效应。“抗肿瘤效应”还可以表现为防止恶性血液病或肿瘤形成。
“自身免疫性疾病”指由自身免疫应答导致的病症。自身免疫性疾病是由对自身抗原不适宜的过度应答导致的。自身免疫应答可能涉及产生自身抗体的自身反应性b细胞、自身反应性t细胞或者这两者。如在本文中所使用的“自身抗体”是由对象产生的结合至同样由该对象产生的自身抗原的抗体。
“自体的”指来自同一对象，且随后将重新引入的该同一对象的任何物质。
“同种异体的”指来自同一物种的不同对象的移植物。
如在本文中所使用的，术语“结合结构域”、“结合区”和“结合部分”指具有特异性地和非共价地结合、缔合、联合(unite)、识别或组合靶分子(例如，ptdser、igg抗体、ige抗体、iga抗体、cd138、cd38、cd33、cd123、cd79b、间皮素、psma、bcma、ror1、muc-16、l1cam、cd22、cd19、egfrviii、vegfr-2或gd2)的能力的分子(如肽、寡肽、多肽或蛋白)。结合结构域包括任何天然存在的、合成的、半合成或重组产生的针对目标生物分子或其他靶点的结合配偶体。在一些实施方式中，结合结构域是抗原结合结构域，如抗体或者其功能性结合结构域或抗原结合部分。示例性结合结构域包括单链抗体可变区(例如，域抗体、sfv、scfv、fab)、受体胞外域(例如，tnf-α)、配体(例如，细胞因子、趋化因子)或者因具有与生物分子的特异性结合能力而被选择的合成多肽。
已知有多种测定可用于鉴定本公开的与特定靶点特异性结合的结合结构域，以及确定结合结构域的亲和性，如western印迹、elisa和
将如在本文中所使用的术语“癌症”定义为以异常细胞的快速和失控生长为特征的疾病。异常细胞可以形成实体瘤或构成恶性血液病。癌细胞可以局部扩散或通过血流和淋巴系统扩散到身体的其他部位。各种癌症的实例包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肾癌、肝癌、脑癌、淋巴瘤、白血病、肺癌等。
“疾病”是一种对象的健康状况，其中对象不能维持稳态，并且其中如果疾病不能得到改善，则对象的健康将继续恶化。相比之下，对象的“病症”或“不利病况”是其中对象能够维持稳态的健康状况，但对象的健康状况不如其没有病症或不利病况时的健康状况。如果不进行治疗，病症或不利病况不一定会导致对象健康状况的进一步下降。
“微生物(microbe)”或“微生物(microorganism)”指任何种类的细菌、病毒、古细菌或真菌。
“颗粒”指细胞碎片或直径至少100nm且至多6μm的来自活细胞或生物体的小物体。颗粒可以是病毒颗粒、小矿物颗粒、细胞碎片或合成颗粒。
“编码”指特定多核苷酸序列(如dna、cdna和mrna序列)的固有性质，以作为在生物加工过程中合成其他聚合物和大分子的模板，其具有确定的核苷酸(即，rrna、trna和mrna)序列或确定的氨基酸序列以及由此产生的生物性质。
因此，如果与多核苷酸对应的mrna的转录和翻译在细胞或其他生物系统中产生蛋白，则该多核苷酸编码该蛋白。编码链和非编码链均可以称为编码蛋白或其他产物的多核苷酸。
除非另有明示，否则“编码氨基酸序列的核苷酸序列”包括彼此简并并且编码相同氨基酸序列的所有核苷酸序列。
如在本文中所使用的，术语“内源性的”或“天然的”指在宿主或宿主细胞中通常存在的基因、蛋白、化合物、分子或活性。
如在本文中所使用的，术语“吞噬”指受体介导的过程，其中内源性或外源性细胞或直径大于100nm的颗粒被本公开的吞噬细胞或宿主细胞内化。吞噬通常由多个步骤组成：(1)通过吞噬受体直接或间接地(通过桥接分子)与靶细胞或颗粒上的促吞噬标记物或抗原标记物结合以束缚靶细胞或颗粒；以及(2)内化或吞噬整个靶细胞或颗粒或者其部分。在某些实施方式中，可以通过吞噬细胞或宿主细胞的细胞骨架重排以形成吞噬体(含有内化靶对象的膜结合小室)发生内化。吞噬还可以包括吞噬体的成熟，其中吞噬体变得酸性增加并且与溶酶体融合(以形成吞噬溶酶体)，随后吞噬的靶对象被降解(例如，“吞噬作用”)。或者，在吞噬中可能未观察到吞噬体-溶酶体融合。在又一个实施方式中，在完全降解之前，吞噬体可以将其内容物回流或排出到胞外环境中。在一些实施方式中，吞噬指吞噬作用。在一些实施方式中，吞噬包括本公开的宿主细胞的吞噬细胞将靶细胞或颗粒束缚，但不发生内化。在一些实施方式中，吞噬包括本公开的宿主细胞的吞噬细胞束缚靶细胞或颗粒以及内化部分靶细胞或颗粒。
如在本文中所使用的，术语“吞噬作用”指细胞或大颗粒(>100nm)的吞噬过程，其中发生束缚靶细胞或颗粒、吞噬所述靶细胞或颗粒以及降解内化靶细胞或颗粒。在某些实施方式中，吞噬作用包括形成包围内化了的靶细胞或颗粒的吞噬体，以及使吞噬体与溶酶体融合以形成吞噬溶酶体，其中内容物被降解。在某些实施方式中，在吞噬作用期间，在本公开的吞噬细胞或宿主细胞上表达的cer与由靶细胞或颗粒表达的吞噬标记物结合后，形成吞噬突触；在吞噬突触上产生富含肌动蛋白的吞噬杯；吞噬臂通过细胞骨架重排在靶细胞或颗粒周围延伸；最后，通过由马达蛋白产生的力将靶细胞或颗粒拉入吞噬细胞或宿主细胞。如在本文中所使用的，“吞噬作用”包括“胞葬”过程，其特别地指以非炎性方式对凋亡或坏死细胞的吞噬作用。
如在本文中所使用的，术语“促吞噬标记物”指凋亡、坏死、焦亡(pyroptotic)或受感染的细胞在其表面上显示出的分别有别于非凋亡、非坏死、非焦亡、肿瘤或非受感染的细胞的部分(例如，蛋白、脂质或多糖)。促吞噬标记物可以是在凋亡或坏死细胞上表面暴露的胞内部分，在凋亡或坏死细胞上具有改变的糖基化或改变的表面电荷的部分或者与凋亡、坏死、焦亡或肿瘤细胞结合的血清部分。凋亡细胞促吞噬标记物的实例包括磷脂酰丝氨酸(ptdser)、icam-3、氧化的低密度脂蛋白、钙网蛋白、膜联蛋白i、补体c1q和血小板反应蛋白。坏死、肿瘤和焦亡细胞也在细胞表面上暴露ptdser促吞噬标记物。吞噬受体能够直接地或使用与促吞噬标记物结合的可溶性桥接分子作为中间体间接地检测(或结合)靶细胞(例如，损伤、感染、凋亡、坏死、焦亡或肿瘤细胞)上的促吞噬标记物。
“toll样受体”是指一种保守的免疫受体家族的成员，该家族是模式识别受体(patternrecognitionreceptors,“prr”)，可识别病原体中保守但可与宿主分子区分开的分子(例如，病原相关分子模式(pamp))以及从坏死或濒死细胞释放的内源性分子(危险相关分子模式(damp))。tlrpamp配体的实例包括细菌脂蛋白、细菌肽聚糖、双链rna、脂多糖、细菌鞭毛、单链rna和cpgdna。damp包括热休克蛋白和来自细胞外基质的蛋白片段。tlr是i型跨膜蛋白，其特征在于胞外域含有富含亮氨酸的重复序列(lrr)、在lrr和跨膜结构域之间包含酸性氨基酸的近膜结构域、以及含有保守区域的细胞质信号传导结构域，其称为toll/il-1受体(tir)结构域。tlr在包括树突状细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、适应性免疫细胞(t和b细胞)和非免疫细胞(上皮和内皮细胞以及成纤维细胞)的白细胞膜上表达。tlr与配体结合引发信号通路级联反应，从而激活转录因子如ap-1，nf-κb和干扰素调节因子(irf)，导致干扰素、促炎性细胞因子和指导适应性免疫反应的效应细胞因子的产生。tlr可以来自任何哺乳动物，例如人类、灵长类、奶牛、马、绵羊、犬、猫、小鼠、大鼠、兔、豚鼠或猪。tlr可以是已在人类中识别的十种tlr(tlr1-tlr10)中的任何一种，或者是已在小鼠中识别的十三种tlr(tlr1-13)中的任何一种。tlr位于质膜上，除了tlr3、tlr7、tlr8和tlr9，它们是内体tlr。
“tlr信号传导结构域”是指包含tir结构域或其功能片段的tlr分子的胞质结构域。在某些实施方式中，tlr信号传导结构域可以是tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8或tlr9中任一个的信号传导结构域或其功能片段。
“吞噬信号传导结构域”指胞内效应结构域，其在与由宿主细胞表达的cer胞外域靶向的靶分子(例如，促吞噬标记物或抗原标记物)结合后，激活在宿主细胞中一个或多个信号传导通路而导致吞噬(在特定的实施方式中包括宿主细胞的细胞骨架重排和与标记物或抗原相关的靶分子、微生物或颗粒的内化)。在某些实施方式中，吞噬信号传导结构域激活一个或多个信号传导通路而导致对靶细胞、微生物或颗粒的吞噬作用。在某些实施方式中，吞噬信号传导结构域包括包含以下的吞噬信号传导结构域：tlr信号传导结构域、traf6信号传导结构域、traf2信号传导结构域或traf3信号传导结构域。在某些其他实施方式中，吞噬信号传导结构域包括主要吞噬信号传导结构域和次要吞噬信号传导结构域。吞噬信号传导结构域可以包含吞噬信号传导分子细胞内组分的全长或其功能片段。
“促炎性吞噬信号传导结构域”指效应结构域，其(i)刺激靶细胞、微生物或颗粒的吞噬，并且(ii)来自内源性受体或信号传导分子，其通常刺激下述中的一种或多种：(a)宿主细胞分泌炎性细胞因子，如tnfα、il-1、il-6、il-12和il-23，(b)宿主细胞分泌炎性趋化因子，如ccl5(rantes)、cxcl9和cxcl10，(c)上调细胞表面共刺激标记物，如cd80、cd86、hla-dr、cd40、hvem和4-1bbl，以及(d)激活一个或多个信号传导级联(如nf-κb)，其诱导、增强或补充化疗、基于抗体的免疫疗法或细胞疗法，如t细胞靶向疗法。在某些实施方式中，刺激促炎性吞噬信号传导推动局部组织环境中的炎症。还可以将促炎性吞噬信号传导结构域称为“免疫原性”吞噬信号传导结构域或“炎性”吞噬信号传导结构域。
如在本文中所使用的，“效应结构域”是融合蛋白或受体的胞内部分，当接受适宜信号时，在表达效应结构域的细胞中其能够直接或间接地促进生物或生理应答。在某些实施方式中，效应结构域是结合时接收信号的蛋白或蛋白复合物的一部分，或者其直接结合触发来自该效应结构域的信号的靶分子。例如，针对cer与靶分子的结合，效应结构域可以向宿主细胞的内部传导信号，激发效应功能，例如吞噬、吞噬溶酶体成熟、分泌炎性细胞因子和/或趋化因子。当效应结构域含有一个或多个信号传导结构域或基序时，其可以直接促进细胞应答。在其他实施方式中，效应结构域将通过与一个或多个直接促进细胞应答的其他蛋白结合来间接促进细胞应答。
如在本文中所使用的，“异源性的”或“非内源性的”或“外源性的”指任何不是宿主细胞或对象中天然存在的基因、蛋白、化合物、分子或活性，或者指任何是宿主或宿主细胞天然存在的，但是已改变或突变以使得其结构、活性或者这两者在天然的和突变的分子之间存在差异的基因、蛋白、化合物、分子或活性。在某些实施方式中，异源的、非内源的或外源的分子(例如，受体、配体)可能对于宿主细胞或对象不是内源性的，但可以通过缀合、转化、转染、电穿孔等将编码此类分子的核酸加入宿主细胞，其中所加入的核酸分子可以整合至宿主细胞基因组或可以作为染色体外遗传物质(例如，作为质粒或其他自我复制载体)存在。术语“同源的”或“同源物”指存在于或来自宿主细胞、物种或菌株的分子或活性。例如，异源性或外源性分子或编码所述分子的基因分别对于天然宿主或宿主细胞分子或编码所述分子的基因可以是同源的，但是其可以具有改变的结构、序列、表达水平或其组合。非内源性分子可以来自相同物种、不同物种或其组合。
“连接氨基酸”或“连接氨基酸残基”指在多肽的两个相邻基序、区域或结构域之间的一个或多个(例如，约2-20个)氨基酸残基。连接氨基酸可以由嵌合蛋白的构建体设计产生(例如，在编码融合蛋白的核酸分子的构建过程中使用限制性酶位点产生的氨基酸残基)。
“核酸分子”和“多核苷酸”可以是rna或dna形式，其包括cdna、基因组dna和合成dna。核酸分子可以是双链的或单链的，如果是单链的，可以是编码链或非编码链(反义链)。编码分子可以具有与本领域已知的编码序列相同的编码序列，或者可以具有不同的编码序列，其由于遗传密码的冗余性或简并性，或者通过剪接而能够编码相同多肽。
术语抗原“过表达的”或“过表达”指在细胞中异常的高水平的抗原表达。过表达的抗原或抗原过表达通常与疾病状态相关，如在恶性血液病和在对象的特定组织或器官内形成实体瘤的细胞中。可以通过本领域已知的标准测定确定由肿瘤抗原过表达表征的实体瘤或恶性血液病。
如在本文中所使用的，术语“肽”、“多肽”和“蛋白”可以互换使用，其指由通过肽键共价连接的氨基酸残基构成的化合物。蛋白或肽必需含有至少2个氨基酸，并且对可构成蛋白或肽序列的氨基酸的最大数量没有限制。多肽包括含有彼此之间通过肽键连接在一起的两个或多个氨基酸的任何肽或蛋白。如在本文中所使用的，该术语既指短链又指更长的链，短链在本领域中通常也称为例如肽、寡肽和寡聚物，更长的链在本领域中通常称为蛋白，其具有多种类型。“多肽”包括例如生物活性片段、基本上同源的多肽、寡肽、同源二聚体、异二聚体、多肽的变体、经修饰的多肽、衍生物、类似物、融合蛋白等。多肽包括天然肽、重组肽、合成肽或其组合。
如在本申请中所使用的，术语“成熟多肽”或“成熟蛋白”指分泌或位于细胞膜或某些细胞器(例如，内质网、高尔基体或内含体)内并且不包含n-末端信号肽的蛋白或多肽。
“信号肽”也称为“信号序列”、“前导序列”、“前导肽”、“定位信号”或“定位序列”，是一种位于新合成蛋白n-末端的且运往分泌通路的短肽(通常的长度为15-30个氨基酸)。信号肽通常包含位于n-末端的一段短的亲水性、带正电的氨基酸，中间的5-15个残基的疏水性结构域和具有信号肽酶切割位点的c-末端区域。在真核生物中，信号肽促使新合成的蛋白转位至内质网，在内质网中信号肽被信号肽酶切割，产生成熟的蛋白，然后前往其适宜的目的地。
两条或多条核酸或氨基酸序列之间的“同一性百分比”是序列共有的相同位置数的函数(即，同一性％＝相同位置数/位置总数x100)，其要考虑为优化两条或多条序列比对而需要引入的空位数以及每个空位的长度。可以使用数学算法，如blast和gappedblast程序，以其缺省参数(例如altschul等，j.mol.biol.215:403，1990；亦参见在www.ncbi.nlm.nih.gov/blast的blastn)来实现序列比对以及确定两条或多条序列之间的同一性百分比。
在本领域中认为“保守性取代”是一种氨基酸取代具有相似性质的另一种氨基酸。示例性的保守性取代是本领域熟知的(参见例如，wo97/09433，第10页，公开日：1997年3月13日；lehninger，biochemistry，第2版；worthpublishers，inc.ny:ny(1975)，pp.71-77；lewin，genesiv，oxforduniversitypress，nyandcellpress，cambridge，ma(1990)，p.8)。
术语“嵌合”指非内源性的并且包含结合或连接在一起的序列(在自然界中通常不会结合或连接在一起)的任何核酸分子或蛋白。例如，嵌合核酸分子可以包含来自不同来源的调控序列和编码序列，或者来自相同来源但是以不同于天然存在的方式排列的调控序列和编码序列。
如在本文中所使用的，将术语“启动子”定义为启动多核苷酸序列的特异性转录所需要的，由细胞的合成机制或所引入的合成机制识别的dna序列。
如在本文中所使用的，术语“启动子/调控序列”指表达与启动子/调控序列可操作地连接的基因产物所需要的核酸序列。在一些情况下，该序列可以是核心启动子序列，在其他情况下，该序列也可以包含增强子序列和基因产物的表达所需要的其他调控元件。启动子/调控序列可以是例如以组织特异性方式表达基因产物的序列。
“组成型”启动子是这样一种核苷酸序列，当其与编码或确定基因产物的多核苷酸序列可操作地连接时，导致在细胞的大多数或所有生理条件下在该细胞中产生所述基因产物。
“诱导型”启动子是这样一种核苷酸序列，当其与编码或确定基因产物的多核苷酸序列可操作地连接时，仅当在细胞中存在与所述启动子对应的诱导物时，才导致在该细胞中大量产生所述基因产物。
“组织特异性”启动子是这样一种核苷酸序列，当其与编码或由基因确定的多核苷酸可操作地连接时，仅当细胞是与所述启动子对应的组织类型中的细胞时，才导致在该细胞中大量产生所述基因产物。
术语“对象”、“患者”和“个体”在本文中可以互换使用，并且旨在包括在其中能够激发免疫应答的活生物体(例如，哺乳动物)。对象的实例包括人、灵长类、奶牛、马、绵羊、犬、猫、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、猪及其转基因物种。
术语“t细胞”指t细胞谱系的细胞。“t细胞谱系的细胞”指显示有t细胞或者其前体或祖细胞的至少一种表型特征的细胞，其是不同于其他淋巴细胞以及红细胞或髓细胞谱系细胞的细胞。此类表型特征可以包括表达一种或多种t细胞特异性的蛋白(例如，cd3+、cd4+、cd8+)，或者t细胞特异性的生理学、形态学、功能或免疫学特征。例如，t细胞谱系的细胞可以是定向于t细胞谱系的祖细胞或前体细胞；cd25+未成熟的和未活化的t细胞；经历过cd4或cd8谱系定向的细胞；cd4+cd8+双阳性的胸腺细胞祖细胞；单阳性cd4+或cd8+；tcrαβ或tcrγδ；或者成熟的和功能性的或活化的t细胞。术语“t细胞”包括初始t细胞(cd45ra+、ccr7+、cd62l+、cd27+、cd45ro-)、中央记忆t细胞(cd45ro+、cd62l+、cd8+)、效应记忆t细胞(cd45ra+、cd45ro-、ccr7-、cd62l-、cd27-)、粘膜相关恒定t细胞、自然杀伤t细胞和组织驻留t细胞。
术语“b细胞”指b细胞谱系的细胞。“b细胞谱系的细胞”指显示有b细胞或者其前体或祖细胞的至少一种表型特征的细胞，其是不同于其他淋巴细胞以及红细胞或髓细胞谱系细胞的细胞。此类表型特征可以包括表达一种或多种b细胞特异性的蛋白(例如，cd19+、cd72+、cd24+、cd20+)，或者b细胞特异性的生理学、形态学、功能或免疫学特征。例如，b细胞谱系的细胞可以是定向于b细胞谱系的祖细胞或前体细胞(例如，前-原-b细胞、原-b细胞和前-b细胞)；未成熟的和未活化的b细胞或者成熟的和功能性的或活化的b细胞。因此，“b细胞”包括初始b细胞、浆细胞、调节性b细胞、边缘区b细胞、滤泡b细胞、淋巴浆细胞样细胞、浆母细胞和记忆b细胞(例如，cd27+、igd-)。
本公开的嵌合蛋白或表达嵌合蛋白的细胞(例如，cer或表达cer的细胞)的“治疗有效量”或“有效量”指足以使所治疗的疾病、病症或不利病况的一种或多种症状得到改善的蛋白或细胞的量。当涉及单独的活性成分或表达单一活性成分的细胞单独施用时，治疗有效剂量指成分或表达单独成分的细胞的有效量。当涉及联用时，治疗有效剂量指活性成分、或者辅助活性成分与表达活性成分的细胞联用时产生治疗作用的联用的量，无论是连续施用还是同时施用。
“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”或“改善”指对对象疾病、病症或不利病况的医疗管理。通常，以足以激发治疗或预防的益处的量施用包含表达本公开的cer的宿主细胞的适宜剂量或治疗方案。治疗或预防/防止的益处包括改善临床结局；减轻或缓解与疾病、病症或不利病况相关的症状；减少症状的发生；改善生活质量；延长无疾病状态；降低疾病、病症或不利病况的程度；稳定疾病状态；推迟疾病进展；缓解；存活；延长生存期；或其任意组合。
如在本文中所使用的，短语“在转录控制下”或“可操作地连接”指启动子相对于多核苷酸处于正确的位置和方向，以控制rna聚合酶的转录起始和该多核苷酸的表达。
“载体”是能够转运另一核酸的核酸分子。载体可以是例如质粒、粘粒、病毒或噬菌体。还应将该术语解释为包括促进核酸转移至细胞中的非质粒和非病毒化合物。“表达载体”指当其存在于适宜环境中时能够指引由载体携带的一个或多个基因编码的蛋白进行表达的载体。
在某些实施方式中，载体是病毒载体。病毒载体的实例包括但不限于腺病毒载体、腺相关病毒载体、逆转录病毒载体、γ逆转录病毒载体和慢病毒载体。“逆转录病毒”是具有rna基因组的病毒。“γ逆转录病毒”指逆转录病毒科的一个属。γ逆转录病毒的实例包括小鼠干细胞病毒、小鼠白血病病毒、猫白血病病毒、猫肉瘤病毒和禽类网状内皮细胞增生病毒。“慢病毒”指能够感染分裂和非分裂细胞的逆转录病毒的一个属。慢病毒的实例包括但不限于hiv(人类免疫缺陷病毒，包括1型hiv和2型hiv)、马感染性贫血病毒、猫免疫缺陷病毒(fiv)、牛免疫缺陷病毒(biv)和猿猴免疫缺陷病毒(siv)。
在其他实施方式中，载体是非病毒载体。非病毒载体的实例包括基于脂质的dna载体、经修饰的mrna(modrna)、自扩增mrna、封闭式线形双链体(celid)dna和转座子介导的基因转移(piggybac，sleepingbeauty)。当使用非病毒递送系统时，递送载剂可以是脂质体。可以使用脂质制剂在体外、离体或体内将核酸引入宿主细胞。核酸可以包封在脂质体内部，散布在脂质体的脂质双层内、通过将脂质体与核酸结合在一起的连接分子附接至脂质体，包含在胶束内或与之复合或者以其他方式与脂质结合。
其他定义提供于本公开的全文之中。
嵌合吞噬受体(cer)
本文描述了嵌合吞噬受体(cer)。在特定实施方式中，cer是一种嵌合的、单链蛋白，其包含通过跨膜结构域连接在一起的胞外域和吞噬信号传导结构域，所述吞噬信号传导结构域包含tlr信号传导结构域、traf6信号传导结构域、traf2信号传导结构域或traf3信号传导结构域。胞外域包含胞外结合结构域和任选地胞外间隔区结构域。当在宿主细胞中表达时，cer赋予经修饰的宿主细胞吞噬表型(将宿主细胞“转变”为吞噬表型)，所述吞噬表型对在靶细胞、微生物、颗粒或其他物质上存在或表达的所选定的促吞噬标记物或抗原标记物具有特异性。在特定cer的实施方式中，嵌合蛋白从氨基末端到羧基末端包含：胞外域，其具有对靶分子具有特异性的结合结构域和任选的胞外间隔区结构域；跨膜结构域；和吞噬信号传导结构域，其包含tlr信号传导结构域、traf6信号传导结构域、traf2信号传导结构域或traf3信号传导结构域。在进一步的实施方式中，吞噬信号传导结构域包含主要吞噬信号传导结构域和次要吞噬信号传导结构域(参见例如，图1a和1b)。
可以对如本文公开的cer的组成部分进行选择和排布以提供所需的吞噬表型。例如，在某些实施方式中，胞外域可以包含对下述具有特异性的结合结构域：(i)与凋亡、死亡、濒死、损伤或坏死细胞相关的促吞噬标记物；或(ii)与感染、疾病、病症或其他不利病况相关的由外来的(例如，微生物)、受感染的或异常细胞所显露的抗原标记物。
吞噬信号传导结构域可以包含驱动靶细胞吞噬的一个或多个效应(也称为“信号传导”)结构域。通过胞外域与被靶向的促吞噬或抗原标记物的结合触发吞噬信号传导结构域的信号传导。在某些实施方式中，吞噬信号传导结构域包含含有tlr信号传导结构域、traf6信号传导结构域、traf2信号传导结构域或traf3信号传导结构域的吞噬信号传导结构域。在特定实施方式中，tlr信号传导结构域包含tlr1信号传导结构域、tlr2信号传导结构域、tlr3信号传导结构域、tlr4信号传导结构域、tlr5信号传导结构域、tlr6信号传导结构域、tlr7信号传导结构域、tlr8信号传导结构域或tlr9信号传导结构域。在其他实施方式中，吞噬信号传导结构域包含主要吞噬信号传导结构域和次要吞噬信号传导结构域，所述主要吞噬信号传导结构域包含tlr信号传导结构域、traf6信号传导结构域、traf2信号传导结构域或traf3信号传导结构域。在特定实施方式中，次要吞噬信号传导结构域包含tlr1，tlr2，tlr3，tlr4，tlr5，tlr6，tlr7，tlr8，tlr9，traf6，traf2，traf3，fcγr1，fcγr2a，fcγr2b2，fcγr2c，fcγr3a，fcεr1，fcαr1，baffr，nfam1，dap12，mertk或cd79b信号传导结构域。可以对根据本公开的cer进行工程化改造，以便应用于各种治疗背景(例如，清除凋亡、死亡、濒死、损伤、感染或坏死细胞，清除导致感染性疾病的微生物和清除与疾病、病症或不利病况相关的异常细胞)同时提供补充所需治疗结果的吞噬信号传导(例如，促炎性吞噬信号传导)。
图2a和2b提供了对天然淋巴细胞与使用本公开的cer的实施方式修饰的淋巴细胞进行功能比较。图2a示出了内源性淋巴细胞，并且如图中所示，天然淋巴细胞未显示有吞噬表型。然而，如图2b中所示，经修饰以表达如本文所述cer的淋巴细胞显示出对靶癌细胞特异性的吞噬表型，导致靶癌细胞的吞噬(例如，吞噬作用)和消除。在特定实施方式中，包含在根据本说明书的cer中的吞噬信号传导结构域可以驱动促炎性吞噬信号传导。
本文进一步详细描述了本公开的融合蛋白的组成部分。
i.胞外域
如本文所述，cer包含对靶分子具有特异性的胞外域。在某些实施方式中，胞外域包含特异性结合被靶向的促吞噬标记物或抗原的胞外结合结构域。通过结合结构域与靶分子的结合可以阻断靶分子(例如，受体或配体)与另一分子之间的相互作用，例如干扰、降低或消除靶分子的某些功能(例如，信号传导)。在一些实施方式中，靶分子的结合可以诱导某些生物通路或者识别靶分子或表达靶分子的细胞或表达靶分子的细胞以进行消除。
结合结构域可以是与目标靶分子特异性结合的任何多肽或肽。结合结构域的来源包括受体结合结构域、配体结合结构域以及抗体或抗原结合部分，如来自包括人、啮齿类、禽类或绵羊在内的不同物种的抗体可变区(其可以是抗体、sfv、scfv、fab、基于scfv的grababody或者可溶性vh结构域或域抗体)。结合结构域的其他来源包括来自其他物种抗体的可变区，如骆驼科(来自骆驼、单峰驼或美洲驼；ghahroudi等，febslett.414:521，1997；vincke等，j.biol.chem.284:3273，2009；hamers-casterman等，nature363:446，1993和nguyen等，j.mol.biol.275:413，1998)、护士鲨(roux等，proc.nat′l.acad.sci.(usa)95:11804，1998)、斑点银鲛(nguyen等，immunogen.54:39，2002)或七鳃鳗(herrin等，proc.nat′l.acad.sci.(usa)105:2040，2008和alder等nat.immunol.9:319，2008)。这些抗体仅使用重链可变区形成抗原结合区，即这些功能性抗体仅为重链的同源二聚体(称为“重链抗体”)(jespers等，nat.biotechnol.22:1161，2004；cortez-retamozo等，cancerres.64:2853，2004；baral等，naturemed.12:580，2006；和barthelemy等，j.biol.chem.283:3639，2008)。
在一些实施方式中，胞外域与促吞噬标记物结合。在某些此类实施方式中，由胞外域靶向的促吞噬标记物是磷脂酰丝氨酸(ptdser)、icam-3、氧化的低密度脂蛋白、钙网蛋白、膜联蛋白i、补体c1q或血小板反应蛋白。在进一步的实施方式中，与促吞噬标记物结合的胞外域源自内源性吞噬受体或吞噬受体的可溶性桥接分子(例如，gas6、蛋白s、mfg-e8)。在一些实施方式中，使用整个胞外部分(对于跨膜分子)、整个桥接分子或吞噬受体或桥接分子截短的部分，条件是该截短的部分保持对促吞噬标记物足够的结合活性(即，功能性变体)。在进一步的实施方式中，用于胞外域的吞噬受体或桥接分子的胞外部分是整个胞外部分(对于跨膜分子)、整个桥接分子或吞噬受体或桥接分子截短的部分的变体，条件是该变体保持对促吞噬标记物足够的结合活性(即，功能性变体)。
在一些实施方式中，胞外域包含t细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域1(tim1)、t细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域4(tim4)、t细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3(tim3)、stabilin-2、rage或fc受体(fcr)胞外域。在特定的实施方式中，fcr胞外域可以包含来自fcγr1，fcγr2a，fcγr2b2，fcγr2c，fcγr3a，fcεr1或fcαr1的结合结构域。在进一步的实施方式中，胞外域可以包含来自tim1、tim4、tim3、stabilin-2、晚期糖基化终末产物受体(rage)、脑特异性血管生成抑制剂1(bai1)、乳脂肪球蛋白-egf因子8蛋白(mfg-e8)(例如，介导与ptdser高亲和性结合的fa58c2结构域)、生长停滞特异性6(gas6)、蛋白s、蛋白c、因子ii、因子vii、因子ix、因子x、β2-糖蛋白i、α5β3整合素和其他整合素、cr3补体受体、cr4补体受体、cd14、cd93、膜联蛋白v、磷脂酰丝氨酸受体(psr)、凝血酶原或清道夫受体如清道夫受体b(例如，srb1(cd36))、清道夫受体c(src)(例如，lox-1、srcl)、清道夫受体d(srd)(例如，cd68、巨噬唾液酸蛋白)和psox的ptdser结合结构域。
在一些实施方式中，胞外域包含或者是与下列序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的序列：含有seqidno:1所示的氨基酸序列或seqidno:1所示的氨基酸16-292的fcγri结合结构域，含有seqidno:2所示的氨基酸序列或seqidno:2所示的氨基酸21-290的tim1结合结构域，含有seqidno:3所示的氨基酸序列或seqidno:3所示的氨基酸25-314的tim4结合结构域，含有seqidno:4所示的氨基酸序列或seqidno:4所示的氨基酸22-202的tim3结合结构域，含有seqidno:5的氨基酸序列的fa58c2结合结构域，含有seqidno:6所示的氨基酸序列或seqidno:6所示的氨基酸31-94的gas6结合结构域，含有seqidno:8所示的氨基酸序列的bai1结合结构域或者含有seqidno:7所示的氨基酸序列或seqidno:7所示的氨基酸25-87的蛋白s结合结构域。在某些其他实施方式中，胞外域由多核苷酸序列编码，所述多核苷酸序列包含或者是与下列序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的序列：根据seqidno:9所示的编码fcγri结合结构域的多核苷酸，根据seqidno:10所示的编码tim1结合结构域的多核苷酸，根据seqidno:11所示的编码tim4结合结构域的多核苷酸，根据seqidno:12所示的编码tim3结合结构域的多核苷酸，根据seqidno:13所示的编码fa58c2结合结构域的多核苷酸，根据seqidno:14所示的编码gas6结合结构域的多核苷酸，根据seqidno:120所示的编码bai1结合结构域的多核苷酸或根据seqidno:15所示的编码蛋白s结合结构域的多核苷酸序列。
在其他实施方式中，胞外域来自下述中的至少一种：cd14，其结合至icam3；清道夫受体胞外域，其结合至氧化的ldl；凝集素，其结合至改变的糖；cd36，其结合至血小板反应蛋白；或者lrp1/cd91或凝集素部分，其结合至钙网蛋白。
在另外的实施方式中，胞外域包含对目标靶分子具有特异性的抗体或其抗原结合片段，如含有vh和vl区的单链fv片段(scfv)。在某些实施方式中，抗体是嵌合的、人源的或人源化的。在进一步的实施方式中，vh和vl区是人的或人源化的。在特定实施方式中，胞外域是对促吞噬标记物具有特异性的抗体或其抗原结合部分。对磷脂酰丝氨酸具有特异性的抗体是本领域已知的(参见，美国专利号7,247,303；khogeer等，2015，lupus24:186-90；gerber等，2015，am.j.nucl.med.mol.imaging，5:493-503，其全部内容均通过引用并入)。在特定实施方式中，目标靶分子是肿瘤抗原，例如cd138，cd38，cd33，cd123，cd72，cd79a，cd79b，间皮素，psma，bcma，ror1，muc-16，l1cam，cd22，cd19，cd20，cd23，cd24，cd37，cd30，ca125，cd56，c-met，egfr，gd-3，hpve6，hpve7，muc-1，her2，叶酸受体α，cd97，cd171，cd179a，cd44v6，wt1，vegf-α，vegfr1，il-13rα1，il-13rα2，il-11rα，psa，fcrh5，nkg2d配体，ny-eso-1，tag-72，cea，肝配蛋白a2，肝配蛋白b2，lewisa抗原，lewisy抗原，mage，mage-a1，rage-1，叶酸受体β，egfrviii，vegfr-2，lgr5，ssx2，akap-4，flt3，岩藻糖基gm1，gm3，o-乙酰基-gd2和gd2，以及示例性vh和vl区包括分别为抗-cd138，-cd38，-cd33，-cd123，-cd72，-cd79a-cd79b，-间皮素，-psma，-bcma，-ror1，-muc-16，-l1cam，-cd22，-cd19，-cd20，-cd23，-cd24，-cd37，-cd30，-ca125，-cd56，-c-met，-egfr，-gd-3，-hpve6，-hpve7，-muc-1，-her2，-叶酸受体α，-cd97，-cd171，-cd179a，-cd44v6，-wt1，-vegf-α，-vegfr1，-il-13rα1，-il-13rα2，-il-11rα，-psa，-fcrh5，-nkg2d配体，-ny-eso-1，-tag-72，-cea，-肝配蛋白a2，-肝配蛋白b2，-lewisa抗原，-lewisy抗原，-mage，-mage-a1，-rage-1，-叶酸受体β，-egfrviii，-vegfr-2，-lgr5，-ssx2，-akap-4，-flt3，-岩藻糖基gm1，-gm3，-o-乙酰基-gd2和-gd2特异性单克隆抗体的片段。
在进一步的实施方式中，胞外域包含对目标靶点具有特异性的fab。在此类实施方式中，目标靶点包括cd138，cd38，cd33，cd123，cd72，cd79a，cd79b，间皮素，psma，bcma，ror1，muc-16，l1cam，cd22，cd19，cd20，cd23，cd24，cd37，cd30，ca125，cd56，c-met，egfr，gd-3，hpve6，hpve7，muc-1，her2，叶酸受体α，cd97，cd171，cd179a，cd44v6，wt1，vegf-α，vegfr1，il-13rα1，il-13rα2，il-11rα，psa，fcrh5，nkg2d配体，ny-eso-1，tag-72，cea，肝配蛋白a2，肝配蛋白b2，lewisa抗原，lewisy抗原，mage，mage-a1，rage-1，叶酸受体β，egfrviii，vegfr-2，lgr5，ssx2，akap-4，flt3，岩藻糖基gm1，gm3，o-乙酰基-gd2和gd2，以及fab区分别包括抗-cd138，-cd38，-cd33，-cd123，-cd72，-cd79a，-cd79b，-间皮素,-psma，-bcma,-ror1，-muc-16，-l1cam，-cd22，-cd19，-cd20，-cd23，-cd24，-cd37，-cd30，-ca125，-cd56，-c-met，-egfr，-gd-3，-hpve6，-hpve7，-muc-1，-her2，-叶酸受体α，-cd97，-cd171，-cd179a，-cd44v6，-wt1，-vegf-α，-vegfr1，-il-13rα1，-il-13rα2，-il-11rα，-psa，-fcrh5，-nkg2d配体，-ny-eso-1，-tag-72，-cea，-肝配蛋白a2，-肝配蛋白b2，-lewisa抗原，-lewisy抗原，--mage，mage-a1，-rage-1，-叶酸受体β，-egfrviii，-vegfr-2，-lgr5，-ssx2，akap-4，-flt3，-岩藻糖基gm1，-gm3，-o-乙酰基-gd2和-gd2特异性单克隆抗体的部分。
由本公开的cer的胞外域特异性结合的靶分子可以存在于目标细胞(“靶细胞”)上或与之结合。示例性的靶细胞包括癌细胞、与自身免疫性疾病或病症或者与炎性疾病或病症相关的细胞以及感染性微生物(例如，细菌、病毒或真菌)或受感染的细胞(例如，病毒感染的细胞)。感染性生物(如哺乳动物的寄生虫)的细胞也被认为是靶细胞。
在一些实施方式中，胞外域任选地包含胞外、非信号传导间隔区或接头结构域。在包含其的情况下，此类间隔区或接头结构域可以使结合结构域的位置远离宿主细胞表面以进一步实现适宜的细胞/细胞接触、结合、活化和扩增。胞外间隔区结构域通常位于胞外结合结构域和跨膜结构域之间。可以根据选择的靶分子、选择的结合表位、结合结构域尺寸和亲和性来改变胞外间隔区的长度以优化靶分子的结合(参见例如，guest等，j.immunother.28:203-11，2005；hudecek等，clin.cancerres.19:3153-64，2013；hudecek等，cancerimmunol.res.3:125-35，2015；pct公开号wo2014/031687；其各自通过引用以其整体并入)。在某些实施方式中，胞外间隔区结构域包含tlr近膜结构域(例如tlr1，tlr2，tlr3，tlr4，tlr5，tlr6，tlr7，tlr8或tlr9近膜结构域)。在一个特别实施方式中，胞外间隔区结构域包含tlr4近膜结构域，所述tlr4近膜结构域包含seqidno:17所示的氨基酸序列。在某些实施方式中，胞外间隔区结构域是免疫球蛋白铰链区(例如，igg1、igg2、igg3、igg4、iga、igd)。免疫球蛋白铰链区可以是野生型免疫球蛋白铰链区或改变的野生型免疫球蛋白铰链区。改变的igg4铰链区在pct公开号wo2014/031687中所述，其铰链区的全部内容通过引用并入本文。在一个特定的实施方式中，胞外间隔区结构域包含经修饰的igg4铰链区，其具有氨基酸序列eskygppcppcp(seqidno:16)。可以在本文所述cer中使用的铰链区的其他实例包括在1型膜蛋白(如，cd8a、cd4、cd28和cd7，其可以是野生型的或其变体)的胞外区域中存在的铰链区。在进一步的实施方式中，胞外间隔区结构域包含选自以下的免疫球蛋白fc结构域的全部或部分：ch1结构域、ch2结构域、ch3结构域或其组合(参见例如，pct公开号wo2014/031687，其间隔区的全部内容通过引用并入本文)。在一个特定的实施方式中，fc结构域经修饰以防止与表达fcγr的细胞的体内相互作用，所述相互作用可能导致cer修饰的细胞的脱靶激活。在进一步的实施方式中，胞外间隔区结构域可以包含ii型c-凝集素的茎区(位于c型凝集素结构域和跨膜结构域之间的胞外域)。ii型c-凝集素包括cd23、cd69、cd72、cd94、nkg2a和nkg2d。在进一步的实施方式中，胞外间隔区结构域可以来自mertk。
ii.跨膜结构域
跨膜结构域连接胞外域和吞噬信号传导结构域并位于这两者之间。跨膜结构域是横跨宿主细胞膜的一种疏水性α螺旋。跨膜结构域可以直接与结合结构域融合在一起或者与胞外间隔区结构域融合在一起(如果存在)。在某些实施方式中，跨膜结构域来自整合膜蛋白(例如，受体、分化簇(cd)分子、酶、转运蛋白、细胞粘附分子等)。跨膜结构域可以与cer中包含的胞外域或吞噬信号传导结构域天然地结合在一起(例如，cer包含tim4结合结构域和tim4跨膜结构域)。在某些实施方式中，跨膜结构域和胞外域来自不同分子，跨膜结构域和吞噬信号传导结构域来自不同分子，或者跨膜结构域、胞外域和吞噬信号传导结构域均来自不同分子。
在某些实施方式中，跨膜结构域是tlr跨膜结构域(例如tlr1，tlr2，tlr3，tlr4，tlr5，tlr6，tlr7，tlr8或tlr9跨膜结构域)、tim1跨膜结构域、tim4跨膜结构域、fcr跨膜结构域(例如fcγr1，fcγr2a，fcγr2b2，fcγr2c，fcγr3a，fcεr1或fcαr1跨膜结构域)、cd8a跨膜结构域、mertk跨膜结构域、axl跨膜结构域、tyro3跨膜结构域、bai1跨膜结构域、cd4跨膜结构域、cd28跨膜结构域、mrc1跨膜结构域或dap12跨膜结构域。
在特定的实施方式中，跨膜结构域包含或是与如下序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的序列：含有seqidno:31所示的氨基酸序列的tlr1跨膜结构域，含有seqidno:32所示的氨基酸序列的tlr2跨膜结构域，含有seqidno:33所示的氨基酸序列的tlr3跨膜结构域，含有seqidno:34所示的氨基酸序列的tlr4跨膜结构域，含有seqidno:35所示的氨基酸序列的tlr5跨膜结构域，含有seqidno:36所示的氨基酸序列的tlr6跨膜结构域，含有seqidno:37所示的氨基酸序列的tlr7跨膜结构域，含有seqidno:38所示的氨基酸序列的tlr8跨膜结构域，含有seqidno:39所示的氨基酸序列的tlr9跨膜结构域，含有seqidno:18所示的氨基酸序列的tim1跨膜结构域，含有seqidno:19所示的氨基酸序列的tim4跨膜结构域，含有seqidno:20所示的氨基酸序列的fcγri跨膜结构域，含有seqidno:21所示的氨基酸序列的fcεriγ跨膜结构域，含有seqidno:22所示的氨基酸序列的cd8a跨膜结构域，含有seqidno:23所示的氨基酸序列的mertk跨膜结构域，含有seqidno:24所示的氨基酸序列的axl跨膜结构域，含有seqidno:25所示的氨基酸序列的tyro3跨膜结构域，含有seqidno:29所示的氨基酸序列的bai1跨膜结构域，如seqidno:26所示的氨基酸序列的cd28跨膜结构域，含有seqidno:27所示的氨基酸序列的cd4跨膜结构域，含有seqidno:30所示的氨基酸序列的mrc1跨膜结构域或含有seqidno:28所示的氨基酸序列的dap12跨膜结构域。
在其他实施方式中，跨膜结构域由多核苷酸序列提供，所述多核苷酸序列包含或是与如下序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的序列：根据seqidno:40所示的编码tim1跨膜结构域的多核苷酸序列，根据seqidno:41所示的编码tim4跨膜结构域的多核苷酸序列，根据seqidno:121所示的编码fcεriγ跨膜结构域的多核苷酸序列，根据seqidno:42所示的编码fcγri跨膜结构域的多核苷酸序列，根据seqidno:43所示的编码cd8a跨膜结构域的多核苷酸序列，根据seqidno:44所示的编码mertk跨膜结构域的多核苷酸序列，根据seqidno:45所示的编码ax1跨膜结构域的多核苷酸序列，根据seqidno:46所示的编码tyro3跨膜结构域的多核苷酸序列，根据seqidno:110所示的编码cd28跨膜结构域的多核苷酸序列，根据seqidno:113所示的编码bai1跨膜结构域的多核苷酸序列，根据seqidno:47所示的编码cd4跨膜结构域的多核苷酸序列，根据seqidno:111所示的编码dap12跨膜结构域的多核苷酸序列或根据seqidno:112所示的编码tlr4跨膜结构域的多核苷酸序列。
应当理解的是，本文所述cer的一个结构域和另一个结构域的直接融合并不排除中间的连接氨基酸的存在。连接氨基酸可以是天然的或非天然的(例如，由嵌合蛋白的构建设计产生)。
iii.吞噬信号传导结构域
cer的吞噬信号传导结构域是胞内效应结构域，并且能够响应于cer的胞外域与靶分子的结合而将功能性信号传递给细胞。本公开的cer可以包含一个或多个如本文所述的吞噬信号传导结构域。
在某些实施方式中，吞噬信号传导结构域是内源性toll样(tlr)受体的胞内信号传导结构域或涉及tlr信号传导的内源性信号转导蛋白的胞内信号传导结构域。在人类中已经鉴定出十种tlr。吞噬信号传导结构域可以来自的内源性tlr的实例包括tlr1，tlr2，tlr3，tlr4，tlr5，tlr6，tlr7，tlr8和tlr9。可以用于获得吞噬信号传导结构域的涉及tlr信号传导的内源性信号转导蛋白的实例包括traf6，traf2和traf3。
在特定实施方式中，主要吞噬信号传导结构域包含或是与如下序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的序列：含有seqidno:48所示的氨基酸序列的tlr1信号传导结构域，含有seqidno:49所示的氨基酸序列的tlr2信号传导结构域，含有seqidno:50所示的氨基酸序列的tlr3信号传导结构域，含有seqidno:51所示的氨基酸序列的tlr4信号传导结构域，含有seqidno:52所示的氨基酸序列的tlr5信号传导结构域，含有seqidno:53所示的氨基酸序列的tlr6信号传导结构域，含有seqidno:54所示的氨基酸序列的tlr7信号传导结构域，含有seqidno:55所示的氨基酸序列的tlr8信号传导结构域，含有seqidno:56所示的氨基酸序列的tlr9信号传导结构域，含有seqidno:57所示的氨基酸序列的traf6信号传导结构域，含有seqidno:58所示的氨基酸序列的截短的traf6信号传导结构域，含有seqidno:72所示的氨基酸序列的traf2信号传导结构域或含有seqidno:73所示的氨基酸序列的traf3信号传导结构域。
吞噬信号传导结构域可以是保留了足够的信号传导活性的吞噬信号传导分子的任何部分。在一些实施方式中，使用吞噬信号传导分子的全长或全长胞内部分。在一些实施方式中，使用吞噬信号传导分子或吞噬信号传导分子的胞内部分的截短部分，条件是该截短部分保留了足够的信号传导活性。在进一步的实施方式中，吞噬信号传导结构域是吞噬信号传导分子的完整的或截短部分的变体，条件是该变体保留了足够的信号传导活性(即，功能性变体)。
在某些实施方式中，吞噬信号传导结构域包含：主要吞噬信号传导结构域，其包含tlr信号传导结构域、traf6信号传导结构域、traf2信号传导结构域或traf3信号传导结构域；和次要吞噬信号传导结构域。次要吞噬信号传导结构域可包含fcr信号传导结构域(包括fcγr1信号传导结构域、fcγr2a信号传导结构域、fcγr2c信号传导结构域、fcγr2b2信号传导结构域、fcγr3a信号传导结构域、fcγr2c信号传导结构域、fcγr3a信号传导结构域、fcεr1信号传导结构域、和fcαr1信号传导结构域)、b-细胞活化因子受体(baff-r)信号传导结构域、dap12(也称为tyro蛋白酪氨酸激酶结合蛋白(tyrobp))信号传导结构域、具有itam基序1的nfat活化蛋白(nfam1)信号传导结构域、mertk信号传导结构域、tlr1信号传导结构域、tlr2信号传导结构域、tlr3信号传导结构域、tlr4信号传导结构域、tlr5信号传导结构域、tlr6信号传导结构域、tlr7信号传导结构域、tlr8信号传导结构域、tlr9信号传导结构域、traf6信号传导结构域、traf2信号传导结构域、或traf3信号传导结构域或cd79b信号传导结构域。在特定实施方式中，次要吞噬信号传导结构域包含或是与如下序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的序列：含有seqidno:62所示的氨基酸序列的fcεriγ信号传导结构域，含有seqidno:63所示的氨基酸序列的fcγr1信号传导结构域，含有seqidno:64所示的氨基酸序列的fcγr2a信号传导结构域，含有seqidno:65所示的氨基酸序列的fcγr2c信号传导结构域，含有seqidno:66所示的氨基酸序列的fcγr3a信号传导结构域，含有seqidno:67所示的氨基酸序列的baff-r信号传导结构域，含有seqidno:68所示的氨基酸序列的dap12信号传导结构域，含有seqidno:69所示的氨基酸序列的nfam1信号传导结构域，含有seqidno:70所示的氨基酸序列的截短的nfam1信号传导结构域，含有seqidno:75所示的氨基酸序列的cd79b信号传导结构域，含有seqidno:71所示的氨基酸序列的截短的cd79b信号传导结构域，含有seqidno:59所示的氨基酸序列的mertk信号传导结构域，含有seqidno:48所示的氨基酸序列的tlr1信号传导结构域，含有seqidno:49所示的氨基酸序列的tlr2信号传导结构域，含有seqidno:50所示的氨基酸序列的tlr3信号传导结构域，含有seqidno:51所示的氨基酸序列的tlr4信号传导结构域，含有seqidno:52所示的氨基酸序列的tlr5信号传导结构域，含有seqidno:53所示的氨基酸序列的tlr6信号传导结构域，含有seqidno:54所示的氨基酸序列的tlr7信号传导结构域，含有seqidno:55所示的氨基酸序列的tlr8信号传导结构域，含有seqidno:56所示的氨基酸序列的tlr9信号传导结构域，含有seqidno:57所示的氨基酸序列的traf6信号传导结构域，含有seqidno:58所示的氨基酸序列的截短的traf6信号传导结构域，含有seqidno:72所示的氨基酸序列的traf2信号传导结构域或含有seqidno:73所示的氨基酸序列的traf3信号传导结构域。
在其他实施方式中，次要吞噬信号传导结构域由多核苷酸序列提供，所述多核苷酸序列包含或是与如下序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的序列：根据seqidno:115所示的编码fcεriγ信号传导结构域的多核苷酸，根据seqidno:77所示的编码fcγr1信号传导结构域的多核苷酸，根据seqidno:78所示的编码fcγr2a信号传导结构域的多核苷酸，根据seqidno:79所示的编码fcγr2c信号传导结构域的多核苷酸，根据seqidno:80所示的编码fcγr3a信号传导结构域的多核苷酸，根据seqidno:117所示的编码baff-r信号传导结构域的多核苷酸，根据seqidno:116所示的编码dap12信号传导结构域的多核苷酸，根据seqidno:119所示的编码nfam1信号传导结构域的多核苷酸或根据seqidno:118所示的编码cd79b信号传导结构域的多核苷酸。
在某些实施方式中，通过吞噬信号传导结构域的信号传导导致至少一种炎性细胞因子、炎性趋化因子或共刺激细胞表面标记物的表达。在进一步的实施方式中，炎性细胞因子是tnfα、il-1、il-6、il-12或il-23；炎性趋化因子是ccl5(rantes)、cxcl9或cxcl10；且共刺激细胞表面标记物是cd80、cd86、hla-dr、cd40、hvem或4-1bbl；或者其任意组合。
在某些实施方式中，次要吞噬信号传导结构域的存在增强了cer的吞噬活性、cer修饰的宿主细胞的持久性、cer修饰的宿主细胞的扩增或其组合。在一个特定实施方式中，次要吞噬信号传导结构域和主要吞噬信号传导结构域的结合增强了cer的吞噬活性、cer修饰的宿主细胞的吞噬信号传导活性、cer修饰的宿主细胞对管腔内容物的降解、cer修饰的宿主细胞的活化、cer修饰的宿主细胞的持久性、cer修饰的宿主细胞的记忆形成、cer修饰的宿主细胞的扩增、通过cer修饰的宿主细胞的抗原呈递活性或其任意组合。
在某些实施方式中，在cer中tlr信号传导结构域连同traf2，traf3或traf6信号传导结构域的存在为cer和/或cer修饰的宿主细胞提供了增强的功能。在一个实施方式中，主要吞噬信号传导结构域包含tlr1，tlr2，tlr3，tlr4，tlr5，tlr6，tlr7，tlr8或tlr9信号传导结构域，且次要吞噬信号传导结构域包含traf6，traf2或traf3信号传导结构域。在另一个实施方式中，主要吞噬信号传导结构域包含traf6，traf2或traf3信号传导结构域，且次要吞噬信号传导结构域包含tlr1，tlr2，tlr3，tlr4，tlr5，tlr6，tlr7，tlr8或tlr9信号传导结构域。在某些实施方式中，包含tlr信号传导结构域以及traf2，traf3或traf6信号传导结构域二者的cer表现出增强的活化能力，持久性，记忆形成，抗原呈递或其任何组合。
将会理解的是，在cer包含主要吞噬信号传导结构域和次要吞噬信号传导结构域的实施方式中，吞噬信号传导结构域的位置可以变化。例如，在包含主要吞噬信号传导结构域和次要吞噬信号传导结构域的cer中，次要吞噬信号传导结构域可包含tlr信号传导结构域(例如tlr1，tlr2，tlr3，tlr4，tlr5，tlr6，tlr7，tlr8或tlr9)、traf2信号传导结构域或traf3信号传导结构域，且主要信号传导结构域可包含fcr信号传导结构域(包括fcγr1信号传导结构域，fcγr2a信号传导结构域，fcγr2c信号传导结构域，fcγr2b2信号传导结构域，fcγr3a信号传导结构域，fcγr2c信号传导结构域，fcγr3a信号传导结构域，fcεr1信号传导结构域和fcαr1信号传导结构域)、baff-r信号传导结构域、dap12信号传导结构域、nfam1信号传导结构域、mertk信号传导结构域、cd79b信号传导结构域、tlr信号传导结构域、traf2信号传导结构域、traf3信号传导结构域或traf6信号传导结构域。
iv.cer的实例
可以以各种组合选择和排布如本文所公开的cer的组成部分以便向宿主细胞提供所需的吞噬表型。除了诱导由被cer修饰的宿主细胞吞噬表达其靶向的分子或已改靶向的分子为表征的细胞、微生物或颗粒的以外，可以根据靶细胞或颗粒、疾病状态和所需的治疗结果对如本文所述的cer进行设计，以发起促炎性吞噬应答，增强吞噬活性、管腔内含物降解、细胞溶解活性、细胞活化、细胞扩增、细胞记忆、细胞持久性、抗原呈递或细胞增殖。
在一个方面中，本公开提供了一种嵌合吞噬受体(cer)，所述嵌合吞噬受体包含单链嵌合蛋白，所述单链嵌合蛋白包含：胞外域，所述胞外域含有结合磷脂酰丝氨酸(ptdser)的结合结构域；吞噬信号传导结构域，所述吞噬信号传导结构域包含tlr信号传导结构域、traf6信号传导结构域、traf2信号传导结构域或traf3信号传导结构域；和跨膜结构域，所述跨膜结构域位于胞外域和吞噬信号传导结构域之间并将连接这两者。
在某些实施方式中，胞外域还包含胞外间隔区结构域，其位于结合结构域和跨膜结构域之间。
在某些实施方式中，cer还包含次要吞噬信号传导结构域。次要吞噬信号传导结构域可包含fcr信号传导结构域(包括fcγr1信号传导结构域、fcγr2a信号传导结构域、fcγr2c信号传导结构域、fcγr2b2信号传导结构域、fcγr3a信号传导结构域、fcγr2c信号传导结构域、fcγr3a信号传导结构域、fcεr1信号传导结构域和fcαr1信号传导结构域)、baff-r信号传导结构域、dap12信号传导结构域、nfam1信号传导结构域、cd79b信号传导结构域、mertk信号传导结构域、tlr信号传导结构域、traf6信号传导结构域、traf2信号传导结构域或traf3信号传导结构域。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的一个实施方式包含：含有tim4ptdser结合结构域的胞外域；含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域和含有tlr4信号传导结构域的吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer05”)(参见例如，图6)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:81所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽序列包含seqidno:81中除信号肽序列(seqidno:81的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：含有tim4ptdser结合结构域的胞外域；含有tlr4跨膜结构域的跨膜结构域和含有tlr4信号传导结构域的吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer06”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:82所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽序列包含seqidno:82中除信号肽序列(seqidno:82的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：含有tim4ptdser结合结构域的胞外域；含有tlr4近膜结构域的胞外间隔区结构域，含有tlr4跨膜结构域的跨膜结构域和含有tlr4信号传导结构域的吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer07”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:83所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽序列包含seqidno:83中除信号肽序列(seqidno:83的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：含有tim4ptdser结合结构域的胞外域；含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域和含有tlr3信号传导结构域的吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer17”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:84所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽序列包含seqidno:84中除信号肽序列(seqidno:84的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：含有tim4ptdser结合结构域的胞外域；含有tlr3跨膜结构域的跨膜结构域和含有tlr3信号传导结构域的吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer18”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:85所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽序列包含seqidno:85中除信号肽序列(seqidno:85的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：含有tim4ptdser结合结构域的胞外域；含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域和含有tlr5信号传导结构域的吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer19”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:86所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽包含seqidno:86中除信号肽序列(seqidno:86的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的又一个实施方式包含：含有tim4ptdser结合结构域的胞外域；含有tlr5跨膜结构域的跨膜结构域和含有tlr5信号传导结构域的吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer20”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:87所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽序列包含seqidno:87中除信号肽序列(seqidno:87的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：含有tim4ptdser结合结构域的胞外域；含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域和含有tlr8信号传导结构域的吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer21”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:88所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽序列包含seqidno:88中除信号肽序列(seqidno:88的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：含有tim4ptdser结合结构域的胞外域；含有tlr8跨膜结构域的跨膜结构域和含有tlr8信号传导结构域的吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer22”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:89所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽序列包含seqidno:89中除信号肽序列(seqidno:89的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：含有tim4ptdser结合结构域的胞外域；含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域和含有tlr9信号传导结构域的吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer23”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:90所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽序列包含seqidno:90中除信号肽序列(seqidno:90的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：含有tim4ptdser结合结构域的胞外域；含有tlr9跨膜结构域的跨膜结构域和含有tlr9信号传导结构域的吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer24”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:91所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽序列包含seqidno:91中除信号肽序列(seqidno:91的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：含有tim4ptdser结合结构域的胞外域；含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域和含有tlr1信号传导结构域的吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer26”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:92所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer包含seqidno:92中除信号肽序列(seqidno:92的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：含有tim4ptdser结合结构域的胞外域；含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域和含有tlr2信号传导结构域的吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer27”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:93所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer包含seqidno:93中除信号肽序列(seqidno:93的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：含有tim4ptdser结合结构域的胞外域；含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域和含有tlr7信号传导结构域的吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer28”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:94所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer包含seqidno:94中除信号肽序列(seqidno:94的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：含有tim4ptdser结合结构域的胞外域；含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域和含有traf2信号传导结构域的吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer30”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:96所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer包含seqidno:96中除信号肽序列(seqidno:96的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：含有tim4ptdser结合结构域的胞外域；含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域和含有traf3信号传导结构域的吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer31”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:97所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer包含seqidno:97中除信号肽序列(seqidno:97的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：含有cd22特异性scfv结合结构域的胞外域；含有突变的igg4铰链区的胞外间隔区结构域；含有tlr4跨膜结构域的跨膜结构域和含有tlr4信号传导结构域的吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer42”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:98所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer包含seqidno:98中除信号肽序列(seqidno:98的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：含有tim4结合结构域的胞外域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域和含有截短的traf6信号传导结构域的吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer29”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:124所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽序列包含seqidno:124中除信号肽序列(seqidno:124的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：tim4结合结构域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域，和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有截短的traf6信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域和含有nfam1信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer112”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:128所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽序列包含seqidno:128中除信号肽序列(seqidno:128的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：tim4结合结构域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域，和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有截短的traf6信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域和含有dap12信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer110”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:125所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽序列包含seqidno:125中除信号肽序列(seqidno:125的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：tim4结合结构域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域，和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有截短的traf6信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域和含有baffr信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer113”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:127或140所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽序列包含seqidno:127中除信号肽序列(seqidno:127的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：tim4结合结构域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域，和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有截短的traf6信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域和含有cd79b信号传导结构域(cd79b185-213)的次要吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer111b”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:126所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽序列包含seqidno:126中除信号肽序列(seqidno:126的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：tim4结合结构域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域，和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr8信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域和含有nfam1信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer102”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:130所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽序列包含seqidno:130中除信号肽序列(seqidno:130的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：tim4结合结构域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域，和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr8信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域和含有cd79b(185-229)信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer103a”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:131所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽包含seqidno:131中除信号肽序列(seqidno:131的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：tim4结合结构域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域，和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr8信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域和含有cd79b(185-213)信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer103b”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:132所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽序列包含seqidno:132中除信号肽序列(seqidno:132的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：tim4结合结构域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域，和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr8信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域和含有dap12信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer104”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:133所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽包含seqidno:133中除信号肽序列(seqidno:133的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：tim4结合结构域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域，和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr8信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域和含有baff-r信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer105”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:134所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽包含seqidno:134中除信号肽序列(seqidno:134的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：tim4结合结构域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域，和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有nfam1信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域和含有tlr8信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer106”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:135所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽包含seqidno:135中除信号肽序列(seqidno:135的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：tim4结合结构域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域，和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有cd79b(185-213)信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域和含有tlr8信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer107”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:136所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽包含seqidno:136中除信号肽序列(seqidno:136的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：tim4结合结构域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域，和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有dap12信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域和含有tlr8信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer108”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:137所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽包含seqidno:137中除信号肽序列(seqidno:137的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：tim4结合结构域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域，和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有baff-r信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域和含有tlr8信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer109”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:138所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽包含seqidno:138中除信号肽序列(seqidno:138的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：tim4结合结构域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域，和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有traf6信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域和含有cd79b(185-229)信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer111a”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:139所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽包含seqidno:139中除信号肽序列(seqidno:139的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：tim4结合结构域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域，和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有traf6信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域和含有mertk信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer114”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:141所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽包含seqidno:141中除信号肽序列(seqidno:141的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：tim4结合结构域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域，和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有mertk信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域和含有traf6信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer115”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:142的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽包含seqidno:142中除信号肽序列(seqidno:142的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：tim4结合结构域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域，和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有traf6信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域和含有tlr8信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer116”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:143所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽包含seqidno:143中除信号肽序列(seqidno:143的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：tim4结合结构域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域，和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr8信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域和含有traf6信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer117”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:144所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽包含seqidno:144中除信号肽序列(seqidno:144的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：tim4结合结构域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域，和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr1信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域和含有nfam1信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer118”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:145所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽包含seqidno:145中除信号肽序列(seqidno:145的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的又一个实施方式包含：tim4结合结构域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域，和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr1信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域和含有cd79b(185-229)信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer119a”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:173所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽包含seqidno:173中除信号肽序列(seqidno:173的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：tim4结合结构域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域，和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr1信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域和含有cd79b(185-213)信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer119b”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:146所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽包含seqidno:146中除信号肽序列(seqidno:146的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：tim4结合结构域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域，和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr1信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域和含有dap12信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer120”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:147所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽包含seqidno:147中除信号肽序列(seqidno:147的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：tim4结合结构域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域，和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr1信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域和含有traf6信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer121”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:148所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽包含seqidno:148中除信号肽序列(seqidno:148的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：tim4结合结构域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域，和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr2信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域和含有dap12信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer122”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:149所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽包含seqidno:149中除信号肽序列(seqidno:149的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：tim4结合结构域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域，和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr2信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域和含有traf6信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer123”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:150所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽包含seqidno:150中除信号肽序列(seqidno:150的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：tim4结合结构域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域，和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr2信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域和含有nfam1信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer124”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:151所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽包含seqidno:151中除信号肽序列(seqidno:151的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：tim4结合结构域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域，和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr2信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域和含有cd79b(185-229)信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer125a”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:152所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽包含seqidno:152中除信号肽序列(seqidno:152的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：tim4结合结构域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域，和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr2信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域和含有cd79b(185-213)信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer125b”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:153所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽包含seqidno:153中除信号肽序列(seqidno:153的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：tim4结合结构域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域，和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr2信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域和含有traf2信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer126”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:174所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽包含seqidno:174中除信号肽序列(seqidno:174的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：tim4结合结构域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域，和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有traf2信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域和含有tlr2信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer127”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:175所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽包含seqidno:175中除信号肽序列(seqidno:175的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：tim4结合结构域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域，和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有traf2信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域和含有tlr8信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer128”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:176所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽包含seqidno:176中除信号肽序列(seqidno:176的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合ptdser的结合结构域的胞外域的cer的另一个实施方式包含：tim4结合结构域，含有tim4跨膜结构域的跨膜结构域，和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr8信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域和含有traf2信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer129”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:177所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer成熟多肽包含seqidno:177中除信号肽序列(seqidno:177的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
在另一个方面中，本公开提供了一种cer，所述cer包含单链嵌合蛋白，所述单链嵌合蛋白包含：胞外域，所述胞外域包含结合促吞噬标记物或靶抗原的结合结构域；吞噬信号传导结构域，所述吞噬信号传导结构域包含tlr信号传导结构域、traf2信号传导结构域或traf3信号传导结构域；和跨膜结构域，所述跨膜结构域位于胞外域和吞噬信号传导结构域之间并连接这两者。此类cer可在结合靶分子(例如，促吞噬标记物或靶抗原)后提供炎性或免疫原性吞噬表型。
在包含含有tlr信号传导结构域、traf2信号传导结构域或traf3信号传导结构域的吞噬信号传导结构域的cer的某些实施方式中，胞外域还包含位于结合结构域和跨膜结构域之间的胞外间隔区结构域。
在又一个方面中，本公开提供了一种cer，所述cer包含单链嵌合蛋白，所述单链嵌合蛋白包含：胞外域，所述胞外域包含与促吞噬标记物或靶抗原结合的结合结构域；吞噬信号传导结构域，所述吞噬信号传导结构域包含含有tlr信号传导结构域、traf6信号传导结构域、traf2信号传导结构域或traf3信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域以及次要吞噬信号传导结构域；和跨膜结构域，所述跨膜结构域位于胞外域和吞噬信号传导结构域之间并连接这两者。在一些实施方式中，次要吞噬信号传导结构域是促炎性吞噬信号传导结构域，其包括fcr信号传导结构域(包括fcγr1信号传导结构域、fcγr2a信号传导结构域、fcγr2c信号传导结构域、fcγr2b2信号传导结构域、fcγr3a信号传导结构域、fcγr2c信号传导结构域、fcγr3a信号传导结构域、fcεr1信号传导结构域和fcαr1信号传导结构域)、baff-r信号传导结构域、dap12信号传导结构域、nfam1信号传导结构域和cd79b信号传导结构域。
在包含含有主要吞噬信号传导结构域和次要吞噬信号传导结构域的吞噬信号传导结构域的cer的某些实施方式中，胞外域还包含位于结合结构域和跨膜结构域之间的胞外间隔区结构域。
在又一个方面中，本公开提供了一种cer，所述cer包含单链嵌合蛋白，所述单链嵌合蛋白包含：胞外域，所述胞外域包含与促吞噬标记物或靶抗原结合的scfv；吞噬信号传导结构域，所述吞噬信号传导结构域包含tlr信号传导结构域、traf6信号传导结构域、traf2信号传导结构域或traf3信号传导结构域；和跨膜结构域，所述跨膜结构域位于胞外域和吞噬信号传导结构域之间并连接这两者，其中跨膜结构域和吞噬信号传导结构域各自来自不同分子。
在包含含有结合促吞噬标记物或靶抗原的scfv的胞外域的cer的某些实施方式中，胞外域还包含位于结合结构域和跨膜结构域之间的胞外间隔区结构域。
包含含有结合促吞噬标记物或靶抗原的scfv的胞外域的cer的一个实施方式，其包含含有cd19特异性scfv结合结构域的胞外域；含有tlr4近膜结构域的胞外间隔区结构域；含有tlr4跨膜结构域的跨膜结构域和含有tlr4信号传导结构域的吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer43”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:122所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer包含seqidno:122中除信号肽序列(seqidno:122的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合促吞噬标记物或靶抗原的scfv的胞外域的cer的另一个实施方式，其包含含有cd19特异性scfv结合结构域的胞外域；含有经修饰igg4铰链区的胞外间隔区结构域；含有tlr4跨膜结构域的跨膜结构域和含有tlr4信号传导结构域的吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer44”)。在某些实施方式中，此类cer包含seqidno:123所示的氨基酸序列。在一些实施方式中，cer包含seqidno:123中除信号肽序列(seqidno:123的氨基酸1-22位)以外的氨基酸序列。
包含含有结合促吞噬标记物或靶抗原的scfv的胞外域的cer的另一个实施方式，其包含含有间皮素特异性scfv结合结构域的胞外域；含有tlr4近膜结构域的胞外间隔区结构域；含有tlr4跨膜结构域的跨膜结构域和含有tlr4信号传导结构域的吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer51”)。
包含含有结合促吞噬标记物或靶抗原的scfv的胞外域的cer的另一个实施方式，其包含含有间皮素特异性scfv结合结构域的胞外域；含有经修饰igg4铰链区的胞外间隔区结构域；含有tlr4跨膜结构域的跨膜结构域和含有tlr4信号传导结构域的吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer52”)。
包含含有结合促吞噬标记物或靶抗原的scfv的胞外域的cer的另一个实施方式，其包含含有lgr5特异性scfv结合结构域的胞外域，含有tlr4近膜结构域的胞外间隔区结构域；含有tlr4跨膜结构域的跨膜结构域和含有tlr4信号传导结构域的吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer53”)。
包含含有结合促吞噬标记物或靶抗原的scfv的胞外域的cer的另一个实施方式，其包含含有lgr5特异性scfv结合结构域的胞外域；含有经修饰igg4铰链区的胞外间隔区结构域；含有tlr4跨膜结构域的跨膜结构域和含有tlr4信号传导结构域的吞噬信号传导结构域(在本文中也称为“cer54”)。
在某些实施方式中，在宿主细胞表面上表达的cer与其相关的靶分子结合后，在宿主细胞表面上发生cer横向成簇，增加了局部cer的浓度。成簇是由在靶细胞或颗粒表面上存在的多价配体所驱动。
在某些实施方式中，在宿主细胞表面上表达的cer与其相关的靶分子结合后，发生cer二聚化或三聚化，其将胞内吞噬信号传导结构域桥接在一起，其随后成为胞内激酶的靶点。
在某些实施方式中，当在宿主细胞表面上表达时，本公开的cer能够束缚、内化和加工(降解)靶分子或颗粒(例如，吞噬(phagocytosing)靶点)。在其他实施方式中，本公开的cer能够束缚和内化靶分子或颗粒(例如，吞噬(engulfing)靶点)。在一些实施方式中，吞噬体内的靶分子或颗粒可以在吞噬体成熟之前或成熟期间排出。而且，内化可以包括内化被cer的胞外域所结合的整个细胞或颗粒，或者可以包括内化被cer的胞外域所结合的细胞或颗粒的一块或一部分。
在某些实施方式中，本公开的cer束缚靶分子或颗粒但不发生内化。表达cer的宿主细胞可以吞噬或束缚多个靶细胞或颗粒。不希望受到理论的束缚，即使在不存在靶细胞或颗粒的内化和降解的情况下，表达cer的宿主细胞对靶细胞或颗粒的束缚也可能导致靶细胞或颗粒的降解或促进炎症环境，这些是在某些治疗背景下(例如，癌症)所需要的。
根据本说明书的cer的实施方式如图6、15、18，序列表，表1和实施例中所示。
表1:示例性的嵌合吞噬受体
核酸、载体和宿主细胞
在某些方面中，本公开提供了编码任意一种或多种本文所述的cer的核酸分子。可以使用本领域公知的重组方法使用标准技术获得或产生编码所需的cer的核酸序列，如通过筛选来自表达所需序列或其部分的细胞的文库，通过从已知包含所述序列的载体衍生序列，或者通过直接从含有所述序列的细胞或组织分离序列或其部分。或者，可以合成生产目标序列而非克隆目标序列。
编码本文提供的cer组合物的多核苷酸可以来自任何动物，如人类、灵长类、奶牛、马、绵羊、犬、猫、小鼠、大鼠、兔、豚鼠或猪。在某些实施方式中，编码cer的多核苷酸与该多核苷酸所插入的宿主细胞来自相同的动物物种。
编码本文提供的cer组合物的多核苷酸还可以包含编码信号肽(也称为前导肽或信号序列)的序列，信号肽位于cer的氨基末端，用于将前体蛋白靶向分泌通路。在细胞加工和cer定位至细胞膜的过程中，任选地将信号肽从胞外域的n-末端切割下来。已经从其上切割或除去信号肽序列的多肽也可以称为成熟多肽。可以用于本公开的cer中的信号肽的实例包括来自内源性分泌蛋白的信号肽，包括例如gm-csf(seqidno:99所示的氨基酸序列)和tim4(seqidno:100所示的氨基酸序列或seqidno:3所示的氨基酸1-24位)。在某些实施方式中，本公开的cer的多核苷酸或多肽序列包含成熟多肽的序列。本领域技术人员应当理解的是，对于包含信号肽序列的本文公开的序列，可以使用另一信号肽替代所述信号肽序列，所述另一信号肽能够将所编码的蛋白运输至细胞外膜。
在某些实施方式中，编码本公开的cer的核酸分子经密码子优化以便在靶宿主细胞中有效表达。
可以将编码所需的cer的核酸分子插入适宜载体(例如，病毒载体、非病毒质粒载体和非病毒载体，如基于脂质的dna载体、经修饰的mrna(modrna)、自扩增mrna、celid和转座子介导的基因转移(piggybac,sleepingbeauty))，用于引入目标宿主细胞(例如，t细胞、自然杀伤细胞、b细胞、淋巴细胞前体细胞、抗原提呈细胞、朗格汉斯细胞或骨髓细胞)。可以将编码本公开的cer的核酸分子克隆至任何适宜载体中，如表达载体、复制载体、探针生成载体或测序载体。在某些实施方式中，将编码胞外域的核酸序列、编码跨膜结构域的核酸序列和编码吞噬信号传导结构域的核酸序列连接在一起形成单一的多核苷酸，随后将其插入载体中。在其他实施方式中，可以将编码胞外域的核酸序列、编码跨膜结构域的核酸序列和编码吞噬信号传导结构域的核酸序列分别插入载体中，使得所得到的氨基酸序列产生功能性cer。在本文中将编码cer的载体称为“cer载体”。
在某些实施方式中，载体包含编码一种cer的核酸分子。在其他实施方式中，载体包含编码两种或多种cer的一种或多种核酸分子。在一个实施方式中，可以将分别编码cer的两种或多种核酸分子依序克隆至载体的不同的多个克隆位点，每种cer在不同启动子的调控下表达。在另一个实施方式中，将编码多个cer的单一核酸分子克隆至克隆位点并由单一启动子表达，每个cer彼此之间由ires或病毒2a肽序列所分隔，以使得来自单一开放阅读框架(例如，多顺反子载体)的多个基因共表达。在某些实施方式中，病毒2a肽是t2a(seqidno:102、154、155或156)，p2a(seqidno:101或157)，e2a(seqidno:103)或f2a(seqidno:104)。
在一些实施方式中，使用能够使转基因长期整合并繁殖至子代细胞的载体。实例包括病毒载体，如腺病毒、腺相关病毒、牛痘病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒、痘病毒或逆转录病毒，如慢病毒。可以使用来自慢病毒的载体以实现长期基因转移，并且其与其他载体相比具有额外的优势，包括能够转导非增殖细胞(如肝细胞)并且具有低免疫原性。
在某些实施方式中，可以构建cer载体以优化空间和时间控制。例如，cer载体可以包含启动子元件以优化空间和时间控制。在一些实施方式中，cer载体包含组织特异性启动子或增强子，其能够向器官或病理微环境(如肿瘤或感染组织)特异性诱导cer。“增强子”是附加的启动子元件，其可以协同或独立地起作用以激活转录。在其他实施方式中，cer载体包含组成型启动子。在另外的实施方式中，cer载体包含诱导型启动子。
在进一步的实施方式中，cer载体可以包含归巢受体(如ccr4或cxcr4)以便在体内改善归巢和抗肿瘤活性。
在需要时间控制的情况下，cer载体可以包含能够使得转导细胞诱导性耗竭的元件。例如，此类载体可以包含诱导型自杀基因。自杀基因可以是凋亡基因或赋予试剂(例如，药物)敏感性的基因，如化学诱导型半胱天冬酶9(icasp9)、化学诱导型fas或hsv-tk(赋予对更昔洛韦的敏感性)。在进一步的实施方式中，可以对cer载体进行设计以表达已知的细胞表面抗原，其在输注相关抗体后，能够耗竭转导的细胞。可以用于耗竭转导的细胞的细胞表面抗原及其相关抗体的实例包括cd20和利妥昔单抗、rqr8(cd34和cd20表位的组合，能够进行cd34选择和抗-cd20缺失)和利妥昔单抗以及egfr和西妥昔单抗。
也可以将诱导型载体系统用于诱导型cer的表达，如用多西环素激活转基因表达的四环素(tet)-on载体系统(heinz等，hum.genether.2011，22:166-76)。诱导型cer表达也可以通过使用选择性hock(rush)系统来完成，该系统基于锚定于内质网膜上的链霉亲和素和引入的cer结构的链霉亲和素结合蛋白，其中向该系统加入生物素导致cer从内质网释放(agaugue等，2015，mol.ther.23(suppl.1):s88)。
如在本文中所使用的，术语“重组的”或“非天然的”指生物体、微生物、细胞、核酸分子或载体包含至少一个遗传改变或已通过引入外源性核酸分子进行了修饰，其中此类改变或修饰通过基因工程改造引入。遗传改变包括例如引入编码蛋白质、嵌合蛋白或酶的可表达核酸分子的修饰，或者其他核酸分子的添加、缺失、替换，或其他细胞遗传物质功能性破坏。其他修饰包括例如非编码调控区，其中所述修饰改变基因或操纵子的表达。在某些实施方式中，可以通过引入编码如本文所述cer的核酸从而将来自对象的细胞(如t细胞)基因修饰成非天然的或重组的细胞(例如，非天然或重组的t细胞)，以使细胞表达定位于细胞表面的cer。
在本文中将编码核心病毒的载体称为“病毒载体”。存在大量适用于本公开的组合物的病毒载体，包括经鉴定用于人类基因疗法应用的那些(参见，pfeifer和verma，ann.rev.genomicshum.genet.2:177，2001)。适宜病毒载体包括基于rna病毒的载体，如来源于逆转录病毒的载体，例如来源于莫洛尼小鼠白血病病毒(mlv)的载体，以及包括来源于更复杂的逆转录病毒的载体，例如来源于慢病毒的载体。hiv-1-来源的载体属于这一类别。其他实例包括来源于hiv-2、fiv、马传染性贫血病毒、siv和maedi-visna病毒(绵羊慢病毒)的慢病毒载体。使用逆转录病毒和慢病毒载体以及包装细胞用于使用含有嵌合受体转基因的病毒颗粒转导哺乳动物宿主细胞的方法是本领域公知的并且此前已有描述，例如，在美国专利号8,119,772；walchli等，plosone6:327930，2011；zhao等，j.immunol.174:4415，2005；engels等，hum.genether.14:1155，2003；frecha等，mol.ther.18:1748，2010；verhoeyen等，methodsmol.biol.506:97，2009中。逆转录病毒和慢病毒载体构建体以及表达系统也是能够购买得到的。
在某些实施方式中，病毒载体用于引入编码对靶点具有特异性的cer的非内源性核酸序列。病毒载体可以是逆转录病毒载体或慢病毒载体。病毒载体还可以包含编码用于转导的标记物的核酸序列。用于病毒载体的转导标记物是本领域已知的，并且包括选择标记物，其可以赋予药物抗性，或可检测标记物，如能够被如流式细胞术等方法检测到的荧光标记物或细胞表面蛋白。在特定实施方式中，病毒载体还包含用于转导的基因标记物，所述基因标记物包含荧光蛋白(例如，绿色、黄色)、人cd2的胞外域或截短的人egfr(编码seqidno:105所示的氨基酸序列)(huegfrt；参见wang等，blood118:1255，2011)。当病毒载体基因组包含在宿主细胞中作为单独转录物表达的多个核酸序列时，所述病毒载体还可以包含位于两个(或更多个)转录物之间的附加序列，从而能够进行双顺反子或多顺反子表达。在病毒载体中使用的此类序列的实例包括内部核糖体进入位点(ires)、弗林蛋白酶切割位点、病毒2a肽(例如，t2a、p2a、e2a、f2a)或其任意组合。
还可以将其他病毒载体用于多核苷酸递送，包括dna病毒载体，包括例如基于腺病毒的载体和基于腺相关病毒(aav)的载体；来自单纯疱疹病毒(hsv)的载体，包括扩增子载体、复制缺陷hsv和减毒hsv(krisky等，genether.5:1517，1998)。
还可以将最近开发用于基因疗法用途的其他病毒载体与本公开的组合物和方法一起使用。此类载体包括来自杆状病毒和α-病毒的那些(jolly,dj.1999.emergingviralvectors.pp209-40，friedmannt.编，thedevelopmentofhumangenetherapy.newyork:coldspringharborlab)，或质粒载体(如睡美人或其他转座子载体)。在一些实施方式中，病毒或质粒载体还包含用于转导的基因标记物(例如，绿色荧光蛋白，huegfrt(编码seqidno:105所示的氨基酸序列))。
在某些实施方式中，将基因编辑方法用于修饰宿主细胞基因组，以包含编码本公开的cer的多核苷酸。基因编辑或基因组编辑是一种基因工程方法，其中使用基因工程核酸内切酶从宿主细胞的基因组中插入、置换或删除dna。核酸酶在基因组中的靶基因座处形成特异性的双链断裂。然后，宿主细胞的内源性dna修复途径修复所诱导的一个或多个断裂，例如通过非同源末端连接(nhej)和同源重组。在基因编辑中使用的示例性核酸内切酶包括锌指核酸酶(zfn)、转录激活样效应因子(tale)核酸酶、成簇的规律间隔短回文重复序列(crispr)/cas核酸酶系统(例如，crispr-cas9)、大范围核酸酶或其组合。使用基因编辑核酸内切酶在包括b细胞和t细胞的免疫细胞中破坏或敲除基因或基因表达的方法是本领域已知的，并且例如在pct公开号wo2015/066262；wo2013/074916；wo2014/059173；cheong等，nat.comm.20167:10934；chu等，proc.natl.acad.sci.usa2016113:12514-12519中对其进行了描述；来自每份文献的方法的全部内容均通过引用并入本文。
在某些实施方式中，对b细胞、淋巴前体细胞(包括常见的淋巴细胞前体细胞)、抗原提呈细胞(包括树突状细胞、朗格汉斯细胞)、骨髓前体细胞或成熟骨髓细胞进行修饰以包含编码本公开的cer的非内源性核酸分子。
在一些实施方式中，对b细胞进行遗传修饰以表达一种或多种cer。b细胞具有对作为宿主细胞可能是有利的某些性质，包括：运输到炎症部位(例如，淋巴结、肿瘤)、能够内化和提呈抗原、能够共刺激t细胞、高度增殖和自我更新(持续终生)。在某些实施方式中，cer修饰的b细胞能够将吞噬的靶细胞或吞噬的靶颗粒消化成更小的肽并通过mhc分子将其提呈至t细胞。cer修饰的b细胞的抗原提呈可能有助于针对非靶向抗原的免疫应答的抗原扩散。b细胞包括与b细胞谱系相关的祖细胞或前体细胞(例如，前-原-b细胞、原-b细胞和前-b细胞)；未成熟和未活化的b细胞或者成熟的和功能性的或活化的b细胞。在某些实施方式中，b细胞可以是初始b细胞、浆细胞、调节性b细胞、边缘区b细胞、滤泡性b细胞、淋巴浆细胞样细胞、浆母细胞、记忆b细胞或其任意组合。可以根据初始b细胞上缺乏cd27的表达将记忆b细胞与初始b细胞相区分开。在某些实施方式中，b细胞可以是来自人类、小鼠、大鼠或其他哺乳动物的原代细胞或细胞系。b细胞系是本领域技术人员熟知的。如果从哺乳动物获得，b细胞可以从很多来源获得，包括血液、骨髓、脾脏、淋巴结或其他组织或体液。在某些实施方式中，b细胞是从肿瘤部位分离的(肿瘤浸润b细胞)。b细胞组分可以是富集的或纯化的。
在某些实施方式中，宿主b细胞内源性基因的表达被抑制、敲减或敲除。在b细胞中可以被抑制、敲减或敲除的内源性基因的实例包括b细胞受体(bcr)基因(例如，cd79b、igh、igκ、igλ或其任意组合)、免疫检查点分子(例如，pd-l1、pd-l2、cd80、cd86、b7-h3、b7-h4、hvem、腺苷、gal9、vista、ceacam-1、ceacam-3、ceacam-5、pvrl2、pd-1、ctla-4、btla、kir、lag3、tim3、a2ar、cd244/2b4、cd160、tigit、lair-1、pvrig/cd112r或其任意组合)或者其任意组合。可以在基因水平、转录水平、翻译水平或者其组合水平上抑制、敲减或敲除bcr基因、免疫检查点分子基因或者这两者的表达。例如可以通过rna干扰剂(例如，sirna、shrna、mirna等)或经工程改造的核酸内切酶(例如，crispr/cas核酸酶系统、锌指核酸酶(zfn)、转录激活样效应因子核酸酶(talen)、大范围核酸酶或其任意组合)实现抑制、敲减或敲除bcr基因、免疫检查点分子基因或者这两者的方法。在一些实施方式中，如通过经工程改造的核酸内切酶，将编码本公开的cer的多核苷酸插入内源性b细胞基因的基因座而将内源性基因(例如，bcr基因或免疫检查点分子基因)敲除。
在一些实施方式中，能够在细胞表面上表达本公开的cer的细胞是t细胞，包括cd4+，cd8+，初始(cd45ra+，ccr7+，cd62l+，cd27+，cd45ro-)，中央记忆(cd45ro+，cd62l+，cd8+)，效应记忆(cd45ra+，cd45ro-，ccr7-，cd62l-，cd27-)，病毒特异性，粘膜相关恒定，γδ(gd)，组织驻留t细胞和自然杀伤t细胞。在某些实施方式中，t细胞可以是来自人类、小鼠、大鼠或其他哺乳动物的原代细胞或细胞系。如果从哺乳动物获得，t细胞可以从很多来源获得，包括血液、骨髓、淋巴结、胸腺或其他组织或体液。在某些实施方式中，t细胞是从肿瘤部位分离的(肿瘤浸润t细胞)。t细胞组分可以是富集的或纯化的。t细胞系是本领域熟知的，其中的一些描述于sandberg等，leukemia21:230，2000。在某些实施方式中，使用缺乏tcrα和β链内源性表达的t细胞。此类t细胞可以天然地缺乏tcrα和β链的内源性表达，或者可以已被修饰以阻断表达(例如，来自不表达tcrα和β链的转基因小鼠的t细胞，或者细胞已被操控从而抑制tcrα和β链的表达)，或者敲除tcrα链、tcrβ链或这两个基因。在某些实施方式中，能够在细胞表面上表达本公开的嵌合蛋白的细胞不是t细胞或t细胞谱系的细胞，而是祖细胞、干细胞或已被修饰以表达细胞表面抗-cd3的细胞。
在某些实施方式中，cer修饰的t细胞能够将吞噬的靶细胞或吞噬的靶颗粒消化成更小的肽并通过mhc分子将其提呈至t细胞。cer修饰的t细胞的抗原提呈可能有助于针对非靶向抗原的免疫应答的抗原扩散。
在某些实施方式中，转染以表达本公开的cer的宿主t细胞是功能性t细胞，如病毒特异性t细胞、肿瘤抗原特异性细胞毒性t细胞、初始t细胞、记忆干t细胞、中央或效应记忆t细胞或者cd4+cd25+调节性t细胞。
在某些实施方式中，宿主t细胞内源性基因的表达被抑制、敲减或敲除。在t细胞中可以被抑制、敲减或敲除的内源性基因的实例包括tcr基因(tra、trb或者这两者)、hla基因(i类hla基因、ii类hla基因或者这两者)、免疫检查点分子(pd-l1、pd-l2、cd80、cd86、b7-h3、b7-h4、hvem、腺苷、gal9、vista、ceacam-1、ceacam-3、ceacam-5、pvrl2、pd-1、ctla-4、btla、kir、lag3、tim3、a2ar、cd244/2b4、cd160、tigit、lair-1、pvrig/cd112r或其任意组合)或者其任意组合。可以在基因水平、转录水平、翻译水平或者其组合水平上抑制、敲减或敲除tcr基因、hla基因、免疫检查点分子基因或者其任意组合的表达。例如可以通过rna干扰剂(例如，sirna、shrna、mirna等)或经工程改造的核酸内切酶(例如，crispr/cas核酸酶系统、锌指核酸酶(zfn)、转录激活样效应因子核酸酶(talen)、大范围核酸酶或其任意组合)实现抑制、敲减或敲除tcr基因、hla基因、免疫检查点分子基因或者其任意组合的方法。在一些实施方式中，如通过经工程改造的核酸内切酶，将编码本公开的cer的多核苷酸插入内源性t细胞基因的基因座，而将内源性基因(例如，tcr基因、hla基因或免疫检查点分子基因)敲除。
在某些实施方式中，包含根据本文所述的任一实施方式的包含含有结合磷脂酰丝氨酸(ptdser)的结合结构域的胞外域的cer的宿主细胞是t细胞，自然杀伤细胞，b细胞，淋巴前体细胞(包括常见淋巴细胞前体细胞)，抗原提呈细胞(包括树突状细胞、朗格汉斯细胞)，骨髓前体细胞或成熟骨髓细胞。
在其他实施方式中，包含根据本文所述的任一实施方式的包含含有结合靶抗原的结合结构域(例如scfv)的胞外域的cer的宿主细胞是b细胞。
在其他实施方式中，包含根据本文所述的任一实施方式的包含含有结合促吞噬标记物或靶抗原的结合结构域的胞外域的cer的宿主细胞是天然地未显示有吞噬表型的细胞，其中所述cer。在一个特别实施方式中，宿主细胞是t细胞，自然杀伤细胞，b细胞或淋巴前体细胞(包括常见淋巴细胞前体细胞)。在一个特别实施方式中，宿主细胞是天然地未显示有针对哺乳动物细胞的吞噬表型的细胞。
在某些实施方式中，可以对宿主细胞进行基因修饰以表达一种类型的cer。在其他实施方式中，宿主细胞可以表达至少两种或多种不同的cer。
在某些实施方式中，经修饰以表达一种或多种cer的宿主细胞群可以是b细胞群、t细胞群、自然杀伤细胞群、淋巴前体细胞群(包括常见淋巴细胞前体细胞)、抗原提呈细胞群(包括树突状细胞、朗格汉斯细胞)、骨髓前体细胞群、成熟骨髓细胞群或者其任意组合。在一个特定的实施方式中，经修饰以表达一种或多种cer的宿主细胞群是b细胞群、t细胞群或者这两者。
在某些实施方式中，在宿主细胞群中的每个宿主细胞表达相同的cer或cer组。在其他实施方式中，宿主细胞群包含两种或多种宿主细胞亚群的混合物，其中每种亚群表达不同的cer或cer组。
在某些实施方式中，当制备表达如本文所述的cer的宿主细胞(例如，b细胞或t细胞)时，可以向细胞培养物中加入促进宿主细胞(例如，b细胞或t细胞)增殖的一种或多种生长因子细胞因子。细胞因子可以是人源的或非人源的。可以用于促进t细胞增殖的示例性生长因子细胞因子包括il-2、il-15等。可以用于促进b细胞增殖的示例性生长因子细胞因子包括cd40l、il-2、il-4、il-15、il-21、baff等。
在进一步的实施方式中，利用选择性基因转移将cer载体定位至特定区域或器官。在一些实施方式中，利用选择性基因转移将cer载体定位至对象的肝或肺。
在使用cer载体对宿主细胞进行基因修饰之前，宿主细胞(例如，t细胞、b细胞、自然杀伤细胞等)的来源是从对象(例如，全血、外周血单核细胞、骨髓、淋巴结组织、脐带血、胸腺组织、来自感染部位的组织、腹水、胸腔积液、脾脏组织)中获得的，使用本领域已知的方法从其中分离宿主细胞。可以根据已知的技术收集特定宿主细胞亚群，并根据已知技术进行富集或耗竭，如与抗体亲和结合、流式细胞术和/免疫磁性选择。在富集和/或耗竭步骤并引入cer之后，可以根据已知的技术或对本领域技术人员而言将是显而易见的该技术的变体对所需的经修饰的宿主细胞进行体外扩增。
在某些实施方式中，包含根据本文所述的任意实施方式的cer的宿主细胞(包括t细胞、自然杀伤细胞、b细胞、淋巴前体细胞、抗原提呈细胞、树突细胞、朗格汉斯细胞、骨髓前体细胞和成熟骨髓细胞)对靶细胞具有约20至约1,500的吞噬指数。“吞噬指数”是对转导的宿主细胞吞噬活性的量度，其通过计数在设定时间段内在培养基中孵育的靶细胞和cer修饰宿主细胞的混悬液中，每个cer修饰宿主细胞摄入的靶细胞数而确定。可以通过乘数[被吞噬的靶细胞总数/计数的cer修饰细胞的总数(例如，吞噬频率)]x[每个cer+ba/f3细胞的靶细胞染色的平均面积x100(例如，杂交捕获)]或者[被吞噬的颗粒总数/计数的cer修饰宿主细胞的总数]x[含有被吞噬颗粒的cer修饰宿主细胞的数量/计数的cer细胞的总数]x100计算吞噬指数。在某些实施方式中，cer修饰的细胞具有约30至约1,500；约40至约1,500；约50至约1,500；约75至约1,500；约100至约1,500；约200至约1,500；约300至约1,500；约400至约1,500；约500至约1,500；约20至约1,400；约30至约1,400；约40至约1,400；约50至约1,400；约100至约1,400；约200至约1,400；约300至约1,400；约400至约1,400；约500至约1,400；约20至约1,300；约30至约1,300；约40至约1,300；约50至约1,300；约100至约1,300；约200至约1,300；约300至约1,300；约400至约1,300；约500至约1,300；约20至约1,200；约30至约1,200；约40至约1,200；约50至约1,200；约100至约1,200；约200至约1,200；约300至约1,200；约400至约1,200；约500至约1,200；约20至约1,100；约30至约1,100；约40至约1,100；约50至约1,100；约100至约1,100；约200至约1,100；约300至约1,100；约400至约1,100；orabout500至约1,100；约20至约1,000；约30至约1,000；约40至约1,000；约50至约1,000；约100至约1,000；约200至约1,000；约300至约1,000；约400至约1,000；或约500至约1,000；约20至约750；约30至约750；约40至约750；约50至约750；约100至约750；约200至约750；约300至约750；约400至约750；或约500至约750；约20至约500；约30至约500；约40至约500；约50至约500；约100至约500；约200至约500；或约300至约500的吞噬指数。在进一步的实施方式中，孵育时间是约2小时至约4小时、约2小时、约3小时或约4小时。在进一步的实施方式中，cer修饰的细胞显示出的吞噬指数在统计学上显著高于使用截短的egfr对照转导的细胞。可以使用本领域已知的和在实施例中进一步描述的方法计算吞噬指数，包括通过流式细胞术或荧光显微镜进行定量。
在某些实施方式中，经修饰以表达根据本文所述的实施方式之一的cer的宿主细胞与不表达所述cer的宿主细胞相比表现出：对靶细胞的细胞溶解活性，即能够裂解在其表面上表达靶抗原的靶细胞；表现出增强的激活作用(例如，增强的细胞因子产生，例如ifnγ)；表现出增强的细胞增殖；表现出增强的细胞扩增；表现出增强的持久性；表现出增强的记忆形成；表现出抗原呈递活动；表现出抗原特异性吞噬信号传导的诱导或增强的抗原特异性吞噬信号传导；表现出被吞噬的靶细胞的降解；或其任意组合。在某些实施方式中，cer修饰的宿主细胞能够通过其抗原呈递活性诱导抗原扩散。
宿主细胞可以来自动物，如灵长类、奶牛、马、绵羊、犬、猫、小鼠、大鼠、兔、豚鼠或猪。在一个优选的实施方式中，所述动物是人。宿主细胞可以获得自健康对象或患有与抗原的表达相关的疾病的对象。
cer和经修饰以表达cer的细胞的用途
本公开提供了用于改变宿主细胞吞噬表型的方法。在一个方面中，本公开提供了用于生产显示有吞噬表型的细胞群的方法，所述方法包括向天然地未显示有吞噬表型的宿主细胞群引入编码根据本文所述的任何实施方式的至少一种cer的核酸分子或包含至少一种cer的载体；并且在宿主细胞群中表达所述至少一种cer。在某些实施方式中，所述吞噬表型是吞噬作用。在某些实施方式中，表达至少一种cer的宿主细胞群具有抗原特异性吞噬信号传导活性。抗原特异性吞噬信号传导级联的诱导可能包括cdc42、rac1或两者的活化。在某些实施方式中，表达至少一种cer的宿主细胞群能够降解被吞噬的靶细胞。
在另一个方面中，本公开提供了用于改变细胞群的吞噬表型的方法，所述方法包括向宿主细胞群引入编码根据本文所述的任何实施方式的至少一种cer的核酸分子或包含至少一种cer的载体；并且在宿主细胞群中表达所述至少一种cer，其中所述至少一种cer赋予对促吞噬标记物或抗原标记物(靶抗原)具有特异性的吞噬表型，而宿主细胞天然地是不靶向该促吞噬标记物或抗原标记物的。在某些实施方式中，所述吞噬表型是吞噬作用。
在又一个方面中，本公开提供了用于增强细胞群的吞噬表型的方法，所述方法包括向宿主细胞群引入编码根据本文所述的任何实施方式的至少一种cer的核酸分子或包含至少一种cer的载体；并且在宿主细胞群中表达所述至少一种cer，其中所述至少一种cer对宿主细胞天然靶向的促吞噬标记物或抗原标记物(靶抗原)具有特异性，并且宿主细胞表达所述至少一种cer增强了宿主细胞对显示有被靶向的促吞噬或抗原标记物的细胞、微生物或颗粒的吞噬作用。
在产生显示有吞噬表型的宿主细胞群、改变细胞群中的吞噬表型或增强细胞群中的吞噬表型的方法的进一步实施方式中，宿主细胞群表达至少一种cer可增强细胞群的增殖能力、增强细胞群的活化(例如，增强细胞因子例如ifnγ的产生)、增强宿主细胞群的扩增、增强宿主细胞群的持久性、增强细胞群的记忆形成、赋予宿主细胞群抗原呈递活性、赋予或增强宿主细胞群的细胞溶解活性或其任何组合。在某些实施方式中，cer修饰的宿主细胞群能够通过抗原呈递活性诱导抗原扩散。
还可以将根据本文所述的任何实施方式的cer、编码cer的核酸分子、包含cer的载体和表达cer的宿主细胞用于治疗患有疾病、病症或不利病况的对象的方法中。这些方法的实施方式包括向对象施用治疗有效量的包含根据本说明书的一种或多种cer、编码一种或多种cer的核酸分子、包含一种或多种cer的载体或经基因修饰以表达一种或多种cer的宿主细胞群的药物组合物。
可以使用表达如本公开所述的cer的细胞治疗的疾病包括癌症、感染性疾病(病毒、细菌、真菌、原生动物感染)、炎性疾病、免疫疾病(例如，自身免疫性疾病、炎性肠病、多发性硬化症)、退行性疾病(例如，关节和软骨)和神经退行性疾病(例如，阿尔茨海默氏病)。过继免疫和基因疗法是用于各种类型的癌症(morgan等，science314:126，2006；schmitt等，hum.genether.20:1240，2009；june，j.clin.invest.117:1466，2007)和感染性疾病(kitchen等，plosone4:38208，2009；rossi等，nat.biotechnol.25:1444，2007；zhang等，plospathog.6:e1001018，2010；luo等，j.mol.med.89:903，2011)的有希望的疗法。
能够通过本公开的组合物和方法治疗的对象包括动物，如人类、灵长类、奶牛、马、绵羊、犬、猫、小鼠、大鼠、兔、豚鼠或猪。对象可以是雄性或雌性，并且可以是任意适宜的年龄，包括婴儿、少年、青年、成年和老年对象。
多种癌症，包括实体瘤和白血病，均适于本文公开的组合物和方法。可以治疗的示例性癌症类型包括乳腺、前列腺和结肠腺癌；所有形式的肺支气管肺癌；髓样白血病；黑色素瘤；肝癌；神经母细胞瘤；乳头状瘤；胺前体摄取与脱羧细胞瘤；迷芽瘤；鳃原瘤；恶性类癌综合征；类癌心脏病；和癌(例如，walker癌、基底细胞癌、基底鳞状细胞癌、brown-pearce癌、导管癌、ehrlich肿瘤、krebs2癌、merkel细胞癌、粘液性癌、非小细胞肺癌、燕麦细胞癌、乳头状癌、硬癌、细支气管癌、支气管癌、磷状细胞癌和过渡细胞癌)。可以治疗的其他癌症类型包括组织细胞病；恶性组织细胞病；白血病；霍奇金氏病；免疫增生性小肠病；非霍奇金氏淋巴瘤；浆细胞瘤；多发性骨髓瘤；浆细胞瘤；网状内皮组织增殖；黑色素瘤；软骨母细胞瘤；软骨瘤；软骨肉瘤；纤维瘤；纤维肉瘤；巨细胞瘤；组织细胞瘤；脂肪瘤；脂肪肉瘤；间皮瘤；粘液瘤；粘液肉瘤；骨瘤；骨肉瘤；脊索瘤；颅咽管瘤；无性细胞瘤；错构瘤；间质瘤；中肾瘤；肌肉瘤；成釉细胞瘤；牙骨质瘤；牙瘤；畸胎瘤；胸腺瘤；滋养细胞肿瘤。而且，还考虑适于治疗下述类型的癌症：腺瘤；胆管瘤；胆脂瘤；圆柱瘤；囊腺癌；囊腺瘤；颗粒细胞瘤；两性胚胎细胞瘤；肝癌；汗腺瘤；胰岛细胞瘤；莱迪希细胞瘤；乳头状瘤；支持细胞瘤；卵泡膜细胞瘤；平滑肌瘤；平滑肌肉瘤；成肌细胞瘤；肌瘤；肌肉瘤；横纹肌瘤；横纹肌肉瘤；室管膜瘤；神经节细胞瘤；神经胶质瘤；髓母细胞瘤；脑膜瘤；神经鞘瘤；神经母细胞瘤；神经上皮瘤；神经纤维瘤；神经瘤；副神经节瘤；副神经节瘤非嗜铬细胞瘤。可以治疗的癌症类型还包括血管角化瘤；血管淋巴样增生伴嗜酸性粒细胞增多；血管瘤硬化；血管瘤病；血管球瘤；血管内皮瘤；血管瘤；血管外皮细胞瘤；血管肉瘤；淋巴管瘤；淋巴管肌瘤；淋巴管肉瘤；松果体瘤；癌肉瘤；软骨肉瘤；叶状囊肉瘤；纤维肉瘤；血管肉瘤；平滑肌肉瘤；白血病性肉瘤；脂肪肉瘤；淋巴管肉瘤；肌肉瘤；粘液肉瘤；卵巢癌；横纹肌肉瘤；肉瘤；赘生物；神经纤维瘤病和宫颈非典型增生。
适于cer疗法的示例性过度增生性病症是b细胞癌，包括b细胞淋巴瘤(如各种形式的霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)或中枢神经系统淋巴瘤)、白血病(如急性淋巴细胞白血病(all)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、毛细胞白血病、慢性髓性白血病的b母细胞转化)和骨髓瘤(如多发性骨髓瘤)。其他b细胞癌症包括小淋巴细胞性淋巴瘤、b细胞前淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、骨单发浆细胞瘤、骨外浆细胞瘤、粘膜相关淋巴组织(malt)的节外边缘区b细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、原发性积液淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤/白血病、不确定恶性潜能的b细胞增殖、淋巴瘤样肉芽肿病和移植后淋巴组织增生性疾病。
炎性和自身免疫性疾病包括关节炎、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、骨关节炎、多软骨炎、银屑病关节炎、银屑病、皮炎、多发性肌炎/皮肌炎、包涵体肌炎、炎性肌炎、中毒性表皮坏死松解症、系统性硬皮病和硬化症、crest综合征、炎性肠病、克隆氏病、溃疡性结肠炎、呼吸窘迫综合征、成人呼吸窘迫综合征(ards)、脑膜炎、脑炎、葡萄膜炎、结肠炎、肾小球肾炎、过敏性疾病、湿疹、哮喘、涉及t细胞浸润和慢性炎症反应的病况、动脉粥样硬化、自身免疫性心肌炎、白细胞粘附缺陷、系统性红斑狼疮(sle)、亚急性皮肤红斑狼疮、盘状红斑狼疮、狼疮性脊髓炎、狼疮性脑炎、青少年发病的糖尿病、多发性硬化症、过敏性脑脊髓炎、视神经脊髓炎、风湿热、西登哈姆氏舞蹈病、与细胞因子和t淋巴细胞介导的急性和迟发性超敏反应相关的免疫应答、结核病、结节病、肉芽肿病，包括韦格纳肉芽肿和churg-strauss病、粒细胞缺乏症、血管炎(包括过敏性血管炎/脉管炎、anca和类风湿性血管炎)、再生障碍性贫血、diamondblackfan贫血、免疫性溶血性贫血，包括自身免疫性溶血性贫血(aiha)、恶性贫血、纯红细胞再生障碍(prca)、因子viii缺乏、甲型血友病、自身免疫性中性粒细胞减少症、全血细胞减少症、白细胞减少症、涉及白细胞渗出的疾病、中枢神经系统(cns)炎性病症、阿尔茨海默氏病、多器官损伤综合征、重症肌无力、抗原-抗体复合物介导的疾病、抗肾小球基底膜疾病、抗磷脂抗体综合征、过敏性神经炎、behcet病、castleman综合征、goodpasture综合征、lambert-eaton肌无力综合征、reynaud综合征、sjorgen综合征、stevens-johnson综合征、实体器官移植排斥反应、移植物抗宿主病(gvhd)、大疱性类天疱疮、天疱疮、自身免疫性多内分泌病、血清阴性脊柱关节病、雷特氏病、僵人综合征、巨细胞动脉炎、免疫复合性肾炎、iga肾病、igm多发性神经病或igm介导的神经病、特发性血小板减少性紫癜(itp)、血栓性血小板减少性紫癜(ttp)、henoch-schonlein紫癜、自身免疫性血小板减少症、睾丸和卵巢自身免疫性疾病，包括自身免疫性睾丸炎和卵巢炎、原发性甲状腺功能减退症；自身免疫性内分泌疾病包括自身免疫性甲状腺炎、慢性甲状腺炎(桥本氏甲状腺炎)、亚急性甲状腺炎、特发性甲状腺功能减退症、艾迪生氏病、格雷夫斯氏病、自身免疫性多腺体综合征(或多腺内分泌综合征)、i型糖尿病(也称为胰岛素依赖性糖尿病(iddm))和席汉氏综合征；自身免疫性肝炎、淋巴样间质性肺炎(hiv)、闭塞性细支气管炎(非移植)、非特异性间质性肺炎(nsip)、格林-巴利综合征、大血管炎(包括风湿性多肌痛和巨细胞(takayasu)动脉炎)、中血管炎(包括川崎病和结节性多动脉炎)、结节性多动脉炎(pan)强直性脊柱炎、伯格氏病(iga肾病)、急进性肾小球肾炎、原发性胆汁性肝硬化、口炎性腹泻(麸质肠病变)、冷球蛋白血症、与肝炎相关的冷球蛋白血症、肌萎缩侧索硬化症(als)、冠状动脉疾病、家族性地中海热、显微镜下多血管炎、cogan综合征、wiskott-aldrich综合征和血栓闭塞性脉管炎。在某些实施方式中，在治疗炎性疾病的背景下，设计具有稳态(非炎性)吞噬信号传导结构域的cer可能是优选的。
感染性疾病包括与感染剂相关的那些并且包括任意多种细菌(例如，致病性e.coli，s.typhimurium，p.aeruginosa，b.anthracis，c.botulinum，c.difficile，c.perfringens，h.pylori，v.cholerae，listeriaspp.，rickettsiaspp.，chlamydiaspp.等)、分枝杆菌和寄生虫(包括原生动物任何已知的寄生虫成员)。感染性病毒包括真核病毒，如腺病毒、布尼亚病毒、疱疹病毒、乳多空病毒、乳头瘤病毒(例如，hpv)、副粘病毒、小核糖核酸病毒、弹状病毒(例如，狂犬病病毒)、正粘病毒(例如，流感病毒)、痘病毒(例如，牛痘病毒)、呼肠孤病毒、逆转录病毒、慢病毒(例如hiv)、黄病毒(例如，hcv，hbv)等。在某些实施方式中，将包含根据本公开的cer的组合物用于治疗会在对象中建立持续感染的微生物的感染。
神经退行性疾病包括路易体病、脊髓灰质炎综合征、shy-draeger综合征、橄榄体脑小脑萎缩、帕金森氏病、多系统萎缩、纹状体神经变性、伴有泛素化包涵体的额颞叶变性(fltd-u)、tau蛋白病(包括但不限于阿尔茨海默氏病和核上性麻痹)、朊病毒疾病(也称为传染性海绵状脑病，包括但不限于牛海绵状脑病、瘙痒病、creutz-feldt-jakob综合征、库鲁病、gerstmann-straussler-scheinker病、慢性消耗性疾病和致命性家族性失眠症)、延髓麻痹、运动神经元病(包括肌萎缩性侧索硬化症(lougherig病))和神经系统异常退行性疾病(包括但不限于卡纳万病、亨廷顿病、神经元蜡样质脂褐质沉积病、亚历山大病、图雷特综合征、menkes扭结发综合征、科凯恩综合征、halervorden-spatz综合征、拉福拉病、雷特综合征、肝豆状核变性、莱施-尼汉综合征和unverricht-lundborg综合征)、痴呆(包括但不限于皮克病和脊髓小脑共济失调)、癌症(例如，cns和/或脑部的，包括由身体其他部位的癌症导致的脑转移)。许多神经退行性疾病，包括阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症(lougehrig病)和朊病毒病，都具有神经病理学特征异常蛋白的累积，如在阿尔茨海默氏病中的β淀粉样蛋白或tau；在帕金森氏病(pd)、路易体痴呆、多系统萎缩或阿尔茨海默氏病中的α-突触核蛋白；亨廷顿病中的亨廷顿蛋白，肌萎缩性侧索硬化症中的sod1，亨廷顿病或肌萎缩性侧索硬化症中具有多鸟苷酸(polyq)重复的蛋白；在肌萎缩性侧索硬化症或fltd-u中的tdp-43；或者在朊病毒病中的朊病毒蛋白(例如，prpsc)。因此，在某些实施方式中，可以将cer疗法设计为靶向疾病相关蛋白以减少或阻止异常蛋白累积，从而延缓或防止神经退行性疾病的进展。
可以以细胞结合形式(例如，靶细胞群(成熟t细胞(例如，cd8+或cd4+t细胞)或t细胞谱系的其他细胞)的基因疗法)向对象施用本公开的cer。因此，例如，可以向对象施用表达于在t细胞、自然杀伤细胞、自然杀伤t细胞、b细胞、淋巴前体细胞、抗原提呈细胞、树突状细胞、朗格汉斯细胞、骨髓前体细胞、成熟骨髓细胞，包括其子集或其任意组合的表面上的本公开的cer。在某些实施方式中，治疗患者的方法包括施用有效量的cer修饰的细胞(即，表达一种或多种cer的重组细胞)。在此类实施方式中，所述cer修饰的细胞是t细胞谱系、自然杀伤细胞谱系、自然杀伤t细胞谱系、b细胞谱系、淋巴前体细胞谱系、树突状细胞谱系、朗格汉斯细胞谱系、骨髓细胞谱系或其任意组合的异基因、同基因、同种异体或自体细胞。
包含cer修饰的细胞的药物组合物可以由医疗领域的技术人员确定以适于所治疗(或预防)的疾病或病症的方式施用。将通过这些因素如患者病况、体格、体重、体表面积、年龄、性别、疾病的类型和敏感性、所施用的特定疗法、活性成分的特定形式、施用的时间和方法以及伴随施用的其他药物来确定组合物施用的适宜剂量、适宜持续时间和频率。本公开提供了药物组合物，所述药物组合物包含cer修饰的细胞和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。适宜的赋形剂包括水、盐水、右旋糖、甘油等及其组合。其他适宜的输注介质可以是任意的等渗介质制剂，包括盐水、normosolr(abbott)、plasma-lytea(baxter)、5％右旋糖水溶液或林格氏乳酸盐。
在药物组合物中细胞的治疗有效量至少是1个细胞(例如，1个cer修饰的b细胞)或者更通常地是多于102个细胞，例如，多达106、多达107、多达108个细胞、多达109个细胞、多达1010个细胞或多达1011个细胞或者更多。在某些实施方式中，细胞以从约106至约1010个细胞/m2的范围，优选地约107至约109个细胞/m2的范围施用。细胞数量将取决于组合物所预期的最终用途以及其中包含的细胞类型。例如，含有经修饰以包含对特定抗原具有特异性的cer的细胞的组合物将包含含有约5％至约95％或更多此类细胞的细胞群。在某些实施方式中，包含cer修饰的细胞的组合物包含含有至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多此类细胞的细胞群。针对本文所提供的用途，细胞通常为1升或更少、500ml或更少、250ml或更少或者100ml或更少体积。因此，所需细胞的密度通常大于104个细胞/ml，以及一般大于107个细胞/ml、一般为108个细胞/ml或更大。细胞可以以单次输注或者在一段时间内的多次输注施用。如果存在疾病或疾病活动的复发，则cer修饰细胞的重复输注可以间隔数天、数周、数月或者甚至数年。可以将临床相关数量的免疫细胞分配至多次输注中，其累积起来等于或超过106、107、108、109、1010或1011个细胞。用于施用包含如本文所述的重组表达载体的宿主细胞的优选剂量为约107个细胞/m2、约5x107个细胞/m2、约108个细胞/m2、约5x108个细胞/m2、约109个细胞/m2、约5x109个细胞/m2、约1010个细胞/m2、约5x1010个细胞/m2或者约1011个细胞/m2。在某些实施方式中，施用cer修饰的b细胞的组合物和cer修饰的t细胞的组合物这两者，其可以同时、并行或依序施用。
在一些实施方式中，如本文所述的组合物以静脉内、腹腔内、瘤内、骨髓内、淋巴结内和/或脑脊液内施用。在一些实施方式中，将嵌合吞噬受体工程化的组合物递送至肿瘤部位。
在一些实施方式中，将cer修饰的细胞与一种或多种其他疗法联合或组合施用给对象。在此类实施方式中，所述一种或多种其他疗法可以是放疗、基因工程改造的细胞免疫疗法(例如，t细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞、嵌合抗原受体(car)疗法)、抗体疗法、免疫检查点分子抑制剂疗法或药物疗法，如化疗剂、治疗性肽、激素疗法、抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、抗炎剂、紫外线疗法、电脉冲疗法、高强度聚焦超声疗法、溶瘤病毒疗法或小分子疗法的一种或多种。在此类实施方式中，所述cer修饰的细胞可以清除在一种或多种其他疗法背景下诱导的展示有促凋亡标记物的凋亡、死亡、濒死、损伤、感染或坏死细胞。在cer修饰的细胞与一种或多种其他疗法联合施用的某些实施方式中，由于与cer疗法联用产生相加或协同的作用，因而一种或多种其他疗法可以以亚治疗剂量施用。联用疗法包括在其他疗法之前(例如，在其他疗法之前1天至30天或更多天)、与其他疗法同时(在同一天)或在其他疗法之后(例如，在其他疗法之后1天至30天或更多天)施用cer。在某些实施方式中，cer修饰的细胞在一种或多种其他疗法施用后施用。在进一步的实施方式中，在一种或多种其他疗法施用后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天施用cer修饰的细胞。在又一个实施方式中，在一种或多种其他疗法施用后4周内、3周内、2周内或1周内施用cer修饰的细胞。在一种或多种其他疗法涉及多次给药的情况下，cer修饰的细胞可以在一种或多种其他疗法首次给药后、在一种或多种其他疗法最后一次给药后或者一种或多种其他疗法多次给药之间施用。
三联疗法(射线+cer+car/或tcr)方案的实例如图5中所示。放疗后，向对象施用根据本公开的肿瘤抗原特异性的cer修饰的宿主细胞(例如，包含与肿瘤抗原结合的结合结构域)，以促进抗肿瘤免疫应答并将免疫激活细胞募集至肿瘤微环境中。在某些实施方式中，cer流向局部经照射的肿瘤并使肿瘤组织可以被免疫浸润和破坏(例如，通过表达炎性细胞因子、激活效应t细胞、激活树突状细胞、抑制调节性t细胞)，从而使肿瘤微环境对随后的过继性t细胞免疫疗法(例如，car或tcr免疫疗法)敏感。在某些实施方式中，在施用放疗后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天施用cer修饰的细胞。在进一步的实施方式中，在施用放疗后4周内、3周内、2周内或1周内施用cer修饰的细胞。在某些实施方式中，在cer疗法施用后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天或者在cer疗法施用后4周内、3周内、2周内或1周内施用car或tcr免疫疗法。在某些实施方式中，放疗、car或tcr免疫疗法或者这两者以亚治疗水平施用。
可以用于与cer疗法联用的放疗的实例包括外部光束放疗(例如，常规外部光束放疗、立体定向放疗、3维适形放疗、强度调制放疗、容积调制电弧疗法、粒子疗法、质子疗法和螺旋疗法)、近距离放射疗法、全身放射性同位素疗法、术中放疗或者其任意组合。在某些实施方式中，与cer疗法结合使用的放射疗法的剂量应低于典型剂量或为亚治疗剂量。低剂量或亚治疗剂量的放射疗法可能足以引起细胞的亚溶解膜损伤，但不一定是细胞溶解性的。亚溶解膜损伤足以暴露可被cer治疗靶向的促吞噬标记物(例如，磷脂酰丝氨酸)。
可以与cer疗法联用的被靶向的免疫检查点分子的实例包括pd-l1、pd-l2、cd80、cd86、b7-h3、b7-h4、hvem、腺苷、gal9、vista、ceacam-1、ceacam-3、ceacam-5、pvrl2、pd-1、ctla-4、btla、kir、lag3、tim3、a2ar、cd244/2b4、cd160、tigit、lair-1、pvrig/cd112r或者其任意组合。在某些实施方式中，免疫检查点分子抑制剂是抗体、肽、rnai剂或小分子。对ctla-4具有特异性的抗体可以是伊匹单抗或曲美母单抗。对pd-1具有特异性的抗体可以是匹利珠单抗(pidilizumab)、纳武单抗或派姆单抗。对pd-l1具体特异性的抗体可以是德瓦鲁单抗(durvalumab)、阿特珠单抗或阿维鲁单抗(avelumab)。
化疗药物包括抑制有丝分裂或细胞分裂的非特异性细胞毒剂，以及通过靶向与肿瘤生长、进展和转移有关的特定分子(例如癌基因)来阻止癌细胞生长和扩散的分子靶向疗法。示例性的非特异性化疗剂包括烷化剂、基于铂的药剂、细胞毒剂、染色质功能抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、微管抑制药、dna损伤剂、抗代谢物(如叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和糖修饰类似物)、dna合成抑制剂、dna相互作用剂(如嵌入剂)和dna修复抑制剂。
考虑可用于联用疗法的化疗剂的实例包括维罗非尼、达拉非尼、曲美替尼、考比替尼、阿那曲唑
示例性的烷化剂包括氮芥、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯：乌拉莫司汀(aminouracil
示例性的基于铂的药剂包括卡铂、顺铂、奥沙利铂、奈达铂、吡铂、沙铂、菲铂和三铂四硝酸酯。
示例性的血管生成抑制剂包括但不限于a6(angstrompharmaceuticals)，abt-510(abbottlaboratories)，abt-627(阿曲生坦)(abbottlaboratories/xinlay)，abt-869(abbottlaboratories)，actimid(cc4047，泊马度胺)(celgenecorporation)，adgvpedf.11d(genvec)，adh-1(exherin)(adherextechnologies)，aee788(novartis)，ag-013736(阿西替尼)(pfizer)，ag3340(普马司他)(agouronpharmaceuticals)，agx1053(angiogenex)，agx51(angiogenex)，aln-vsp(aln-vspo2)(alnylampharmaceuticals)，amg386(amgen)，amg706(amgen)，阿帕替尼(yn968d1)(jiangsuhengruimedicine)，ap23573(地磷莫司/mk8669)(ariadpharmaceuticals)，aq4n(novavea)，arq197(arqule)，asa404(novartis/antisoma)，阿替莫德(callistopharmaceuticals)，atn-161(attenuon)，av-412(aveopharmaceuticals)，av-951(aveopharmaceuticals)，阿瓦斯汀(贝伐单抗)(genentech)，azd2171(西地尼布/recentin)(astrazeneca)，bay57-9352(替拉替尼)(bayer)，bez235(novartis)，bibf1120(boehringeringelheimpharmaceuticals)，bibw2992(boehringeringelheimpharmaceuticals)，bms-275291(bristol-myerssquibb)，bms-582664(布立尼布)(bristol-myerssquibb)，bms-690514(bristol-myerssquibb)，骨化三醇，cci-779(驮瑞塞尔)(wyeth)，cdp-791(imclonesystems)，高粗榧碱(高三尖杉酯碱/hht)(chemgenextherapeutics)，西乐葆(塞来昔布)(pfizer)，cep-7055(cephalon/sanofi)，chir-265(chironcorporation)，ngr-tnf，col-3(metastat)(collagenexpharmaceuticals)，康普瑞汀(oxigene)，cp-751,871(figitumumab)(pfizer)，cp-547,632(pfizer)，cs-7017(daiichisankyopharma)，ct-322(angiocept)(adnexus)，姜黄素，达肝素(法安明)(pfizer)，双硫仑(安塔布司)，e7820(eisailimited)，e7080(eisailimited)，emd121974(西仑吉肽)(emdpharmaceuticals)，enmd-1198(entremed)，enmd-2076(entremed)，恩度(simcere)，爱比妥(imclone/bristol-myerssquibb)，ezn-2208(enzonpharmaceuticals)，ezn-2968(enzonpharmaceuticals)，gc1008(genzyme)，染料木素，gsk1363089(foretinib)(glaxosmithkline)，gw786034(帕唑帕尼)(glaxosmithkline)，gt-111(vascularbiogenicsltd.)，imc-1121b(雷莫芦单抗)(imclonesystems)，imc-18f1(imclonesystems)，imc-3g3(imclonellc)，incb007839(incytecorporation)，ingn241(introgentherapeutics)，易瑞沙(zd1839/吉非替尼)，lbh589(faridak/panobinostst)(novartis)，lucentis(雷珠单抗)(genentech/novartis)，ly317615(enzastaurin)(elilillyandcompany)，macugen(哌加他尼)(pfizer)，medi522(abegrin)(medimmune)，mln518(坦度替尼)(millennium)，neovastat(ae941/倍尼芬)(aeternazentaris)，nexavar(bayer/onyx)，nm-3(genzymecorporation)，那可丁(cougarbiotechnology)，npi-2358(nereuspharmaceuticals)，osi-930(osi)，palomid529(palomapharmaceuticals，inc.)，panzem胶囊剂(2me2)(entremed)，panzemncd(2me2)(entremed)，pf-02341066(pfizer)，pf-04554878(pfizer)，pi-88(progenindustries/medigenbiotechnology)，pkc412(novartis)，茶多酚e(绿茶提取物)(polyphenoeinternational，inc.)，ppi-2458(praecispharmaceuticals)，ptc299(ptctherapeutics)，ptk787(瓦他拉尼)(novartis)，pxd101(贝利司他)(curagencorporation)，rad001(依维莫司)(novartis)，raf265(novartis)，瑞格非尼(bay73-4506)(bayer)，revlimid(celgene)，阿奈可他(alconresearch)，sn38(脂质体)(neopharm)，sns-032(bms-387032)(sunesis)，som230(帕瑞肽)(novartis)，角鲨胺(genaera)，苏拉明，索坦(pfizer)，特罗凯(genentech)，tb-403(thrombogenics)，tempostatin(collardbiopharmaceuticals)，四硫钼酸盐(sigma-aldrich)，tg100801(targegen)，沙利度胺(celgenecorporation)，亭扎肝素钠，tki258(novartis)，trc093(traconpharmaceuticalsinc.)，vegftrap(阿柏西普)(regeneronpharmaceuticals)，vegftrap-eye(regeneronpharmaceuticals)，veglin(vasgenetherapeutics)，硼替佐米(millennium)，xl184(exelixis)，xl647(exelixis)，xl784(exelixis)，xl820(exelixis)，xl999(exelixis)，zd6474(astrazeneca)，伏立诺他(merck)和zstk474。
分子靶向抑制剂的示例包括血管生成抑制剂(例如vegf通路抑制剂)，酪氨酸激酶抑制剂(例如egf通路抑制剂)，受体酪氨酸激酶抑制剂，生长因子抑制剂，gtpase抑制剂，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，转录因子抑制剂，b-raf抑制剂，mek抑制剂，mtor抑制剂，egfr抑制剂，alk抑制剂，ros1抑制剂，bcl-2抑制剂，pi3k抑制剂，vegfr抑制剂，bcr-abl抑制剂，met抑制剂，myc抑制剂，abl抑制剂，her2抑制剂，btk抑制剂，h-ras抑制剂，k-ras抑制剂和pdgfr抑制剂。在某些实施方式中，分子靶向疗法的使用包括对被鉴定为患有具有分子靶标(例如，驱动癌基因)的肿瘤的对象施用对分子靶标具有特异性的分子靶向疗法。在某些实施方式中，分子靶标具有激活突变。在某些实施方式中，将cer修饰的细胞与分子靶向抑制剂结合使用，可增加抗肿瘤反应的强度、抗肿瘤反应的持久性或两者。在某些实施方式中，以低于典型剂量或亚治疗剂量的分子靶向疗法与cer修饰的细胞联合使用。
示例性的血管内皮生长因子(vegf)受体抑制剂包括但不限于贝伐单抗
示例性的egf通路抑制剂包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂46、ekb-569、厄洛替尼
示例性的mtor抑制剂包括但不限于雷帕霉素
示例性的磷酸肌醇3-激酶(pi3k)抑制剂包括但不限于4-[2-(1h-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(也称为gdc0941，并在pct公开号wo09/036082和wo09/055730中描述)；2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(也称为bez235或nvp-bez235，并在pct公开号wo06/122806中描述)；4-(三氟甲基)-5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(也称为bkm120或nvp-bkm120，并在pct公开号wo2007/084786中描述)；陶扎色替(vx680或mk-0457，cas639089-54-6)；(5z)-5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮(gsk1059615，cas958852-01-2)；(1e,4s,4ar,5r,6as,9ar)-5-(乙酰氧基)-1-[(二-2-丙烯基氨基)亚甲基]-4,4a,5,6,6a,8,9,9a-八氢-11-羟基-4-(甲氧基甲基)-4a,6a-二甲基-环戊[5,6]萘并[1,2-c]吡喃-2,7,10(1h)-三酮(px866，cas502632-66-8)；和8-苯基-2-(吗啉-4-基)-色烯-4-酮(ly294002，cas154447-36-6)。示例性的蛋白激酶b(pkb)或akt抑制剂包括但不限于8-[4-(1-氨基环丁基)苯]-9-苯基-1,2,4-噻唑并[3,4-f][1,6]萘啶-3(2h)-酮(mk-2206，cas1032349-93-1)；哌立福辛(krx0401)；4-十二烷基-n-1,3,4-噻二唑-2-基-苯磺酰胺(pht-427，cas1191951-57-1)；4-[2-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)-1-乙基-7-[(3s)-3-哌啶基甲氧基]-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基]-2-甲基-3-丁炔-2-醇(gsk690693，cas937174-76-0)；8-(1-羟基乙基)-2-甲氧基-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-6h-二苯并[b,d]吡喃-6-酮(palomid529、p529或sg-00529)；tricirbine(6-氨基-4-甲基-8-(β-d-呋喃核糖基)-4h,8h-吡咯并[4,3,2-de]嘧啶并[4,5-c]哒嗪)；(αs)-α-[[[5-(3-甲基-1h-吲唑-5-基)-3-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙胺(a674563，cas552325-73-2)；4-[(4-氯苯基)甲基]-1-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4-哌啶胺(cct128930，cas885499-61-6)；4-(4-氯苯基)-4-[4-(1h-吡唑-4-基)苯基]-哌啶(at7867，cas857531-00-1)；和archexin(rx-0201，cas663232-27-7)。
在某些实施方式中，与cer修饰的细胞结合使用的酪氨酸激酶抑制剂是间变性淋巴瘤激酶(alk)抑制剂。示例性的alk抑制剂包括克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、dalantercept、恩曲替尼和劳拉替尼。
图3-5示出了利用cer修饰的细胞的方案的实施方式。如图3和4a中所示，在白细胞去除术后，可以离体处理和活化细胞，进行遗传修饰和扩增以准备输注到对象中。图4b显示了与常规基于t细胞的疗法(例如car或tcr)联用的cer修饰的细胞的示例性治疗方案。经工程化改造t细胞的初始输注诱导肿瘤细胞凋亡，其显示了抗肿瘤作用。随后输注cer修饰的细胞。cer修饰的细胞清除展示有促吞噬(例如，ptdser)的肿瘤细胞，其促进肿瘤消退同时还绕开了t细胞抑制性肿瘤微环境。肿瘤微环境的改变继而使得肿瘤对t细胞疗法重新敏化，从而能够进行第二次的t细胞输注。治疗方法的另一实施方式如图4c中所示。图4c中显示的治疗方案使用了cer修饰的细胞与单克隆抗体疗法的组合。输注肿瘤特异性抗体(如靶向egfr的西妥昔单抗或靶向cd20的利妥昔单抗)可以触发细胞死亡或诱导cer修饰的细胞所结合的靶向部分。随后，对象接受cer修饰的细胞，所述细胞结合至并清除与抗体结合的细胞。在此类实施方式中，cer胞外域可以包含fcr结合结构域、ptdser结合结构域或其他抗原结合结构域。
在另一种情况下，cer修饰的细胞可以与小分子抑制剂如btk抑制剂、mek抑制剂、腺苷通路抑制剂a2ar拮抗剂、ido1抑制剂、imid(如来那度胺)、pi3kδ抑制剂、braf抑制剂或bcr-abl抑制剂联用。
在某些实施方式中，本公开的方法包括耗竭步骤。从对象中除去cer的耗竭步骤可以发生在提供足够长时间的治疗益处后，以减轻对对象的毒性。在此类实施方式中，cer载体包含诱导型自杀基因，如icasp9、诱导型fas或hsv-tk。类似地，可以将cer载体设计为表达已知的细胞表面抗原如cd20或截短的egfr(seqidno:105)，其便于通过输注相关单克隆抗体(mab)例如针对cd20的利妥昔单抗或针对egfr的西妥昔单抗来耗竭转导的细胞。阿仑单抗靶向成熟淋巴细胞表面上存在的cd52，也可以将阿仑单抗用于耗竭转导的b细胞、t细胞或自然杀伤细胞。
在进一步的实施方式中，可以将本公开的表达cer的细胞用于诊断方法或成像方法，包括用于与本文所鉴定的适应症或病况相关的方法。
实施例1
tim4-tlr4cer“cer05”的构建
将包含信号肽(seqidno:106的氨基酸1-22位)的磷脂酰丝氨酸结合蛋白tim4的胞外域(编码seqidno:106的氨基酸序列)和跨膜结构域(编码seqidno:108的氨基酸序列)融合至tlr4的胞内信号传导结构域(编码seqidno:51的氨基酸序列)以形成嵌合吞噬受体“cer05”(具有seqidno:81所示的氨基酸序列的tim4-tlrcer)。tlr4信号传导结构域转导吞噬信号，并且tim4是磷脂酰丝氨酸结合受体。随后，将tim4-tlr4(cer05)嵌合吞噬受体核苷酸序列连同作为转导标记物的截短的egfr(egfrt或tegfr)(编码seqidno:105的氨基酸序列)插入plenti慢病毒载体，其二者通过t2a序列分隔(参见图6)。在含有补充了10％胎牛血清、1％青霉素-链霉素和10ng/ml小鼠il-3(peprotech目录号#213-13)的rmpi1640培养基的12孔板中以0.5百万个细胞/ml的密度培养小鼠ba/f3b细胞。在正常条件下，ba/f3小鼠b细胞系缺乏吞噬靶细胞的能力，因此被选择来建立吞噬测定系统。为了转导ba/f3细胞，将100μl表达tim4-tlr4(cer05)的病毒载体和5μltransduxtm转导试剂稀释于0.5ml完全细胞生长培养基中并加至ba/f3细胞。随后在32℃预热的离心机中以270xgrpm将ba/f3细胞离心1小时。在37℃下孵育ba/f3细胞24小时。在完全细胞生长培养基中将ba/f3细胞再扩增48小时。使用荧光活化细胞分选(facs)(sonysortersh800)通过使用标记的egfr特异性抗体(cetixumab)染色对阳性ba/f3细胞转导物进行分选。分选后，将经纯化的转导的包含含有tim4-tlr4-t2a-转导标记物的病毒载体的ba/f3细胞静置48小时，，随后将其用于吞噬作用测定。
对原代凋亡胸腺细胞的吞噬活性
在吞噬作用测定前一天，从c3h小鼠(charlesriverlaboratoriesinternational，inc.)中分离原代胸腺细胞。在含补充了10％胎牛血清和1％青霉素-链霉素的完全rpmi1640生长培养基的6孔板中培养胸腺细胞。为了诱导凋亡以及在细胞表面上表达磷脂酰丝氨酸，使用1μm地塞米松处理胸腺细胞24小时。将未经处理的胸腺细胞作为阴性对照。从6孔板中收集胸腺细胞，使用无菌1xpbs洗涤1次，随后使用含1ng/μlph敏感性phrodotmred染料(thermofisherscientific，目录号#p36600)的pbs在室温下染色15分钟。用phrodored染料标记靶细胞，可以观察到被吞噬并转运到溶酶体中的细胞，因为它们在酸性溶酶体环境中的光发射增加(miksa等，2009，immunol.methods342:71-7)。随后，向细胞中补充生长培养基并再洗涤1次，以除去任何过量的phrodored。以250,000个细胞/孔将phrodored染色的胸腺细胞接种在含rmpi1640完全培养基的平底96孔板中。
使用1xpbs洗涤1次如上所述制备的ba/f3cer01+tegfr+细胞并使用含1μmcelltracetmviolet染料(thermofisherscientific，目录号#c34557)的pbs在37℃下染色10分钟。向经染色的转导的ba/f3细胞中补充生长培养基，使用1xpbs洗涤1次以除去过量celltracetmviolet，以约25,000个细胞/孔将细胞接种在含rpmi1640完全培养基的相同平底96孔板中。
将靶胸腺细胞与经染色的ba/f3cer05+细胞以10:1的比例(靶细胞:效应细胞)在37℃下共培养3小时或过夜(～14小时)。孵育后，将板离心并使用补充了2％胎牛血清的pbs(ph9)替代培养基。随后使用keyencebz-x710荧光显微镜(20x物镜)观察96孔板。将用表达截短的egfr的plenti载体转导的ba/f3细胞用作阴性对照。荧光显微镜显示，cer05+ba/f3细胞吞噬地塞米松处理的胸腺细胞(白色箭头表示吞噬事件)(参见图7)。
通过[被吞噬的靶细胞总数/计数的cer修饰的细胞的总数的平均值(例如，吞噬作用频率)]乘以[每个cer+ba/f3细胞靶细胞染色的平均面积x100(例如，杂交捕获)]计算吞噬作用指数，并与对照egfrt+ba/f3细胞进行比较(参见图8)。
将共培养的ba/f3cer05+细胞和地塞米松处理的胸腺细胞的双重板在含有il-3的培养基中孵育6小时。在孵育期结束前5分钟，添加50nmlysotrackergreen，其将活细胞中的酸性区室(例如，溶酶体)染成绿色。内化的phrodored标记的胸腺细胞与lysotrackergreen囊泡的共定位可以通过重叠这两个图像来可视化。红色和绿色荧光的共定位会在合并的图像中产生黄色/橙色荧光，表明phrodo标记的靶细胞已内化入溶酶体中，导致快速酸化并杀灭摄入的细胞(参见图9；白色箭头表示phrodored标记的胸腺细胞与lysotrackergreen囊泡共定位)。图10中显示了用截短的egfr和地塞米松处理的胸腺细胞转导的共培养的对照ba/f3细胞的荧光显微镜图像。
对小鼠细胞系的吞噬活性
在吞噬作用测定前一天，在含补充了10％胎牛血清和1％青霉素-链霉素的完全rpmi1640生长培养基的6孔板中培养ct26小鼠结肠癌细胞，并使用1mm星孢菌素(sts)处理12小时以诱导凋亡。将未经处理的ct26细胞用作阴性对照。
在吞噬作用测定当天，收集ct26细胞，使用1xpbs洗涤两次以除去过量星孢菌素，随后使用含1ng/μlphrodored的pbs在室温下染色15分钟。向ct26细胞中补充生长培养基，洗涤1次以除去过量phrodored，并且以250,000个细胞/孔将细胞接种在含rpmi1640完全培养基的平底96孔板中。
使用1xpbs洗涤如上所述制备的ba/f3cer05+egfr+细胞1次并使用含1μmcelltracetmviolet染料(thermofisherscientific，目录号#c34557)的pbs在37℃下染色10分钟。向经染色的转导的ba/f3细胞中补充生长培养基，使用1xpbs洗涤1次以除去过量celltracetmviolet，以约50,000个细胞/孔将细胞接种在含rpmi1640完全培养基的相同平底96孔板中。
将靶ct26细胞与经染色的cer05+tegfr+细胞以5:1的比例(靶细胞:效应细胞)在37℃下共培养3小时。孵育后，将板离心并使用补充了2％胎牛血清的pbs(ph9)替代培养基。随后使用keyencebz-x710荧光显微镜(20x物镜)观察96孔板。将使用表达截短的egfr的plenti载体转导的ba/f3细胞作为阴性对照。荧光显微镜显示的体外吞噬作用如图11中所示(白色箭头表示吞噬事件)。当吞噬时，使用phrodored标记的ct26细胞在溶酶体的低ph区室内发荧光(以粉红色标出)。
将检测celltraceviolet染色区域内phrodored荧光的杂交捕获算法用于荧光成像，以便对被吞噬的靶细胞面积/cer+b细胞或对照tegfr+b细胞面积进行定量(参见图12)。图13显示了提取使用cer05+egfr+或egfr+对照转导的ba/f3细胞内ct26靶细胞面积的杂交细胞计数的散点图。面积比表示ba/f3细胞内ct26细胞的共定位面积。与egfrt转导的ba/f3对照细胞相比的cer05+ba/f3细胞的吞噬作用指数如图14中所示。
实施例2
tim4-tlr4(tlr4tmd)cer“cer07”的构建
将包含信号肽(seqidno:106的氨基酸1-22位)的磷脂酰丝氨酸结合蛋白tim4的胞外域(seqidno:106所示的氨基酸序列)融合至tlr4跨膜结构域(seqidno:34所示的氨基酸序列)和tlr4的胞内信号传导结构域(seqidno:51)以形成嵌合吞噬受体“cer07”(具有seqidno:83所示的氨基酸序列的tim4-tyro3cer)。tlr4信号传导结构域转导吞噬信号，并且tim4是磷脂酰丝氨酸结合受体。随后，将tim4-tlr4-tlr4(cer07)嵌合吞噬受体核苷酸序列连同作为转导标记物的截短的egfr插入plenti慢病毒载体，其通过t2a序列分隔(参见图15)。使用表达tim4-tlr4-tlr4(cer07)和egfrt的plenti载体转导小鼠ba/f3b细胞，扩增，通过facs分选，并将其用于如实施例1中所述的体外研究。
对原代凋亡胸腺细胞的吞噬活性
如实施例1中所述，分离原代c3h小鼠胸腺细胞，使用地塞米松对其进行处理并使用phrodored染色。如实施例1中所述，使用celltracetmviolet染料标记ba/f3cer07+tegfr+细胞。如实施例1中所述，以靶细胞与效应细胞10:1的比例进行共培养实验，并通过荧光显微镜和facs对ba/f3cer07+tegfr+细胞的吞噬作用进行定量。将用表达截短的egfr的plenti载体转导的ba/f3细胞作为阴性对照。
荧光显微镜显示了与tegfr转导的ba/f3对照细胞相比，cer07+ba/f3细胞吞噬经地塞米松处理的胸腺细胞。
通过[被吞噬的靶细胞总数/计数的cer修饰细胞的总数的平均值(例如，吞噬作用频率)]乘以[每个cer+ba/f3细胞靶细胞染色的平均面积x100(例如，杂交捕获)]计算吞噬作用指数，并与egfrt转导的ba/f3对照细胞进行比较(参见图8)。
对小鼠细胞系的吞噬活性
如实施例1中所述，将cer07+ba/f3细胞与ct26小鼠结肠癌细胞共培养。荧光显微镜显示，cer07+ba/f3细胞吞噬了星形孢菌素处理的ct26细胞(参见图16，白色箭头指示吞噬作用)。以用egfrt转导的ba/f3细胞用作对照。
将检测celltraceviolet染色区域内phrodored荧光的杂交捕获算法用于荧光成像以便对吞噬的靶细胞面积/cer+b细胞面积进行定量(参见图17)。图13显示了提取使用cer07+egfr+或egfr+对照转导的ba/f3细胞内ct26靶细胞面积的杂交细胞计数的散点图。面积比表示ba/f3细胞内ct26细胞的共定位面积。与egfrt转导的ba/f3对照细胞相比的cer07+ba/f3细胞的吞噬作用指数如图14中所示。
实施例3
tim4-tlr8(tlr4tmd和间隔区)cer“cer21”和tim4-tlr5)cer“cer19”的构建
将包含信号肽(seqidno:106所示的氨基酸1-22位)的磷脂酰丝氨酸结合蛋白tim4的胞外域(seqidno:106所示的氨基酸序列)和tim4跨膜结构域(seqidno:108所示的氨基酸序列)融合至tlr8的胞内信号传导结构域(seqidno:55)以形成嵌合吞噬受体“cer21”(具有seqidno:89所示的氨基酸序列的tim4-tlr8cer)。tlr8信号传导结构域转导吞噬信号，并且tim4是磷脂酰丝氨酸结合受体。随后，将tim4-tlr8(cer21)嵌合吞噬受体核苷酸序列连同作为转导标记物的截短的egfr插入plenti慢病毒载体，其通过t2a序列分隔(参见图18)。使用表达tim4-tlr8(cer21)和egfrt的plenti载体转导人原代b细胞，扩增，通过facs分选，并将其用于如实施例1中所述的体外研究。
将包含信号肽(seqidno:106的氨基酸1-22位)的磷脂酰丝氨酸结合蛋白tim4的胞外域(seqidno:106所示的氨基酸序列)和tim4跨膜结构域(seqidno:108所示的氨基酸序列)融合至tlr5的胞内信号传导结构域(seqidno:52)以形成嵌合吞噬受体“cer19”(具有seqidno:86所示的氨基酸序列的tim4-tlr5cer)。tlr5信号传导结构域转导吞噬信号，并且tim4是磷脂酰丝氨酸结合受体。随后，将tim4-tlr5(cer19)嵌合吞噬受体核苷酸序列连同作为转导标记物的截短的egfr插入plenti慢病毒载体，其通过t2a序列分隔。使用表达tim4-tlr8(cer19)和egfrt的plenti载体转导人原代b细胞，扩增，通过facs分选，并将其用于如实施例1中所述的体外研究。
人cer21+b细胞对人细胞系的吞噬活性
在进行吞噬作用测定前一天，在含补充了10％胎牛血清和1％青霉素-链霉素的完全rpmi1640生长培养基的6孔板中培养jurkat人b淋巴瘤，并使用1mm星孢菌素处理3小时以诱导凋亡。在1xpbs中洗涤jurkat细胞两次以除去过量星孢菌素，随后使用phrodored(在pbs中1ng/μl)在室温下染色15分钟。在jurkat细胞中补充生长培养基，洗涤1次以除去过量phrodored，并且以约250,000个细胞/孔将细胞接种在含rpmi1640完全培养基的平底96孔板中。
使用1xpbs洗涤转导的cer21+人原代b细胞1次，并使用含1μmcelltraceviolet的pbs在37℃下染色10分钟。向cer21+人原代b细胞中补充生长培养基，使用1xpbs洗涤1次以除去过量celltraceviolet，并且以约50,000个细胞/孔将细胞接种在含rpmi1640完全培养基的96孔板中。以靶细胞与效应细胞5:1的比例将人cer21+原代b细胞与jurkat细胞在37℃下共培养3小时。孵育后，随后将共培养的板离心，使用补充了2％胎牛血清的pbs(ph9)代替培养基。通过荧光显微镜(keyencebz-x710荧光显微镜，20x物镜)对吞噬事件进行定量。显示与jurkat细胞共培养的cer021+b细胞的体外吞噬作用的荧光显微镜图像如图19a中所示。实心箭头表示吞噬活性。显示被cer21+b细胞吞噬的jurkat细胞的体外细胞溶解作用的荧光显微镜图像如图19b中所示。虚线箭头表示细胞溶解活性。
使用自动化软件用荧光图像定量凋亡细胞，并使用ph指示剂染料计算每个高倍视野的凋亡细胞数(图20a)和每个高倍视野的总荧光发射量(图20b)。与经星孢菌素处理的(亚治疗剂量)jurkat细胞共培养的cer21+b细胞表现出对靶细胞的增强的杀伤作用。
人cer21+b细胞对化疗处理的人细胞系的增强的杀伤
如实施例1中所述，用表达截短的egfr作为转导标记物的plentitim4-tlr8(cer21)慢病毒转导人原代b细胞。在进行共培养测定前一天，将h1703非小细胞肺癌细胞与诱导磷脂酰丝氨酸的化疗剂紫杉醇(30μm)在无血清培养基中孵育24小时。收集漂浮和粘附的h1703细胞，离心，室温下在含phrodored(1ng/μl)的pbs中孵育15分钟，洗涤，随后接种在非粘附96孔板中。以靶细胞与效应细胞5:1的比例将人cer21+b细胞和h1703细胞在37℃下共培养3小时。将用截短的egfr转导的b细胞用作对照。随后，使用配有20x物镜的keyencebz-x710显微镜将板成像(图21)。凋亡的最早阶段随着胞内ph下降，经历凋亡的细胞显示出增加的红色荧光(图21，顶行)。未通过紫杉醇处理诱导的相邻细胞仅保持微弱荧光。对于每个高倍视野，将存在cer21+b细胞的细胞凋亡测量值量化为红色荧光对象的曲线下面积，并使用自动化软件以蓝色勾勒出轮廓(图21，底行；图22)。白色箭头显示凋亡事件。在亚治疗剂量的化疗下，发现cer21+b细胞增强了对靶细胞的杀伤作用。
cer19+和cer21+b细胞的增强的增殖能力
通过与紫杉醇(30μm)处理的jurkat淋巴瘤细胞共培养，评估cer19+和cer21+人原代b细胞的增殖能力。用celltraceviolet标记cer转导的b细胞，随后与紫杉醇处理的jurkat细胞在37℃下在不存在外源细胞因子的情况下共培养5天，靶细胞与效应细胞的比率为5:1。通过流式细胞术，通过测量celltraceviolet的稀释度来评估cer19+或cer21+b细胞的增殖(图23)。在不存在外源细胞因子的情况下共培养5天后，cer19+和cer21+b细胞均增加了约10倍。相比之下，用对照载体转导的细胞未显示细胞数量的增加。
cer21+b细胞的增强的激活状态
为了评估cer21+人原代b细胞的激活状态，检查转导的b细胞群的基因表达谱。与先前报道一致的是，tlr家族的激活与促炎性il-1细胞因子(例如，il-1b和il-18)的表达以及共刺激分子(例如，cd80，cd86)的升高有关，cer21也促进b细胞活化分子和存活因子(如cd40，cd40l)、淋巴细胞化学吸引剂(rantes、cxcl10和cxcl11)，并表达参与淋巴结组织重塑的分子，从而促进肿瘤特异性适应性免疫反应的发展，例如ltα和tnfα(参见图24；条形图显示了b细胞mrna水平与转导的对照b细胞相比的倍数变化)。
实施例4
fmc63scfv-tlr4cer“cer43”和fmc63scfv-igg4-tlr4cer“cer44”的构建
将来自fmc63小鼠igg2a小鼠单克隆抗体并包含gm-csf来源信号肽(seqidno:109的氨基酸1-22位)的抗cd19单链可变区片段(scfv)(编码seqidno:109的氨基酸序列)融合至tlr4近膜结构域(seqidno:17)、tlr4跨膜结构域(seqidno:34所示的氨基酸序列)并融合至tlr4的胞内信号传导结构域(seqidno:51)以形成嵌合吞噬受体“cer43”(具有seqidno:122所示的氨基酸序列的fmc63scfv-tlr4cer)。tlr4信号传导结构域转导吞噬信号，并且fmc63scfv结合cd19。随后，将fmc63scfv-tlr4(cer43)嵌合吞噬受体核苷酸序列连同作为转导标记物的截短的egfr(egfrt)插入plenti慢病毒载体，其通过t2a序列分隔。使用表达fmc63scfv-tlr4(cer43)和egfrt的plenti载体转导小鼠ba/f3b细胞，扩增，通过facs分选，并将其用于如实施例1中所述的体外研究。
将来自fmc63小鼠igg2a小鼠单克隆抗体并包含gm-csf来源信号肽(seqidno:109的氨基酸1-22位1-22位)的抗cd19单链可变区片段(scfv)(编码seqidno:109的氨基酸序列)融合至经修饰的igg4铰链胞外间隔区结构域(seqidno:16)、tlr4跨膜结构域(seqidno:34所示的氨基酸序列)和tlr4的胞内信号传导结构域(seqidno:51)以形成嵌合吞噬受体“cer44”(具有seqidno:123所示的氨基酸序列的fmc63scfv-igg4-tlr4cer)。tlr4信号传导结构域转导吞噬信号，并且fmc63scfv结合cd19。随后，将fmc63scfv-igg4-tlr4(cer44)嵌合吞噬受体核苷酸序列连同作为转导标记物的截短的egfr插入plenti慢病毒载体，其通过t2a序列分隔。使用表达fmc63scfv-igg4-tlr4(cer44)和egfrt的plenti载体转导小鼠ba/f3b细胞，扩增，通过facs分选，并将其用于如实施例1中所述的体外研究。
对人淋巴瘤细胞系的吞噬活性
用1μmphrodored染料标记raji人burkittb细胞淋巴瘤细胞，并将其用作吞噬作用测定的靶细胞。如实施例1中所述用celltraceviolet对cer43+或cer44+修饰的ba/f3细胞进行染色。如实施例1中所述，对基因修饰的靶向cd19的cer43+或cer44+ba/f3细胞和cd19+raji细胞进行共培养实验。将用截短的egfr转导的ba/f3细胞用作对照。将cer43+或cer44+ba/f3细胞和raji细胞以5:1的靶细胞与效应细胞比率于37℃下共培养3小时。通过荧光显微镜(keyencebz-x710荧光显微镜，20x物镜)对吞噬事件进行定量。图25显示了表达cd19特异性cer44的ba/f3细胞对raji细胞的吞噬作用(白色箭头表示吞噬事件)。吞噬作用的频率通过facs检测的phrodored和celltraceviolet染色呈双阳性的细胞群进行量化。图26示出的facs图显示了与raji细胞共培养的cer43+ba/f3细胞(9.10％)，cer44+ba/f3细胞(6.92％)或对照egfrt+ba/f3细胞(4.49％)的双阳性细胞群。与raji细胞共培养的cer43+、cer44+或对照egfrt+ba/f3细胞的吞噬作用频率也显示在图27的条形图中。用表达cd19特异性cer43或cer44的慢病毒载体转导的ba/f3细胞表现出增强的raji淋巴瘤细胞的吞噬摄取。
实施例5
用于细胞免疫治疗组合的cer、tcr和经修饰的t细胞的构建
将包含磷脂酰丝氨酸结合蛋白tim4的胞外域和tim4跨膜结构域的多核苷酸融合至tlr4的胞内信号传导结构域以形成嵌合吞噬受体“cer5”，其编码seqidno:81所示的氨基酸序列。
将包含磷脂酰丝氨酸结合蛋白tim4的胞外域和tim4跨膜结构域的多核苷酸融合至tlr3的胞内信号传导结构域以形成嵌合吞噬受体“cer17”，其编码seqidno:84所示的氨基酸序列。
将包含磷脂酰丝氨酸结合蛋白tim4的胞外域和tim4跨膜结构域的多核苷酸融合至tlr5的胞内信号传导结构域以形成嵌合吞噬受体“cer19”，其编码seqidno:86所示的氨基酸序列。
将包含磷脂酰丝氨酸结合蛋白tim4的胞外域和tim4跨膜结构域的多核苷酸融合至tlr8的胞内信号传导结构域以形成嵌合吞噬受体“cer21”，其编码seqidno:88所示的氨基酸序列。
将包含磷脂酰丝氨酸结合蛋白tim4的胞外域和tim4跨膜结构域的多核苷酸融合至tlr9的胞内信号传导结构域以形成嵌合吞噬受体“cer23”，其编码seqidno:90所示的氨基酸序列。
将包含磷脂酰丝氨酸结合蛋白tim4的胞外域和tim4跨膜结构域的多核苷酸融合至tlr1的胞内信号传导结构域以形成嵌合吞噬受体“cer26”，其编码seqidno:92所示的氨基酸序列。
将包含磷脂酰丝氨酸结合蛋白tim4的胞外域和tim4跨膜结构域的多核苷酸融合至tlr2的胞内信号传导结构域以形成嵌合吞噬受体“cer27”，其编码seqidno:93所示的氨基酸序列。
将包含磷脂酰丝氨酸结合蛋白tim4的胞外域和tim4跨膜结构域的多核苷酸融合至tlr8的胞内信号传导结构域以及cd79b的截短的胞内信号传导结构域以形成嵌合吞噬受体“cer103b”，其编码seqidno:132所示的氨基酸序列。
将包含磷脂酰丝氨酸结合蛋白tim4的胞外域和tim4跨膜结构域的多核苷酸融合至tlr8的胞内信号传导结构域以及dap12的胞内信号传导结构域以形成嵌合吞噬受体“cer104”，其编码seqidno:133所示的氨基酸序列。
将包含磷脂酰丝氨酸结合蛋白tim4的胞外域和tim4跨膜结构域的多核苷酸融合至tlr8的胞内信号传导结构域以及baff-r的胞内信号传导结构域以形成嵌合吞噬受体“cer105”，其编码seqidno:134所示的氨基酸序列。
将包含磷脂酰丝氨酸结合蛋白tim4的胞外域和tim4跨膜结构域的多核苷酸融合至nfam1的胞内信号传导结构域以及tlr8的胞内信号传导结构域以形成嵌合吞噬受体“cer106”，其编码seqidno:135所示的氨基酸序列。
将包含磷脂酰丝氨酸结合蛋白tim4的胞外域和tim4跨膜结构域的多核苷酸融合至traf6的胞内信号传导结构域以及tlr8的胞内信号传导结构域以形成嵌合吞噬受体“cer116”，其编码seqidno:143所示的氨基酸序列。
使用编码p2a自切割肽的序列融合编码tcrβ链的多核苷酸和编码hpv16e7特异性tcr的tcrα的多核苷酸(参见pct公开号wo2015/184228)，该p2a自切割肽序列位于二者之间。tcrvα结构域包含seqidno:162所示的氨基酸序列，而tcrvβ区包含seqidno:160所示的氨基酸序列。cα结构域在位置12、14和15处包含半胱氨酸取代和lvl取代，并且包含seqidno:163所示的氨基酸序列。cβ也包含半胱氨酸取代并包含seqidno:161所示的氨基酸序列。编码的hpv16e7特异性tcr包含seqidno:158所示的氨基酸序列。
将选定的cer多核苷酸和hpv16e7tcr多核苷酸分别插入plenti慢病毒载体。通过从人供体静脉穿刺收集外周血，并使用淋巴细胞分离介质通过密度梯度离心分离人外周血单核细胞(pbmc)。使用市售的分离试剂盒从pbmc中富集cd8+或cd4+t细胞，并在完全细胞生长培养基中用抗cd3和抗cd28激活。将50μl表达hpv16e7tcr的病毒载体稀释于0.5ml完全细胞生长培养基中，并添加到cd8+t细胞中。将50μl表达所选cer的病毒载体稀释于0.5ml完全细胞生长培养基中，并添加到cd4+t细胞中。随后将转导的t细胞在32℃预热的离心机中以270xgrpm离心1小时。将t细胞在37℃下孵育24小时。t细胞在完全细胞生长培养基中再扩增72小时，去珠，并使其扩增x5天，之后用于功能测定。将转导的cd4和cd8t细胞以1:1的比例合并以进行功能测定。
cd8t细胞-tcr和cd4t细胞-cer的组合显示出增强的抗原特异性细胞裂解活性和吞噬活性
使用细胞毒性和吞噬作用测定检测hpv16e7tcr和cer双介导的靶scc152细胞的消除(参见图30a)。scc152细胞是来自下咽鳞状细胞癌的hpv+细胞。使用caspase3/7凋亡试剂
当使用乳酸脱氢酶(ldh)细胞毒性测定法测量时，观察到用cer104转导的cd4t细胞和用hpv16e7tcr转导的cd8t细胞具有增强的细胞溶解活性(参见图32)。ldh是一种胞质酶，当质膜受损时，细胞将其释放到细胞培养基中。因此，ldh在培养基中的存在是细胞死亡的标记物。ldh测定能够检测出对细胞膜的低水平损伤，而其他方法则无法检测到。可以使用比色法或荧光法检测ldh。
在与用hpv16e7特异性tcr转导的cd8+t细胞和用选定的cer转导的cd4t细胞的共孵育期间，通过定量scc152细胞经时(0小时，24小时，48小时)表达的绿色荧光蛋白，也检测到目标scc152细胞的清除(参见图33)。至48小时，与对照相比，所有cd4t细胞/cer和cd8t细胞/hpv16e7tcr组合共培养均显示出增强的scc152细胞的清除。共培养实验的延时成像相似地显示，与对照相比，cd4t细胞/cer和cd8t细胞/hpv16e7tcr组合共培养增强了scc152细胞的清除(数据未显示)。
对细胞上清液进行采样，通过使用mesoscale多阵列细胞因子板测量共培养实验的细胞因子应答。测定以下细胞因子：ifnγ，il-2，tnfα，il-4，il-6，il-12b，il-13，il-1b和il-10。与对照相比，在采用cd4t细胞/cer和cd8t细胞/hpv16e7tcr组合的共培养物中引起了增强的指示激活特性的活化因子的产生(例如ifnγ，il-2)(参见图35)。
使用keyencebz-x710荧光显微镜，20x物镜和杂交捕获软件对与scc152细胞共培养的cd4t细胞/cer和cd8t细胞/hpv16e7tcr组合的吞噬活性进行可视化和定量。图36-37显示，与采用单独的cd8t细胞/hpv16e7tcr对照共培养相比，用与cd8t细胞/hpve7tcr共培养所用的各种cer转导的cd4+t细胞显示出增强的scc152靶细胞的吞噬。
实施例6
串联表达盒的构建
将包含磷脂酰丝氨酸结合蛋白tim4的胞外域和tim4跨膜结构域的多核苷酸融合至tlr4的胞内信号传导结构域以形成编码seqidno:81所示的氨基酸序列的嵌合吞噬受体“cer5”。将包含磷脂酰丝氨酸结合蛋白tim4的胞外域和tim4跨膜结构域的多核苷酸融合至tlr5的胞内信号传导结构域以形成编码seqidno:98所示的氨基酸序列的嵌合吞噬受体“cer19”。将包含磷脂酰丝氨酸结合蛋白tim4的胞外域和tim4跨膜结构域的多核苷酸融合至tlr8的胞内信号传导结构域以形成编码seqidno:86所示的氨基酸序列的嵌合吞噬受体“cer21”。将包含磷脂酰丝氨酸结合蛋白tim4的胞外域和tim4跨膜结构域的多核苷酸融合至nfam1的胞内信号传导结构域以形成编码seqidno:159所示的氨基酸序列的嵌合吞噬受体“cer25”。将包含磷脂酰丝氨酸结合蛋白tim4的胞外域和tim4跨膜结构域的多核苷酸融合至tlr2的胞内信号传导结构域以形成编码seqidno:93所示的氨基酸序列的嵌合吞噬受体“cer27”。将包含磷脂酰丝氨酸结合蛋白tim4的胞外域和tim4跨膜结构域的多核苷酸融合至traf6的胞内信号传导结构域以形成编码seqidno:102所示的氨基酸序列的嵌合吞噬受体“cer29”。将包含磷脂酰丝氨酸结合蛋白tim4的胞外域和tim4跨膜结构域的多核苷酸融合至traf3的胞内信号传导结构域以形成编码seqidno:124所示的氨基酸序列的嵌合吞噬受体“cer31”。
使用p2a自切割肽的序列融合编码tcrβ链的多核苷酸和编码hpv16e7特异性tcr的tcrα的多核苷酸(参见pct公开号wo2015/184228)，p2a自切割肽的序列位于二者之间。tcrvα结构域包含seqidno:162所示的氨基酸序列，而tcrvβ区包含seqidno:160所示的氨基酸序列。cα结构域在位置12、14和15处包含半胱氨酸取代和lvl取代，并且包含seqidno:163所示的氨基酸序列。cβ也包含半胱氨酸取代并包含seqidno:161所示的氨基酸序列。编码的hpv16e7特异性tcr包含seqidno:158所示的氨基酸序列。表2中提供了本实施例中描述的串联表达构建体的氨基酸序列(也可参见图38a-38f)。
表2:示例性的串联表达盒
将选定的cer多核苷酸和hpv16e7tcr多核苷酸插入相同的plenti慢病毒载体中，其中t2a序列(编码seqidno:156所示的氨基酸序列)位于二者之间(参见图1a-1g)。通过从人供体静脉穿刺收集外周血，并使用淋巴细胞分离介质通过密度梯度离心分离人外周血单核细胞(pbmc)。使用市售的分离试剂盒从pbmc中富集cd8+t细胞，并在完全细胞生长培养基中用抗cd3和抗cd28激活。将50μl表达cer-hpv16e7tcr组合的病毒载体稀释于0.5ml完全细胞生长培养基中，并添加到cd8+t细胞中。随后将转导的t细胞在32℃预热的离心机中以270xgrpm离心1小时。将t细胞在37℃下孵育24小时。t细胞在完全细胞生长培养基中再扩增72小时，去珠，并使其扩增x5天，随后用于功能测定。
用cer-tcr串联表达盒转导的cd8t细胞显示出抗原特异性细胞溶解和吞噬活性
使用caspase3/7凋亡试剂
将串联表达盒转导的cd8+t细胞与scc152细胞以1:1的比例共培养6小时，检测串联表达盒转导的cd8+t细胞的吞噬活性。使用keyencebz-x710荧光显微镜，20x物镜和混合捕获软件对吞噬事件进行可视化和量化。用cer21-hpv16e7tcr、cer29-hpv16e7tcr或cer31-hpv16e7tcr串联盒转导的cd8+t细胞能够吞噬scc152细胞(参见图41)。rac1抑制剂nsc23766(50μm)也加入了共培养实验，并测量了体外吞噬作用。使用rac1抑制剂的处理显示，cer21-hpv16e7tcr、cer29-hpv16e7tcr或cer31-hpv16e7tcr转导的t细胞对scc152细胞的吞噬以rac1依赖性方式发生(数据未显示)。用cer21-hpv16e7tcr串联表达盒转导的cd8+t细胞吞噬了链酶亲和素涂覆的乳胶珠(其涂覆了生物素缀合的磷脂酰丝氨酸)(数据未显示)。孵育约30分钟后，可以在cer21-hpv16e7tcr+t细胞内部看到磷脂酰丝氨酸涂覆珠。
在与scc152细胞的共培养实验期间，通过对细胞上清液进行采样来测量采用cer21-hpv16e7tcr串联表达盒转导的cd8+t细胞的细胞因子应答，如通过ifnγ响应所测量(参见图42)，显示了cer21-hpv16e7tcr+t细胞表现出抗原特异性效应子功能。
实施例7
分子靶向癌症治疗的cer增强
本实施例描述了与cer表达细胞组合的分子靶向疗法用于治疗癌症的方法。在这种情况下，靶向第一分子的小分子抑制剂(例如驱动癌基因)会诱导cer的表达细胞所识别的第二目标分子的表达或膜暴露。该药物诱导的靶标可以是促吞噬标记物(例如，磷脂酰丝氨酸)。识别并结合诱导的第二靶分子后，表达cer的细胞通过吞噬信号转导级联的激活而引发抗肿瘤活性。该方法可用于增强针对血液学和实体瘤的分子靶向治疗。
egfr抑制剂的cer增强
在日本患者中约30-40％的非小细胞肺癌(nsclc)和约15％具有表皮生长因子(egfr)激活突变。为了治疗egfr突变的nsclc，已开发出抑制egfr诱导的下游信号通路的egfr酪氨酸激酶抑制剂(egfr-tki)。临床研究表明，egfr突变型肺癌患者的egfr抑制剂预后得到改善，晚期nsclc的总生存期从约1年延长至2-3年。egfr抑制剂可用于治疗具有激活的egfr突变的其他癌症，包括结肠直肠癌，乳腺癌，卵巢癌，胰腺癌和成胶质细胞瘤。临床肿瘤学研究表明，即使采用最有效的靶向疗法，绝大多数接受旨在干扰特定基因或蛋白质的药物的患者最终也会复发，而且常常会出现不再对治疗产生反应的新肿瘤。
经工程改造以识别促吞噬标记物磷脂酰丝氨酸的cer修饰的细胞与各种egfr抑制剂(奥希替尼、布加替尼、厄洛替尼和吉非替尼)联合使用，以确定cer治疗是否可以增强egfr靶向治疗。
hcc159肺腺癌细胞具有egfr突变并且对egfr抑制敏感。在egfr激酶抑制剂奥希替尼、布加替尼、厄洛替尼或吉非替尼的存在下并以递增浓度(奥希替尼、布加替尼和厄洛替尼为50nm，250nm，500nm，1000nm，2500nm，3700nm或5000nm；布加替尼为50nm，250nm，500nm，1000nm，2500nm，5000nm，10000nm)处理hcc159细胞，并与tim4-igg1fc重组融合蛋白一起孵育，以评估egfr抑制剂治疗后靶细胞上的促吞噬标记物(磷脂酰丝氨酸)暴露。奥希替尼(图43a)、布加替尼(图43b)、厄洛替尼(图44a)和吉非替尼(图44b)浓度的增加增强了tim4-igg1fc融合蛋白的表面染色，表明磷脂酰丝氨酸靶分子的暴露是egfr药物可诱导的。
将带有egfr突变的h1975肺腺癌细胞与cer123或cer126修饰的或模拟转导的(仅载体)cd4+t细胞(伴随奥希替尼浓度增加)共培养。cer123具有如seqidno:150所示的多肽序列，并包含tim4结合结构域、tim4跨膜结构域和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr2信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域以及含有traf6信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域。cer126具有如seqidno:174所示的多肽序列，并包含tim4结合结构域、tim4跨膜结构域和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr2信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域以及含有traf2信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域。用包含cer123或cer126核酸和截短的egfr(转导标记物)核酸的慢病毒载体转导cd4t细胞。在用cd3&cd28微珠激活后7天，使用通过facs用egfr特异性抗体纯化的cer修饰的t细胞进行测定。将cer修饰的t细胞和h1975细胞以1:1、2:1或5:1的效应细胞与靶细胞比例(e:t)共培养。在奥希替尼(0，250nm，500nm或1000nm)的存在下共培养48小时后，将t细胞洗去，并使用mtt量热测定对存活的h1975细胞数进行定量。细胞存活实验一式三份进行，并表示为对照％(图45a)。共培养实验的明场图像显示，与对照t细胞(单独的载体)(图45b，左图)相比，在奥希替尼(500nm)和cer126修饰的t细胞的存在下，h1975细胞丢失(图45b，右图)。因此，在egfr激酶抑制剂的存在下，靶向促吞噬标记物的表达cer的t细胞表现出剂量依赖性的细胞杀伤反应。
将h1975nsclc细胞与表达cer123或cer126的cd4+t细胞(具有浓度增加的奥希替尼(0，500nm或1000nm))共培养。模拟转导(仅载体)的t细胞用作对照。使用cd3和cd28微珠激活后7天，使用通过facs用egfr特异性抗体纯化的cer修饰的t细胞进行测定。将cer修饰的t细胞和h1975细胞以2:1或5:1的效应细胞与靶细胞比例共培养。共培养18小时后，使用基于ldh的细胞毒性测定评估主体上清液。在存在奥希替尼的情况下，表达cer123或cer126的t细胞表现出可诱导的细胞杀伤反应(图46)。
将h1975nsclc细胞用500nm奥希替尼处理，随后用ph感应染料ph-rodored标记，以表明其定位于低ph保留内体。用包含cer122核酸和tegfr核酸(转导标记物)的慢病毒载体转导cd4+t细胞。cer122具有如seqidno:149所示的多肽序列，并包含tim4结合结构域、tim4跨膜结构域和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr2信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域以及含有dap12信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域。将用celltraceviolet标记的cer122转导的t细胞与奥希替尼处理的h1975nsclc细胞共培养。共培养h1975细胞和表达cer的t细胞12小时后获得荧光显微镜图像(40x)(图47，左上图)。模拟转导的cd4+t细胞(单独的载体)作为对照并显示出无吞噬活性(图47，右上图)。吞噬事件可以可视化为celltraceviolet标记的t细胞内的phrodored靶标。图47的下方图中显示了celltraceviolet标记的cer122修饰的t细胞对phrodored标记的h1975细胞的吞噬作用的放大图，白色箭头表示吞噬事件。
将带有egfr突变的hcc159肺腺癌细胞与表达cer123或cer126的cd4+t细胞(具有浓度增加的奥希替尼(0.1nm，1nm或5nm))共培养。模拟转导的(仅载体)t细胞用作对照。在药物存在下以1:1、2:1或5:1的效应细胞与靶细胞比例下共培养48小时后，将t细胞洗去，并使用量热mtt测定定量存活的hcc159细胞数。一式三份进行细胞活力实验，并表示为对照％(图48a)。在存在egfr激酶抑制剂的情况下，表达cer123和cer126的细胞表现出剂量依赖性靶细胞杀伤反应。明场图像显示，与对照t细胞(单独的载体)(图48b，左图)相比，存在1nm奥希替尼和cer123表达的t细胞(图48b，右图)时hcc159细胞丢失。
将hcc159肺腺癌细胞与表达cer123或cer126的cd4+t细胞(具有浓度增加的奥希替尼(0，1nm，5nm))共培养。共培养18小时后，使用基于ldh的细胞毒性测定评估主体上清液。在2:1或5:1的效应细胞与靶细胞比例下，在cd3和cd28微珠激活后7天，使用纯化的egfr+(转导标记物)cer修饰的t细胞进行t细胞分析。对照“模拟”t细胞单独用载体转导。在存在奥希替尼的情况下，表达cer123和cer126的细胞表现出可诱导的细胞杀伤反应(图49)。共培养18小时后，还分析了主体上清液的干扰素γ(ifnγ)分泌(图50)。对照“模拟”t细胞用单独的载体转导。在存在奥希替尼的情况下，cer123表现出可诱导的细胞因子分泌。
用编码各种cer(cer21，cer108，cer104，cer129，cer27，cer120，cer122，cer123，cer124或cer126)的慢病毒载体转导cd4+t细胞。模拟转导的(仅载体)cd4+t细胞用作对照。cer21包含tim4结合结构域、tim4跨膜结构域和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr8信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域。cer21具有如seqidno:88所示的多肽序列。cer108具有如seqidno:137所示的多肽序列，并包含tim4结合结构域、tim4跨膜结构域和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有dap12信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域以及含有tlr8信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域。cer104具有如seqidno:133所示的多肽序列，并包含tim4结合结构域、tim4跨膜结构域和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr8信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域以及含有dap12信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域。cer129具有如seqidno:177所示的多肽序列，并包含tim4结合结构域、tim4跨膜结构域和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr8信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域以及含有traf2信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域。cer27包含tim4结合结构域、tim4跨膜结构域和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr2信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域。cer27具有如seqidno:93所示的多肽序列。cer120具有如seqidno:147所示的多肽序列，并包含tim4结合结构域、tim4跨膜结构域和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr1信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域以及含有dap12信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域。cer122具有如seqidno:149所示的多肽序列，并包含tim4结合结构域、tim4跨膜结构域和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr2信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域以及含有dap12信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域。cer123具有如seqidno:150所示的多肽序列，并包含tim4结合结构域、tim4跨膜结构域和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr2信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域以及含有traf6信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域。cer126具有如seqidno:174所示的多肽序列，并包含tim4结合结构域、tim4跨膜结构域和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr2信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域以及含有traf2信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域。cer124具有如seqidno:151所示的多肽序列，并包含tim4结合结构域、tim4跨膜结构域和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr2信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域以及含有nfam1信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域。将具有egfr突变的hcc827肺腺癌细胞与表达cer的t细胞或模拟转导的t细胞以1:1的效应细胞与靶细胞的比例连同1nm奥希替尼共培养48小时。洗去t细胞，并使用量热mtt测定对存活的hcc827细胞数进行定量。一式三份进行细胞存活实验，并表示为对照％。表达cer的t细胞显示出在egfr抑制后协同杀伤hcc827细胞(图51a-b)。将携带egfr突变的hcc827细胞与表达cer或模拟转导(仅载体)的cd4+t细胞连同1nm奥希替尼共培养。以1:1的效应细胞与靶细胞比例共培养48小时后，洗去t细胞，并使用量热ldh测定对存活的hcc827细胞数进行定量(图52)。一式三份进行细胞存活实验，并表示为对照％。在48小时时获得cer+hcc827+1nm奥希替尼共培养实验的明场显微图像(图53-56)。
表达cer(cer21，cer27，cer30，cer108，cer110，cer112，cer120，cer122，cer123，cer124，cer126，cer127，cer129或cer104)的cd4+t细胞还表现出在egfr抑制后协同杀伤h1975肺腺癌细胞(图57)。cer30包含tim4结合结构域、tim4跨膜结构域和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有traf2信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域。cer30具有如seqidno:96所示的多肽序列。cer110具有如seqidno:125所示的多肽序列，并包含tim4结合结构域、tim4跨膜结构域和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有traf6信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域以及含有dap12信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域。cer112具有如seqidno:128所示的多肽序列，并包含tim4结合结构域、tim4跨膜结构域和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有traf6信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域以及含有nfam1信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域。cer127具有如seqidno:175所示的多肽序列，并包含tim4结合结构域、tim4跨膜结构域和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有traf2信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域以及含有tlr2信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域。h1975细胞对egfr抑制剂的耐药性更高，因此使用的奥希替尼浓度略高。将带有egfr突变的h1975肺腺癌细胞与表达cer或模拟转导(仅载体)的cd4+t细胞连同1μm奥希替尼共培养。以1:1的效应细胞与靶细胞比例共培养48小时后，洗去t细胞，并使用量热ldh测定对存活的h1975细胞数进行定量(图57)。一式三份进行细胞存活实验，并表示为对照％。图58显示了来自h1975细胞与模拟转导的t细胞(左图)或cer126+t细胞(右图)(用奥希替尼处理(500nm))共培养48小时的的明场图像。
alk抑制剂的cer增强
间变性淋巴瘤激酶(alk)基因重排约占nsclc患者的7％。已经开发了alk的选择性抑制剂来治疗nsclc。尽管临床研究表明，用alk抑制剂对alk阳性nsclc进行初步治疗具有更高的疗效和更低的毒性，但反应通常是不完全的和暂时的。
经工程改造以识别促吞噬标记物磷脂酰丝氨酸的cer修饰的细胞与各种alk抑制剂(阿来替尼和克唑替尼)联合施用，以确定cer疗法是否可以增强alk靶向疗法。
将elm4-alk融合易位引入a549肺腺癌细胞。随后在浓度不断升高的alk激酶抑制剂阿来替尼(250nm，500nm，1000nm，2500nm，3700nm或5000nm)或克唑替尼克唑替尼(500nm，1μm，2.5μm或5μm)的存在下处理a549细胞12小时，并用tim4-igg1fc重组融合蛋白染色，以评估alk抑制剂处理后靶细胞上的促吞噬标记物(磷脂酰丝氨酸)暴露。阿来替尼(图59a)和克唑替尼(图59b)浓度的增加增强了tim4-igg1fc融合蛋白的表面染色，表明磷脂酰丝氨酸靶分子的暴露是alk抑制剂药物可诱导的。
将elm4-alk易位引入a549细胞。随后将a549细胞与表达cer104或cer122的t细胞或模拟转导(仅载体)的t细胞(具有浓度增加的alk抑制剂阿来替尼(250nm，500nm，1μm，2.5μm，3.7μm，7μm或10μm)或克唑替尼(250nm，500nm，1μm，2.5μm，3.7μm，7μm或10μm))共培养。cer104具有seqidno:133所示的多肽序列，并包含tim4结合结构域、tim4跨膜结构域和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr8信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域以及含有dap12信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域。cer122具有seqidno:149所示的多肽序列，并包含tim4结合结构域、tim4跨膜结构域和吞噬信号传导结构域，其该吞噬信号传导结构域包含含有tlr2信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域以及含有dap12信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域。共培养的效应细胞:靶细胞(e:t)比例为2:1或5:1。在alk抑制剂药物的存在下共培养48小时和72小时后，将t细胞洗去，并使用量热mtt测定对存活的a549细胞数进行定量。处理后48小时时经cer和阿来替尼处理的a549细胞的％细胞存活显示在图60a(效应细胞:靶细胞比例为2:1)和图60b(效应细胞:靶细胞比例为5:1)中。处理后48小时时经cer和克唑替尼处理的a549细胞的％细胞存活显示在图60c(效应细胞:靶细胞比例为2:1)和图60d(效应细胞:靶细胞比例为5:1)中。处理后72小时时经cer和阿来替尼处理的a549细胞的％细胞存活显示在图61a(效应细胞:靶细胞比例为2:1)和图61b(效应细胞:靶细胞比例为5:1)中。处理后72小时时经cer和克唑替尼处理的a549细胞的％细胞存活显示在图61c(效应细胞:靶细胞比例为2:1)和图61d(效应细胞:靶细胞比例为5:1)中。一式三份进行细胞存活实验，并表示为对照％。使用线性回归模型使用原始数据生成最佳拟合曲线。在alk激酶抑制剂的存在下，表达cer的细胞表现出剂量依赖性的细胞杀伤反应。
将elm4-alk易位引入a549细胞。用1μm阿来替尼或1μm克唑替尼处理alk+a549细胞，并用ph敏感染料phrodored标记，以表明其在低ph保留内体中的定位。修饰cd4t细胞以表达cer104或cer117，并用celltraceviolet标记。cer117具有seqidno:144所示的多肽序列，并包含tim4结合结构域、tim4跨膜结构域和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr8信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域以及含有traf6信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域。随后将alk+a549细胞与表达cer104或cer117的cd4+t细胞或模拟转导(仅载体)的t细胞共培养12小时，并通过荧光显微镜以40x放大率获得图像(图62a-e)。白色箭头指示示例性的吞噬事件(phrodored细胞靶标在celltraceviolet标记的cd4+t细胞内)。表达cer的t细胞吞噬了用阿来替尼或克唑替尼处理的alk+a549细胞(图62b-e)。模拟转导(仅载体)的对照未显示出吞噬活性(图62a)。
同样，表达cer123和cer126的cd4+t细胞表现出对用2.5μm阿来替尼处理的alk+a549细胞的吞噬性消除(图63b，63c，63e，63f)。用2.5μm阿来替尼处理alk+a549细胞，随后用ph敏感染料ph-rodored标记，以表明其定位于低ph保留内体。用celltraceviolet标记cer123和cer126转导的cd4+和cd8+t细胞，并与a549alk阳性细胞共培养。12小时后，通过荧光显微镜以63x放大率对共培养的细胞成像(图63a-f)。白色箭头表示示例性的吞噬事件(phrodored靶标在celltraceviolet标记的cd4t细胞内)。表达cer的t细胞吞噬了用阿来替尼处理的alk+a549细胞(图63b，63c，63e和63f)。模拟转导(仅载体)对照未显示出吞噬活性(图63a，63d)。
还定量了表达cer的t细胞对阿来替尼处理的alk+a549细胞的吞噬作用。将a549细胞用1μm阿来替尼处理12小时，并与表达cer123或cer126的t细胞以1:1的比例共培养12小时。图64a中的条形图表示以((吞噬性靶事件的数目)/(效应细胞的总数))*100计算的吞噬作用百分比的定量。共培养12小时后，通过40x分辨率荧光3x3拼接图像来计算事件。图64b中的条形图表示经调节的吞噬指数的定量，其计算为(效应细胞中靶事件的中位面积比*％吞噬作用)。共培养12小时后，通过40x分辨率荧光3x3拼接图像来计算事件。
在存在alk激酶抑制剂克唑替尼和阿来替尼的情况下，表达cer123或cer126的t细胞表现出剂量依赖性的诱导型细胞因子分泌和细胞杀伤反应。将elm4-alk易位引入a549细胞。将alk+a549细胞与表达cer的t细胞共培养(具有浓度增加的alk抑制剂药物克唑替尼或阿来替尼(0，2500nm或3700nm))。以2:1或5:1的效应细胞与靶细胞比例，在cd3和cd28微珠激活后7天后，用纯化的tegfr+(转导标记物)表达cer的t细胞进行测定。模拟t细胞用单独的载体转导并用作对照。共培养18小时后，使用ldh细胞毒性测定评估主体上清液，表明其细胞杀伤性(图65a-b)。共培养实验的显微照片显示，在存在cer126转导的细胞的情况下，孔中经克唑替尼处理的a549细胞几乎完全消失(图65c，左图)。
在alk激酶抑制剂克唑替尼和阿来替尼的存在下，表达cer123或cer126的t细胞表现出剂量依赖性诱导型细胞因子分泌(图66a-b)。将引入elm4-alk易位的a549细胞与表达cer123或cer126的t细胞连同alk抑制剂克唑替尼(3700nm)或阿来替尼(3700nm)共培养。共培养18小时后，评估主体上清液的干扰素γ分泌(图66a-b)。以(2:1&5:1)的效应细胞与靶细胞比例，使用cd3和cd28微珠激活后7天，使用纯化的tegfr+(转导标记物)表达cer的t细胞进行测定。对照“模拟”t细胞用单独的载体转导。
测试了cer21，cer108，cer104和cer129转导的cd4+t细胞在存在alk抑制剂的情况下杀伤a549alk+细胞的能力。用包含cer21，cer108，cer104，cer129，cer27，cer120，cer122，cer123，cer124或cer126核酸的慢病毒载体转导cd4+t细胞。将引入elm4-alk易位的a549肺腺癌细胞与经cer转导或模拟转导(仅载体)的cd4+t细胞以1:1的效应细胞与靶细胞比例连同3.7μm阿来替尼共培养48小时。共培养48小时后，洗去t细胞，并使用mtt量热测定对存活的a549alk+细胞数进行定量(图67a-b)。一式三份进行细胞存活实验，并表示为对照％。还从a549alk+共培养实验中获得了明场显微镜图像。图68显示了用阿来替尼(3.7μm)处理48小时并与模拟转导的t细胞(左图)或cer104转导的t细胞(右图)共培养的a549alk+细胞。箭头指示被吞噬性cer104+t细胞包围的死亡a549alk+细胞簇。图69显示了用阿来替尼(3.7μm)处理48小时并与模拟转导的t细胞(左图)或cer126转导的t细胞(右图)共培养的a549alk+细胞。箭头指示被吞噬性cer104+t细胞包围的死亡a549alk+细胞簇。
还定量了各种cer转导的cd4+t细胞对阿来替尼处理的a549肺腺癌细胞的吞噬作用。用阿来替尼(1μm)处理a549细胞12小时。将cer21，cer27，cer30，cer108，cer110，cer112，cer120，cer123，cer124，cer126，cer127或cer104转导的cd4+t细胞与阿来替尼处理的a549细胞以1:1的比例共培养12小时。吞噬事件由40x分辨率的3x3拼接荧光显微镜图像计算得出。图70显示了经调节的吞噬指数，其计算为(效应细胞中靶事件的中位面积比*％吞噬作用)。图71显示了用阿来替尼处理的a549alk+细胞的荧光显微照片，其中用phrodored标记阿来替尼处理的a549alk+细胞并与经celltraceviolet标记的cer转导的t细胞共培养。共培养12小时后获得图像。黄色三角形表示示例性的吞噬事件(phrodored靶标在celltraceviolet标记的cd4+t细胞内)。模拟转导的(仅载体)t细胞未显示出吞噬活性。
对cer转导的t细胞吞噬摄取肿瘤细胞的时程进行了研究。用包含cer122核酸的慢病毒载体转导cd4+t细胞。模拟转导的(仅载体)cd4+t细胞用作对照。用celltraceviolet标记cer122转导的t细胞，并与phrodored标记的a549alk+肺腺癌细胞共培养。在共培养4、8和16小时时获得荧光显微镜图像(图72c)，并计算％吞噬作用(图72a)和吞噬指数(图72b)。黄色三角形表示cer122转导的t细胞的示例性吞噬事件(phrodored靶标在celltraceviolet标记的cd4+t细胞内)(图72c的右图)。模拟转导的t细胞未显示出吞噬活性(图72c，左图)。
对其他cer类型的测试表明，alk抑制后，表达cer的t细胞协同杀伤具有alk重排的a549肺腺癌细胞(图73)。将引入elm4-alk易位的a549细胞与模拟转导(仅载体)的cd4+t细胞或cer转导的cd4+t细胞(cer21，cer27，cer30，cer108，cer110，cer112，cer120，cer122，cer123，cer124，cer126，cer127，cer129或cer104)连同阿来替尼(3.7μm)共培养。共培养的效应细胞与靶细胞比例为1:1。共培养18小时后，通过ldh细胞毒性测定评估主体上清液，以测量细胞杀灭情况(图73)。表达cer的t细胞在alk抑制后显示协同杀伤反应。
alk抑制剂的体内cer增强
还在体内评估了cer治疗和alk抑制剂治疗的组合。图74显示了描绘使用表达cer的t细胞与alk抑制剂治疗相结合的过继细胞治疗实验细节的示意图。在开始研究前21天，将a549alk+萤光素酶+细胞移植到免疫缺陷(nsg)小鼠中，并在7天后通过生物发光和肿瘤体积评估移植。在cer过继转移的前一天(第-1天)，将具有确立的肿瘤的动物随机分组，并用阿来替尼15mg/kg(腹膜内)处理，随后在眼眶后注入10e6cer转导的人类t细胞。动物在细胞输注后每24小时接受10μg全身性il-2共三天，随后监测其后的肿瘤进展和细胞扩增和持久性。
表达cer的t细胞可以离体扩增。将t细胞富集、激活并用cer122-t2a-tegfr慢病毒构建体转导，并通过facs对表面egfr和t细胞标记物cd4、cd8进行表型分析(图75a)。在cd3和cd28磁珠活化后，确定未选择的培养物中的转导的和对照的t细胞(仅用载体转导)的总数(图75b)。在cer122转导的t细胞基因组dna上进行2-d荧光微滴数字pcr，证明了cer盒区域的扩增(图75c)。通过荧光微滴数字pcr确定cer122转导的t细胞的拷贝数值(图75d)。
图76a显示了过继转移后-14至30天的未经处理的、仅阿来替尼处理的、和阿来替尼和cer122转导的t细胞(每组n＝5)处理的肿瘤体积测量结果。图76b显示了通过生物发光成像评估的过继转移后0至8天，nsg小鼠中a549荧光素酶+alk阳性细胞的生长。图76c显示了过继转移后第8天a549alk阳性肿瘤负荷的生物发光图像。cer122治疗与阿来替尼治疗的组合在体内增强了对alk+nsclc的抗肿瘤反应。cer转导的t细胞在过继转移后表现出早期扩增。facs图显示了过继细胞治疗后动物外周血中cd45+人类细胞的早期扩增(图77a)。细胞输注8天后，将外周血样品用抗人cd45-apc缀合抗体染色。每个facs图表示单一动物。柱状图描绘了过继转移cer122+t细胞后4、8、16和25天，人cd45+细胞/μl外周血的频率(图77b)。通过眼眶后出血获得外周血，并通过facs检查t细胞植入的证据。使用trucount(bdbiosciences)珠通过facs确定人cd45细胞/μl外周血的频率。
egfr抑制剂的体内cer增强
还在体内评估了cer治疗和egfr抑制剂治疗的组合。图78示出了描述使用表达cer的细胞与egfr抑制剂疗法组合的过继细胞疗法实验的细节的示意图。在开始研究前14天，将h1975egfr+/荧光素酶+细胞移植到免疫缺陷(nsg)小鼠中，并在7天后通过生物发光和肿瘤体积评估移植。在cer过继转移的前一天(第-1天)，将具有确立的肿瘤的动物随机分组，并用奥希替尼1mg/kg(腹膜内)治疗，随后通过尾静脉注入10e6cer转导的人类t细胞。动物在细胞输注后每24小时接受10μg全身性il-2共3天，随后监测其后的肿瘤进展、细胞扩增和持久性。在过继转移后，获得在未经处理的、奥希替尼(1mg/kg)和模拟转导的t细胞(仅载体)处理的、以及奥希替尼(1mg/kg)和cer122转导的t细胞(n＝5/组)处理的肿瘤体积的测量值(图79)。表达cer122的t细胞与奥希替尼组合可增强egfr+nsclc体内模型的抗肿瘤反应。
实施例8
cer修饰的cd4t细胞的表征
还评估了各种cer修饰的cd4+t细胞的反应广度，以确定特定的cer在宿主细胞中是否赋予低强度的广泛吞噬反应(例如，90％的细胞中10％吞噬)还是较低频率但较强的吞噬反应(例如，10％的细胞中90％吞噬)。如实施例5中所述，用hpv16e7特异性tcr转导cd8+t细胞。用包含cer21，cer27，cer104，cer116或cer117核酸的慢病毒载体转导cd4+t细胞。模拟转导的(单独的载体)cd4+t细胞用作对照。用celltraceviolet染色cd4+/cer+和cd8+/e7tcr+t细胞。用phrodored染色hpv16e7+头颈部鳞状细胞癌细胞(scc152)。以1:1的比例混合hpv16e7tcr转导的cd8+t细胞和选定的cer转导的cd4+t细胞，并以1:1的比例与scc152细胞共培养8小时。通过荧光显微术分析了cer转导的cd4+t细胞对靶scc152细胞的吞噬作用。图80a示出了根据cer类型的吞噬作用的宽幅曲线。横轴表示具有吞噬作用的cer转导的cd4+t细胞的面积％或靶scc152细胞摄取的cer转导的cd4+t细胞的面积％。在所测试的cer类型中，该量度很少高于40％。纵轴代表吞噬性的cer转导的cd4+t细胞的比例。对于cer104，约20％的cer104转导的cd4+t细胞的吞噬率超过10％。对于cer117转导的cd4+t细胞，少于10％的转导细胞的吞噬率超过10％。图80b显示了被cer126转导的cd4+t细胞吞噬scc152靶细胞的荧光显微照片。
用包含cer21，cer27，cer102，cer103a，cer103b，cer104，cer106，cer116或cer117核酸的慢病毒载体转导cd4+t细胞。模拟转导的(单独的载体)cd4+t细胞用作对照。用hpv16e7特异性tcr转导cd8+t细胞。以1:1的比例混合hpv16e7tcr转导的cd8+t细胞和选定的cer转导的cd4+t细胞，并以1:1的比例与scc152细胞共培养10小时。随后收集上清液并分析主细胞因子分泌。如图81中所示，将表达cer的cd4+t细胞添加到e7tcr转导的cd8+t细胞中增强了ifnγ的分泌水平。
实施例9
cer修饰的cd4t细胞的标记物分析
用含有cer104、cer116或cer117核酸的慢病毒载体转导cd4+t细胞。cer104(seqidno:133)包含tim4结合结构域、tim4跨膜结构域和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr8信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域以及含有dap12信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域。cer116(seqidno:143)包含tim4结合结构域、tim4跨膜结构域和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有traf6信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域以及含有tlr8信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域。cer117(seqidno:144)包含tim4结合结构域、tim4跨膜结构域和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有tlr8信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域以及含有traf6信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域。将cer转导的cd4+t细胞与e7tcr转导的cd8+t细胞和hpv+scc152靶细胞共培养，并通过具有visne的质谱流式细胞仪(cytof)进行询问，以可视化高维单细胞数据(图82-84)。完整cer转导的cd4+t细胞显示于具有tsne1(水平)和tsne2(垂直)轴的图中。visne分析使用了27个胞内标记物。每个点代表单一细胞。通过一些测量的标记物(gm-csf，mip1b，穿孔素，tnf，il-17，颗粒酶b，il-4，il-2和ifnγ)对图样进行着色，显示了跨visne“岛”的表型(图82a)。对于每个标记物，红色表示高表达，而蓝色表示低表达。使用聚类算法从所有27个标记物生成cd4+t细胞群体，并将其覆盖在visne图上。箭头表示在含有cer104、cer116和cer117的样品中表达胞内标记物ifnγ的岛的富集(图82b)。使用聚类算法从所有18个标记物生成cd4+t细胞群体，并将其覆盖在visne图上(图83a)。箭头指示在含有cer104和cer116转导的cd4+t细胞的样品中表达t细胞活化标记物cd69的岛的富集。18个胞内标记物(cd28，ccr7，cd45ra，pd1，cd127，穿孔素，cd49d，cd85j，cd38，cd27，颗粒酶b，cd57，cd25，cd69，cd154，cd56，hla-dr和tcrγδ)的颜色图显示了跨visne“岛”的表型(图83b)。对于每个标记物，红色表示高表达，而蓝色表示低表达。带有箭头的突出区域指示表达t细胞活化标记物cd69的细胞。使用聚类算法从18个胞内标记物(cd28，ccr7，cd45ra，pd1，cd127，穿孔素，cd49d，cd85j，cd38，cd27，颗粒酶b，cd57，cd25，cd69，cd154，cd56，hla-dr和tcrγδ)生成cd4+t细胞群体，并覆盖到visne图上。箭头表示与对照相比，cer104和cer116样品中ccr7+群体中表达初始t细胞标记物cd45ra岛的丢失(图84a)。18个胞内标记物的颜色图显示了跨visne“岛”的表型(图84b)。对于每个标记物，红色表示高表达，而蓝色表示低表达。带有箭头的突出区域指示表达初始t细胞标记物cd45ra的细胞。因此，该数据表明cer104和cer116转导的cd4+t细胞与接触抗原后的记忆形成有关。
实施例10
cer修饰的细胞中的吞噬信号信号传导
鸟苷三磷酸酶(gtpase)的rho家族在吞噬作用期间在肌动蛋白装配中发挥至关重要的作用。巨噬细胞中rhogtpaserac1或cdc42的抑制使肌动蛋白组装缺陷，会导致fcr介导的吞噬作用的完全阻断。为了研究吞噬信号转导级联的诱导作用，询问了表达cer的细胞对cdc42和rac1的激活作用。任一rhogtpase的激活都涉及由鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)催化的从非活性gdp结合形式到活性gtp结合形式的转变。用包含cer21核酸、cer116核酸或单独载体(模拟物)的慢病毒载体转导ba/f3细胞。靶胸腺细胞用phrodored染色。将cer转导的ba/f3细胞与地塞米松预处理的胸腺细胞共培养2小时。在共培养期间，在适当的孔中加入rac1抑制剂nsc23766(selleckchem)。随后收集细胞，将其溶解于裂解缓冲液中，并使用pak-pbd琼脂糖珠(cytoskeleton，inc.)对蛋白裂解物进行免疫沉淀以检测phospho-rac1。洗脱免疫沉淀物，将25μg蛋白质上样到sds-page梯度凝胶上，随后在4℃下用单克隆小鼠抗rac1一抗(cytoskeletoninc.)探测，过夜，洗涤，并与缀合至辣根过氧化物酶的抗小鼠二抗(jacksonlabs)杂交(图85a)。在进行免疫沉淀之前，保留一些蛋白裂解物样品用于总蛋白评估和总rac1评估。基础样品包含表达cer的细胞，其中培养环境中无靶细胞。使用imagej图像处理程序对蛋白质凝胶条带进行定量，并对活化的rac1的比例进行定量(图85b)。cer21(seqidno:88)包含tim4结合结构域、tim4跨膜结构域和tlr8信号传导结构域。cer116(seqidno:143)包含tim4结合结构域、tim4跨膜结构域和吞噬信号传导结构域，该吞噬信号传导结构域包含含有traf6信号传导结构域的主要吞噬信号传导结构域以及含有tlr8信号传导结构域的次要吞噬信号传导结构域。与cer21转导的ba/f3细胞相比，traf6信号传导结构域的加入增强了cer116转导的ba/f3细胞中的rac1信号。图85c显示，共培养6小时后，在cer21转导的ba/f3细胞中phrodo+的代表性fac图。cer21转导的ba/f3细胞显示出可观的phrodo+信号，表明了对靶胸腺细胞的吞噬作用(参见图85c左图)。添加特定的rac1小分子抑制剂可消除吞噬作用(图85c，右图)。与每个峰相关的数字表示cer21+ba/f3细胞中phrodo+胸腺细胞的百分比(吞噬作用)。吞噬指数(图85d)由图85e中所示的荧光成像计算得出。在存在或不存在rac1抑制剂nsc23766的情况下，具有cer116的ba/f3细胞的吞噬作用测定的代表性荧光显微照片(图85e)。在celltraceviolet染色的cer116+ba/f3细胞内观察到phrodored染色的被吞噬的胸腺细胞。rac1抑制消除了cer116介导的胸腺细胞吞噬作用。
吞噬后，还评估了cer转导的细胞中的腔降解。将经cer21或cer116转导的ba/f3细胞与phrodo-red标记的、地塞米松处理的胸腺细胞共培养过夜，随后通过facs纯化。通过延时成像可视化靶细胞的破坏，并随时间定量(图85f)。与cer21相比，加入traf6信号传导结构域增强了cer116腔内容物随时间的降解，至36小时，腔内容物几乎完全被分解(图85f)。cer116+ba/f3细胞(图85g，上一行图像)和cer21+ba/f3细胞(图85g，下一行图像)的延时成像显示了腔内容物的破坏。phrodo-red标记的内容物在cer116和cer21修饰的细胞中均随时间分解，但在cer116修饰的细胞中似乎更快。具有cer116的ba/f3细胞(上图)分解靶细胞，使细胞恢复到稳态并恢复免疫应答。在cer构建体中加入traf6信号传导结构域促进了被吞噬物质的快速破坏。
实施例11
cer修饰的t细胞的抗原呈递
增强细胞毒性cd8+t细胞(ctl)杀灭肿瘤细胞的一种策略是利用抗原呈递细胞(apc)，所述抗原呈递细胞具有“交叉呈递”mhci分子上的外源抗原的独特能力。扩大肿瘤特异性ctl反应具有诱导针对肿瘤的有效免疫反应的潜力。在本实施例中，将病毒hpve6和e7癌蛋白用作模型抗原，以表征表达嵌合吞噬受体(cer)的细胞的抗原加工和呈递能力。
从人pbmc建立表达cer的cd4+和cd8+t细胞系。用cd3和cd28微珠激活后，用编码cer123(seqidno:150)和截短的egfr(转导标记物)的慢病毒转导纯化的t细胞，随后在含有il-7、il-15和il-2的培养基中扩增5天。tegfr+t细胞的百分比介于40-60％之间。
将稳定整合有nfat诱导型荧光素酶报告子构建体的jurkat细胞系用于研究t细胞反应。将人类e6和e7特异性工程改造的tcr转导入jurkatnfat报告子细胞系，以表征与工程化cer共培养后的nfat活化。
为了评估mhc-1的交叉呈递，在表达e7特异性tcr的t细胞的存在下，将scc152hpv+细胞与表达cer123的cd4+和cd8+t细胞或模拟转导(仅载体)t细胞共培养过夜。共培养过夜后，使用facs纯化表达cer123的t细胞或模拟转导的t细胞，洗涤，随后与e6/e7特异性人tcr/nfat报告子细胞系按1:1比例培养。通过测量细胞培养上清液中的萤光素酶活性，在连续的时间点(0、6、12、24和72小时)评估nfat的活化。该测定的示意图在图86中提供。将细胞在含rpmi/10％fcs的96孔圆底板中培养。在吞噬hpv+肿瘤后，表达cer123的cd4+和cd8+t细胞系与表达e711–19特异性tcr和nfat报告子的jurkatt细胞共培养过夜。在指定的时间点，通过nfat信号传导的发光定量e711–19特异性jurkatt细胞的诱导，并将其与模拟(单独载体)转导的t细胞进行比较(图87)。在hpv+肿瘤细胞的吞噬作用后，表达cer123的t细胞表现出增强的hpve7癌蛋白的交叉呈递效率。
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可以将上文所述的各种实施方式组合以提供进一步的实施方式。在本说明书中提及的和/或在申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利文献(包括但不限于美国临时专利申请号62/563,615、62/649,529和62/652,822)的全部内容均通过引用并入本文。如有必要，可以对实施方式的各方面进行修饰，以使用各种专利、申请和公开文件的概念，从而提供更进一步的实施方式。根据以上的详细描述，可以对实施方式进行这些和其他改变。在通常情况下，在权利要求中，所使用的术语不应被解释为将权利要求限制于说明书和权利要求中公开的特定实施方式，而应被解释为包括所有可能的实施方式以及这些权利要求所赋予的等同物的全部范围。因此，权利要求不受本公开的限制。
序列表
>seqidno:1(蛋白质，智人，fcγri结合结构域，氨基酸1-15位信号肽)
mwflttlllwvpvdgqvdttkavitlqppwvsvfqeetvtlhcevlhlpgssstqwflngtatqtstpsyritsasvndsgeyrcqrglsgrsdpiqleihrgwlllqvssrvftegeplalrchawkdklvynvlyyrngkafkffhwnsnltilktnishngtyhcsgmgkhrytsagisvtvkelfpapvlnasvtspllegnlvtlscetklllqrpglqlyfsfymgsktlrgrntsseyqiltarredsglywceaatedgnvlkrspelelqvlglqlptpvwfh
>seqidno:2(蛋白质，智人，tim1结合结构域，氨基酸1-20位信号肽)mhpqvvilslilhladsvagsvkvggeagpsvtlpchysgavtsmcwnrgscslftcqngivwtngthvtyrkdtrykllgdlsrrdvsltientavsdsgvyccrvehrgwfndmkitvsleivppkvtttpivttvptvttvrtsttvpttttvptttvpttmsipttttvlttmtvstttsvptttsiptttsvpvtttvstfvppmplprqnhepvatspsspqpaethpttlqgairreptssplysyttdgndtvtessdglwnnnqtqlflehslltanttkg
>seqidno:3(蛋白质，智人，tim4结合结构域，氨基酸1-24位信号肽)
mskeplilwlmiefwwlyltpvtsetvvtevlghrvtlpclysswshnsnsmcwgkdqcpysgckealirtdgmrvtsrksakyrlqgtiprgdvsltilnpsesdsgvyccrievpgwfndvkinvrlnlqrasttthrtattttrrttttsptttrqmtttpaalpttvvttpdlttgtplqmttiavfttantclsltpstlpeeatglltpepskegpiltaesetvlpsdswssvestsadtvlltskeskvwdlpstshvsmwktsdsvsspqpgasdtavpeqnkttktgqmdgipmsmknempisq
>seqidno:4(蛋白质，智人，tim3结合结构域，氨基酸1-21位信号肽)
mfshlpfdcvlllllllltrsseveyraevgqnaylpcfytpaapgnlvpvcwgkgacpvfecgnvvlrtderdvnywtsrywlngdfrkgdvsltienvtladsgiyccriqipgimndekfnlklvikpakvtpaptrqrdftaafprmlttrghgpaetqtlgslpdinltqistlanelrdsrlandlrdsgatirig
>seqidno:5(蛋白质，智人，fa58c2结合结构域)
lngcanplglknnsipdkqitasssyktwglhlfswnpsyarldkqgnfnawvagsygndqwlqvdlgsskevtgiitqgarnfgsvqfvasykvaysndsanwteyqdprtgsskifpgnwdnhshkknlfetpilaryvrilpvawhnrialrlellgc
>seqidno:6(蛋白质，智人，gas6结合结构域，氨基酸1-30位信号肽)
mapslspgpaalrrapqllllllaaecalaallpareatqflrprqrrafqvfeeakqghlerecveelcsreearevfendpetdyfypryld
>seqidno:7(蛋白质，智人，proteins结合结构域，氨基酸1-24位信号肽)
mrvlggrcgallaclllvlpvseanflskqqasqvlvrkrranslleetkqgnlerecieelcnkeearevfendpetdyfypkylv
>seqidno:8(蛋白质，智人，bai1结合结构域]
aagadagpgpepcatlvqgkffgyfsaaavfpanasrcswtlrnpdprrytlymkvakapvpcsgpgrvrtyqfdsflestrtylgvesfdevlrlcdpsaplaflqaskqflqmrrqqppqhdglrpragppgptddfsveylvvgnrnpsraacqmlcrwldaclagsrsshpcgimqtpcaclggeaggpaagplaprgdvclrdavaggpencltsltqdrgghgatggwklwslwgectrdcggglqtrtrtclpapgvegggcegvleegrqcnreacgpagrtssrsqslrstdarrreelgdelqqfgfpapqtgdpaaeewspwsvcsstcgegwqtrtrfcvsssystqcsgplreqrlcnnsavcpvhgawdewspwslcsstcgrgfrdrtrtcrppqfggnpcegpekqtkfcnialcpgravdgnwnewsswsacsascsqgrqqrtrecngpsyggaecqghwvetrdcflqqcpvdgkwqawaswgscsvtcgagsqrrervcsgpffggaacqgpqdeyrqcgtqrcpepheicdednfgaviwketpagevaavrcprnatglilrrceldeegiaywepptyircvsidyrniqmmtrehlakaqrglpgegvseviqtlveisqdgtsysgdllstidvlrnmteifrrayysptpgdvqnfvqilsnllaeenrdkweeaqlagpnakelfrlvedfvdvigfrmkdlrdayqvtdnlvlsihklpasgatdisfpmkgwratgdwakvpedrvtvsksvfstglteadeasvfvvgtvlyrnlgsflalqrnttvlnskvisvtvkppprslrtpleiefahmyngttnqtcilwdetdvpsssappqlgpwswrgcrtvpldalrtrclcdrlstfailaqlsadanmekatlps
>seqidno:9(dna，智人，fcγri结合结构域)
atgtggttcctgactacgttgttgctgtgggtccctgtagacggccaagtagacacaacgaaagcagtgatcacgctccaaccgccttgggtgtctgtgttccaagaagaaacagttacactgcactgtgaggtcctccacctgcctggttcttcatctactcaatggtttctcaacggaacagcaacacaaacaagtaccccttcctacagaattacgagtgcatctgttaacgattcaggagagtataggtgccagcgagggctttcaggccggtccgaccccattcaactcgaaattcaccgcggttggcttctgctgcaagtatcctctcgggtcttcacggaaggtgaaccacttgccttgcgctgtcacgcatggaaagataagctcgtctacaacgttttgtattatcggaatggaaaggcatttaagttttttcattggaactcaaaccttacgatcctcaaaaccaatatcagtcataacggtacgtaccactgctcaggcatgggcaagcatcgctatacgtccgcagggattagcgtgacagttaaggagctcttccccgcgcctgtgctgaatgcgagcgtaacttcaccccttctggagggcaacttggtgaccctctcttgtgagacgaaacttctccttcagaggccgggcctgcaactctatttcagcttttatatgggttctaaaactcttcgaggcagaaacacgagcagcgaatatcagatactgactgcccggcgggaagacagtggcctttattggtgcgaggctgcaacagaagatggcaatgtccttaaaaggtctcccgaattggagctccaagtgcttggcttgcaactccctacacccgtatggttccac
>seqidno:10(dna，智人，tim1结合结构域)
atgcacccccaggttgttatactttcattgatcctgcatttggccgactccgtggcgggttccgtaaaagttggaggggaagctggaccaagcgtcaccttgccttgccactactctggagccgtgacgagtatgtgctggaatcgaggatcctgtagtcttttcacatgccaaaatggcatagtttggaccaatgggacgcacgtcacctaccgaaaagacactagatacaaactcctgggtgacctcagcaggagagatgtgtctctgactattgaaaacactgctgtttctgactctggagtctactgttgccgggtcgagcaccgaggatggttcaatgacatgaagatcacggtcagcttggaaatcgtcccgcccaaggtaaccactacaccaatagttactacggttcccacggtaaccacggttcgaaccagcaccacagtacccacaactacgaccgttccaaccactacagtccccacaaccatgagtatccctacgacaactacggtcctgacaaccatgaccgtcagcactaccacgagtgtgcctacgactactagcataccgacgactacttcagttccagtcaccaccacggtgagtacattcgtgcctccaatgccattgccgaggcaaaaccacgaacccgtggcgacatctccgtctagtccgcaaccagcagagacccatcccaccacgcttcagggggcaatcaggagagaacctacaagttcacccctctacagctatacaaccgatggaaacgacacagttacagaaagtagtgacggtttgtggaataacaaccaaacacaattgttcctggagcacagtctgttgacagccaacactacaaaggga
>seqidno:11(dna，智人，tim4结合结构域)
atgagtaaagagccgcttatcctgtggcttatgatagagttttggtggttgtatttgaccccggtcacgagcgaaacggtagtgactgaagtattgggtcatcgggtaaccttgccttgcttgtatagctcctggtctcataatagtaatagcatgtgctggggcaaggaccaatgcccctatagcggatgcaaggaggcgctcattcgcacagacggaatgcgggtgacatcaaggaagagtgctaagtaccggcttcagggcacaatcccacgcggcgacgtgtcactgactatccttaatccatccgagagcgactctggtgtctattgttgcaggatcgaggttccgggatggttcaatgatgtaaagatcaatgtaagactcaatctgcaacgggcatctacaaccacgcatcggacagccactactaccacaaggagaacaactactacgtcacccacgactactcgacagatgaccactacacctgcggccctgccaactacggttgtaactactccggatctgacaaccgggacaccgttgcaaatgacaaccattgcagtatttaccacggcaaacacgtgtctctctctgaccccatctactcttccggaggaggccaccgggctccttacaccggagccgtctaaggaaggcccaatcttgaccgcagagagtgagaccgtacttccgagcgattcatggtccagtgtcgagagcacatccgctgacaccgtccttcttacgtccaaagaaagtaaagtttgggacctcccgtccacgagccacgtttctatgtggaagacctcagatagcgttagctccccacagccaggagcaagcgacaccgcagtaccggagcaaaacaagacgactaagactggccagatggatggtatcccaatgtcaatgaaaaatgagatgcccatatcacaa
>seqidno:12(dna，智人，tim3结合结构域)
atgtttagccatctcccttttgattgcgtcttgttgcttcttcttctccttctgacgagatcatctgaagttgaatatcgcgcggaagtcggccaaaacgcatatctgccgtgtttttacaccccggctgcaccggggaacttggttcccgtttgttggggtaagggggcgtgtcccgtttttgagtgcggtaacgtagtgctccgaactgatgaaagagatgtaaattactggacgagccggtactggttgaatggggattttaggaagggcgacgtttcccttaccatagaaaacgtaactcttgcggattctgggatttattgttgcaggatacaaatccccggaataatgaacgatgagaaattcaatttgaagctcgtaataaaaccggcaaaagtaactccagctcccaccaggcagcgagattttacggcagcatttcccaggatgctcactactcgcggtcatggccctgccgagactcagaccctcggtagtcttcctgatatcaatctcacgcaaattagtacattggcgaatgaattgagggattcaagactcgccaatgatctgcgcgacagtggagcgactattaggataggg
>seqidno:13(dna，智人，fa58c2结合结构域)
ctcaacgggtgtgctaatccccttggcctgaagaataacagcatacctgacaagcaaataacagcgtcaagttcttataaaacttgggggctgcatctgttctcctggaaccccagttacgctagactcgacaaacaaggcaattttaacgcatgggtggcaggctcttacgggaacgatcagtggctgcaagtagacttgggaagtagtaaggaggtgactgggatcattacccagggggcacgaaatttcggttccgttcagttcgttgcatcttataaggtagcgtattcaaatgactccgcgaattggaccgaatatcaggacccgcgaaccggatcaagcaagatttttccggggaattgggacaaccactctcacaaaaaaaatttgtttgaaacacctatactggcgcggtacgttagaatcctcccagttgcctggcacaaccggatagcgcttagactggaattgttggggtgc
>seqidno:14(dna，智人，gas6结合结构域)
atggctccctctttgtcaccaggacctgcggctcttaggcgagccccgcagctgctgcttctcctgctcgctgcagaatgcgctctcgctgcactcttgcccgcgagggaggcgactcagttcttgcgcccccggcagagacgagcattccaagtctttgaggaagcgaaacaaggtcatctcgagcgagaatgcgtggaggagctgtgttctagggaggaagcacgcgaagtctttgagaatgacccggaaacggactacttttacccccggtatcttgat
>seqidno:15(dna，智人，proteins结合结构域)
atgcgcgtgttggggggtcgctgtggtgcgctccttgcttgtctccttttggttcttcccgtctccgaggctaatttcctgtcaaaacaacaggctagtcaagtcttggtgcgcaagaggagagctaacagccttctggaagagaccaagcaaggtaatctggagagagagtgtatcgaggaactttgtaacaaagaggaagcacgcgaagtatttgaaaatgacccggaaaccgattatttttacccaaaatatctcgta
>seqidno:16(蛋白质，人工序列，修饰的igg4铰链)
eskygppcppcp
>seqidno:17(蛋白质，智人，tlr4近膜结构域)
pvlslnitcqmnk
>seqidno:18(蛋白质，智人，tim1跨膜结构域)
iyagvcisvlvllallgviia
>seqidno:19(蛋白质，智人，tim4跨膜结构域)
llmiiapslgfvlfalfvafl
>seqidno:20(蛋白质，智人，fcγri跨膜结构域)
vlfylavgimflvntvlwvti
>seqidno:21(蛋白质，智人，fcεriγ跨膜结构域)
lcyildailflygivltllyc
>seqidno:22(蛋白质，智人，cd8a跨膜结构域)
iyiwaplagtcgvlllslvit
>seqidno:23(蛋白质，智人，mertk跨膜结构域)
fgcfcgfiliglilyislair
>seqidno:24(蛋白质，智人，axl跨膜结构域)
yvllgavvaaacvlilalflv
>seqidno:25(蛋白质，智人，tyro3跨膜结构域)
vpvvlgvltalvtaaalalil
>seqidno:26(蛋白质，智人，cd28跨膜结构域)
fwvlvvvggvlacysllvtvafiifwv
>seqidno:27(蛋白质，智人，cd4跨膜结构域)
malivlggvaglllfiglgiff
>seqidno:28(蛋白质，智人，dap12跨膜结构域)
gvlagivmgdlvltvlialav
>seqidno:29(蛋白质，智人，bai1跨膜结构域)
vtlivgcgvssltllmlviiy
>seqidno:30(蛋白质，智人，mrc1跨膜结构域)
gvviivilliltgaglaayff
>seqidno:31(蛋白质，智人，tlr1跨膜结构域)
llivtivatmlvlavtvtslc
>seqidno:32(蛋白质，智人，tlr2跨膜结构域)
alvsgmccalfllilltgvlc
>seqidno:33(蛋白质，智人，tlr3跨膜结构域)
ffmintsillififivllihf
>seqidno:34(蛋白质，智人，tlr4跨膜结构域)
tiigvsvlsvlvvsvvavlvy
>seqidno:35(蛋白质，智人，tlr5跨膜结构域)
fslfivctvtltlflmtiltv
>seqidno:36(蛋白质，智人，tlr6跨膜结构域)
alvsgmccalfllilltgvlc
>seqidno:37(蛋白质，智人，tlr7跨膜结构域)
lilfslsisvslflmvmmtas
>seqidno:38(蛋白质，智人，tlr8跨膜结构域)
avilffftffittmvmlaala
>seqidno:39(蛋白质，智人，tlr9跨膜结构域)
falsllavalglgvpmlhhlc
>seqidno:40(dna，智人，tim1跨膜结构域)
atatacgctggagtctgtataagtgtccttgtactgttggcgttgctgggggtcattattgcc
>seqidno:41(dna，智人，tim4跨膜结构域)
ttgcttatgattattgcgccaagccttggatttgtgctgttcgcactcttcgtagcttttctc
>seqidno:42(dna，智人，fcγri跨膜结构域)
gtactgttttatctcgccgtagggataatgttcctcgtgaacaccgtactgtgggtaacaata
>seqidno:43(dna，智人，cd8a跨膜结构域)
atatacatttgggcaccgctggctggaacttgcggcgttctcttgttgagtctggtgattact
>seqidno:44(dna，智人，mertk跨膜结构域)
tttggctgtttctgtggatttattctgattggtcttatcctctatatttccttggcgatcaga
>seqidno:45(dna，智人，axl跨膜结构域)
tatgtcttgcttggtgccgtcgttgctgccgcctgtgtgttgatactcgcacttttcttggtg
>seqidno:46(dna，智人，tyro3跨膜结构域)
gtacccgtcgttttgggggtcctgaccgcgctcgttactgcggcagcactcgcactgatactt
>seqidno:47(dna，智人，cd4跨膜结构域)
atggctctgatcgtactgggcggagtggcaggattgctgctctttattggactgggcattttcttc
>seqidno:48(蛋白质，智人，tlr1信号传导结构域)
syldlpwylrmvcqwtqtrrrarnipleelqrnlqfhafisysghdsfwvknellpnlekegmqiclhernfvpgksiveniitcieksyksifvlspnfvqsewchyelyfahhnlfhegsnslilillepipqysipssyhklkslmarrtylewpkekskrglfwanlraainiklteqakk
>seqidno:49(蛋白质，智人，tlr2信号传导结构域)
hrfhglwymkmmwawlqakrkprkapsrnicydafvsyserdaywvenlmvqelenfnppfklclhkrdfipgkwiidniidsiekshktvfvlsenfvksewckyeldfshfrlfdenndaailillepiekkaipqrfcklrkimntktylewpmdeaqregfwvnlraaiks
>seqidno:50(蛋白质，智人，tlr3信号传导结构域)
egwrisfywnvsvhrvlgfkeidrqteqfeyaayiihaykdkdwvwehfssmekedqslkfcleerdfeagvfeleaivnsikrsrkiifvithhllkdplckrfkvhhavqqaieqnldsiilvfleeipdyklnhalclrrgmfkshcilnwpvqkerigafrhklqvalgsknsvh
>seqidno:51(蛋白质，智人，tlr4信号传导结构域)
kfyfhlmllagcikygrgeniydafviyssqdedwvrnelvknleegvppfqlclhyrdfipgvaiaaniihegfhksrkvivvvsqhfiqsrwcifeyeiaqtwqflssragiifivlqkvektllrqqvelyrllsrntylewedsvlgrhifwrrlrkalldgkswnpegtvgtgcnwqeatsi
>seqidno:52(蛋白质，智人，tlr5信号传导结构域)
tkfrgfcficyktaqrlvfkdhpqgtepdmykydaylcfsskdftwvqnallkhldtqysdqnrfnlcfeerdfvpgenrianiqdaiwnsrkivclvsrhflrdgwcleafsyaqgrclsdlnsalimvvvgslsqyqlmkhqsirgfvqkqqylrwpedfqdvgwflhklsqqilkkekekkkdnniplqtvatis
>seqidno:53(蛋白质，智人，tlr6信号传导结构域)
yldlpwylrmvcqwtqtrrrarnipleelqrnlqfhafisysehdsawvkselvpylekediqiclhernfvpgksiveniincieksyksifvlspnfvqsewchyelyfahhnlfhegsnnlilillepipqnsipnkyhklkalmtqrtylqwpkekskrglfwaniraafnmkltlvtenndvks
>seqidno:54(蛋白质，智人，tlr7信号传导结构域)
hlyfwdvwyiyhfckakikgyqrlispdccydafivydtkdpavtewvlaelvakledprekhfnlcleerdwlpgqpvlenlsqsiqlskktvfvmtdkyaktenfkiafylshqrlmdekvdviiliflekpfqkskflqlrkrlcgssvlewptnpqahpyfwqclknalatdnhvaysqvfketv
>seqidno:55(蛋白质，智人，tlr8信号传导结构域)
hhlfywdvwfiynvclakvkgyrslstsqtfydayisydtkdasvtdwvinelryhleesrdknvllcleerdwdpglaiidnlmqsinqskktvfvltkkyakswnfktafylalqrlmdenmdviifillepvlqhsqylrlrqrickssilqwpdnpkaeglfwqtlrnvvltendsrynnmyvdsikqy
>seqidno:56(蛋白质，智人，tlr9信号传导结构域)
gwdlwycfhlclawlpwrgrqsgrdedalpydafvvfdktqsavadwvynelrgqleecrgrwalrlcleerdwlpgktlfenlwasvygsrktlfvlahtdrvsgllrasfllaqqrlledrkdvvvlvilspdgrrsryvrlrqrlcrqsvllwphqpsgqrsfwaqlgmaltrdnhhfynrnfcqgptae
>seqidno:57(蛋白质，智人，traf6信号传导结构域–全长)
msllncenscgssqsesdccvamasscsavtkddsvggtastgnlsssfmeeiqgydvefdppleskyecpiclmalreavqtpcghrfckaciiksirdaghkcpvdneillenqlfpdnfakreilslmvkcpnegclhkmelrhledhqahcefalmdcpqcqrpfqkfhinihilkdcprrqvscdncaasmafedkeihdqncplanviceycntilireqmpnhydldcptapipctfstfgchekmqrnhlarhlqentqshmrmlaqavhslsvipdsgyisevrnfqetihqlegrlvrqdhqireltakmetqsmyvselkrtirtledkvaeieaqqcngiyiwkignfgmhlkcqeeekpvvihspgfytgkpgyklcmrlhlqlptaqrcanyislfvhtmqgeydshlpwpfqgtirltildqseapvrqnheeimdakpellafqrptiprnpkgfgyvtfmhlealrqrtfikddtllvrcevstrfdmgslrregfqprstdagv
>seqidno:58(蛋白质，智人，截短的traf6信号传导结构域)
msllncenscgssqsesdccvamasscsavtkddsvggtastgnlsssfmeeiqgydvefdppleskyecpiclmalreavqtpcghrfckaciiksirdaghkcpvdneillenqlfpdnfakreilslmvkcpnegclhkmelrhledhqahcefalmdcpqcqrpfqkfhinihilkdcprrqvscdncaasmafedkeihdqncplanviceycntilireqmpnhydldcptapipctfstfgchekmqrnhlarhlqentqshmrmla
>seqidno:59[蛋白质；智人，mertk信号传导结构域]
krvqetkfgnafteedselvvnyiakksfcrraieltlhslgvseelqnkledvvidrnllilgkilgegefgsvmegnlkqedgtslkvavktmkldnssqreieeflseaacmkdfshpnvirllgvciemssqgipkpmvilpfmkygdlhtyllysrletgpkhiplqtllkfmvdialgmeylsnrnflhrdlaarncmlrddmtvcvadfglskkiysgdyyrqgriakmpvkwiaiesladrvytsksdvwafgvtmweiatrgmtpypgvqnhemydyllhghrlkqpedcldelyeimyscwrtdpldrptfsvlrlqleklleslpdvrnqadviyvntqllesseglaqgstlapldlnidpdsiiasctpraaisvvtaevhdskphegryilnggseewedltsapsaavtaeknsvlpgerlvrngvswshssmlplgsslpdellfaddssegsevlm
>seqidno:60
>seqidno:61
>seqidno:62(蛋白质，智人，fcεriγ信号传导结构域)
rlkiqvrkaaitsyeksdgvytglstrnqetyetlkhekppq
>seqidno:63(蛋白质，智人，fcγr1信号传导结构域)
rkelkrkkkwdleisldsghekkvisslqedrhleeelkcqeqkeeqlqegvhrkepqgat
>seqidno:64(蛋白质，智人，fcγr2a信号传导结构域)
crkkrisanstdpvkaaqfeppgrqmiairkrqleetnndyetadggymtlnpraptdddkniyltlppndhvnsnn
>seqidno:65(蛋白质，智人，fcγr2c信号传导结构域)
crkkrisanstdpvkaaqfeppgrqmiairkrqpeetnndyetadggymtlnpraptdddkniyltlppndhvnsnn
>seqidno:66(蛋白质，智人，fcγr3a信号传导结构域)
ktnirsstrdwkdhkfkwrkdpqdk
>seqidno:67(蛋白质，智人，baff-r信号传导结构域)
swrrrqrrlrgassaeapdgdkdapepldkviilspgisdatapawpppgedpgttppghsvpvpatelgstelvttktagpeqq
>seqidno:68(蛋白质，智人，dap12信号传导结构域)
yflgrlvprgrgaaeaatrkqritetespyqelqgqrsdvysdlntqrpyyk
>seqidno:69(蛋白质，智人，nfam1信号传导结构域)
lwnkkrmrgpgkdptrkcpdprsasspkqhpsesvytalqrretevyacienedgssptakqsplsqerphrfeddgelnlvyenl
>seqidno:70[蛋白质；智人；截短的nfam1信号传导结构域]
sspkqhpsesvytalqrretevyaciene
>seqidno:71(蛋白质，智人，cd79b截短的信号传导结构域(185-213位))
dskagmeedhtyegldidqtatyedivtl
>seqidno:72(蛋白质，智人，traf2信号传导结构域)
maaasvtppgslellqpgfsktllgtkleakylcsacrnvlrrpfqaqcghrycsfclasilssgpqncaacvhegiyeegisilesssafpdnaarreveslpavcpsdgctwkgtlkeyeschegrcplmltecpackglvrlgekerhlehecperslscrhcrapccgadvkahhevcpkfpltcdgcgkkkiprekfqdhvktcgkcrvpcrfhaigcletvegekqqehevqwlrehlamllssvleakpllgdqshagsellqrceslekktatfenivcvlnrevervamtaeac
>seqidno:73(蛋白质，智人，traf3信号传导结构域)
messkkmdspgalqtnpplklhtdrsagtpvfvpeqggykekfvktvedkykcekchlvlcspkqtecghrfcescmaallsssspkctacqesivkdkvfkdncckreilalqiycrnesrgcaeqlmlghllvhlkndchfeelpcvrpdckekvlrkdlrdhvekackyreatcshcksqvpmialqkhedtdcpcvvvscphkcsvqtllrselsahlsecvnapstcsfkrygcvfqgtnqqikaheassavqhvnllkewsnslekkv
>seqidno:74(dna，智人，traf6信号传导结构域–全长)
atgtcactccttaactgcgaaaacagttgtgggagttcacaatccgaaagtgattgttgcgtggcgatggcgtcttcatgctctgcggttaccaaggatgactctgtgggaggcaccgcatctaccggaaatctgagctcttcttttatggaggaaattcagggctacgacgttgagtttgatcctcctctcgaatctaagtatgagtgccccatatgtctcatggcgttgagagaagcagtgcagactccgtgcggacatcgcttctgcaaggcgtgtattataaagagtatacgcgatgcgggtcacaaatgtccagtggacaacgagatactgcttgaaaatcaacttttccccgacaattttgcaaagagagagatactgtctttgatggttaagtgtccaaacgagggctgcttgcacaaaatggaactccgacaccttgaagaccaccaggcacactgcgagttcgccctcatggattgcccacaatgccagcgcccgttccaaaagtttcacataaacatccacatactgaaggactgtcctaggagacaagtaagctgtgacaattgcgcagcgtcaatggcgttcgaggacaaggagatacacgatcaaaactgtcctctggcgaatgtgatctgcgaatattgcaatacgatcttgatccgcgaacagatgcctaatcattacgacctcgattgtccgaccgcgccaattccttgtactttttctaccttcggatgtcatgagaaaatgcaacgaaatcacctggctcgccatcttcaggagaatactcagagccacatgcgcatgttggctcaagccgtacatagccttagcgtaataccggactcaggttatatatccgaagtacggaattttcaagaaaccatacatcaacttgaaggaaggttggtacgacaggatcatcagatacgcgaattgacggccaagatggaaacccagagcatgtatgtcagtgagcttaagcgcactatccgaaccctggaggataaagttgccgaaatcgaagctcaacaatgcaacgggatatacatttggaaaataggtaacttcggaatgcacctgaagtgtcaagaagaagaaaaacctgtcgttattcattcccccggcttttatacagggaagcctgggtataagctttgcatgaggctccacctccaattgccgacggcgcaaaggtgcgcaaattacatttctctgtttgtccatactatgcagggtgagtacgatagtcacttgccgtggcccttccagggtaccatacgattgaccatcctggatcagagcgaggcccccgtgcgacagaatcatgaagaaataatggatgctaagccggaactgctcgctttccagagacctacaattccgcgaaatcctaagggttttggctatgttacgttcatgcatctggaagcactcagacaaagaacattcattaaagatgacaccttgcttgtgcggtgtgaggtgtcaaccaggttcgacatgggatctctcagacgggaggggttccaaccgcgctctacagacgctggagtg
>seqidno:75(蛋白质，智人，cd79b信号传导结构域(185-229位))
dskagmeedhtyegldidqtatyedivtlrtgevkwsvgehpgqe
>seqidno:76(蛋白质，智人，myd88tir结构域)
hmperfdaficycpsdiqfvqemirqleqtnyrlklcvsdrdvlpgtcvwsiaseliekrcrrmvvvvsddylqskecdfqtkfalslspgahqkrlipikykamkkefpsilrfitvcdytnpctkswfwtrlakalslp
>seqidno:77(dna，智人，fcγr1信号传导结构域)
agaaaggaactcaagcgcaagaagaagtgggacctggagatttctctcgactccggtcacgaaaagaaggtcatcagtagcttgcaagaggaccgacacttggaagaagaacttaaatgccaggaacagaaagaggagcagctccaggagggagtccaccggaaagaaccacagggagcaact
>seqidno:78(dna，智人，fcγr2a信号传导结构域)
tgtcgaaagaagcggatttcagccaatagtacagacccagtgaaagccgctcaatttgagccacccggtcgacagatgatcgcaattaggaaacgccaactggaggaaacgaataatgattacgaaacggcagatgggggctacatgacgctcaatcctagagctccgaccgacgacgacaagaatatatatctgactctccctcccaacgaccacgtaaacagtaataac
>seqidno:79(dna，智人，fcγr2c信号传导结构域)
tgcagaaagaagcggataagtgcaaatagtactgatcccgttaaagcagcacaatttgagccgccaggacggcaaatgattgcaatcagaaaacgacaacccgaggaaaccaataatgactacgagaccgctgacggagggtatatgacgttgaatccccgcgcaccaacggatgacgataagaacatttatcttacgctgccccctaacgatcatgtgaatagcaataac
>seqidno:80(dna，智人，fcγr3a信号传导结构域)
aaaacaaatatccggtcctctacgagggactggaaagatcataaattcaagtggagaaaagatcctcaggataaa
>seqidno:81(蛋白质，人工序列，cer05嵌合吞噬受体，氨基酸1-22位为信号肽)
mskgllllwlvtelwwlyltpaasedtiigflgqpvtlpchylswsqsrnsmcwgkgscpnskcnaellrtdgtriisrkstkytllgkvqfgevsltisntnrgdsgvyccrievpgwfndvkknvrlelrratttkkpttttrptttpyvttttpellpttvmttsvlptttppqtlattafstavttcpsttpgsfsqettkgsafttesetlpasnhsqrsmmtistdiavlrptgsnpgilpstsqlttqkttlttseslqkttkshqinsrqtiliiaccvgfvlmvllflaflkfyfhlmllagcikygrgeniydafviyssqdedwvrnelvknleegvppfqlclhyrdfipgvaiaaniihegfhksrkvivvvsqhfiqsrwcifeyeiaqtwqflssragiifivlqkvektllrqqvelyrllsrntylewedsvlgrhifwrrlrkalldgkswnpegtvgtgcnwqeatsi
>seqidno:82(蛋白质，人工序列，cer06嵌合吞噬受体，氨基酸1-22位为信号肽)
mskgllllwlvtelwwlyltpaasedtiigflgqpvtlpchylswsqsrnsmcwgkgscpnskcnaellrtdgtriisrkstkytllgkvqfgevsltisntnrgdsgvyccrievpgwfndvkknvrlelrratttkkpttttrptttpyvttttpellpttvmttsvlptttppqtlattafstavttcpsttpgsfsqettkgsafttesetlpasnhsqrsmmtistdiavlrptgsnpgilpstsqlttqkttlttseslqkttkshqinsrqttiigvsvlsvlvvsvvavlvykfyfhlmllagcikygrgeniydafviyssqdedwvrnelvknleegvppfqlclhyrdfipgvaiaaniihegfhksrkvivvvsqhfiqsrwcifeyeiaqtwqflssragiifivlqkvektllrqqvelyrllsrntylewedsvlgrhifwrrlrkalldgkswnpegtvgtgcnwqeatsi
>seqidno:83(蛋白质，人工序列，cer07嵌合吞噬受体，氨基酸1-22位为信号肽)
mskgllllwlvtelwwlyltpaasedtiigflgqpvtlpchylswsqsrnsmcwgkgscpnskcnaellrtdgtriisrkstkytllgkvqfgevsltisntnrgdsgvyccrievpgwfndvkknvrlelrratttkkpttttrptttpyvttttpellpttvmttsvlptttppqtlattafstavttcpsttpgsfsqettkgsafttesetlpasnhsqrsmmtistdiavlrptgsnpgilpstsqlttqkttlttseslqkttkshqinsrqtpvlslnitcqmnktiigvsvlsvlvvsvvavlvykfyfhlmllagcikygrgeniydafviyssqdedwvrnelvknleegvppfqlclhyrdfipgvaiaaniihegfhksrkvivvvsqhfiqsrwcifeyeiaqtwqflssragiifivlqkvektllrqqvelyrllsrntylewedsvlgrhifwrrlrkalldgkswnpegtvgtgcnwqeatsi
>seqidno:84(蛋白质，人工序列，cer17嵌合吞噬受体，氨基酸1-22位为信号肽)
mskgllllwlvtelwwlyltpaasedtiigflgqpvtlpchylswsqsrnsmcwgkgscpnskcnaellrtdgtriisrkstkytllgkvqfgevsltisntnrgdsgvyccrievpgwfndvkknvrlelrratttkkpttttrptttpyvttttpellpttvmttsvlptttppqtlattafstavttcpsttpgsfsqettkgsafttesetlpasnhsqrsmmtistdiavlrptgsnpgilpstsqlttqkttlttseslqkttkshqinsrqtiliiaccvgfvlmvllflaflegwrisfywnvsvhrvlgfkeidrqteqfeyaayiihaykdkdwvwehfssmekedqslkfcleerdfeagvfeleaivnsikrsrkiifvithhllkdplckrfkvhhavqqaieqnldsiilvfleeipdyklnhalclrrgmfkshcilnwpvqkerigafrhklqvalgsknsvh
>seqidno:85(蛋白质，人工序列，cer18嵌合吞噬受体，氨基酸1-22位为信号肽)
mskgllllwlvtelwwlyltpaasedtiigflgqpvtlpchylswsqsrnsmcwgkgscpnskcnaellrtdgtriisrkstkytllgkvqfgevsltisntnrgdsgvyccrievpgwfndvkknvrlelrratttkkpttttrptttpyvttttpellpttvmttsvlptttppqtlattafstavttcpsttpgsfsqettkgsafttesetlpasnhsqrsmmtistdiavlrptgsnpgilpstsqlttqkttlttseslqkttkshqinsrqtffmintsillififivllihfegwrisfywnvsvhrvlgfkeidrqteqfeyaayiihaykdkdwvwehfssmekedqslkfcleerdfeagvfeleaivnsikrsrkiifvithhllkdplckrfkvhhavqqaieqnldsiilvfleeipdyklnhalclrrgmfkshcilnwpvqkerigafrhklqvalgsknsvh
>seqidno:86(蛋白质，人工序列，cer19嵌合吞噬受体，氨基酸1-22位为信号肽)
mskgllllwlvtelwwlyltpaasedtiigflgqpvtlpchylswsqsrnsmcwgkgscpnskcnaellrtdgtriisrkstkytllgkvqfgevsltisntnrgdsgvyccrievpgwfndvkknvrlelrratttkkpttttrptttpyvttttpellpttvmttsvlptttppqtlattafstavttcpsttpgsfsqettkgsafttesetlpasnhsqrsmmtistdiavlrptgsnpgilpstsqlttqkttlttseslqkttkshqinsrqtiliiaccvgfvlmvllflafltkfrgfcficyktaqrlvfkdhpqgtepdmykydaylcfsskdftwvqnallkhldtqysdqnrfnlcfeerdfvpgenrianiqdaiwnsrkivclvsrhflrdgwcleafsyaqgrclsdlnsalimvvvgslsqyqlmkhqsirgfvqkqqylrwpedfqdvgwflhklsqqilkkekekkkdnniplqtvatis
>seqidno:87(蛋白质，人工序列，cer20嵌合吞噬受体，氨基酸1-22位为信号肽)
mskgllllwlvtelwwlyltpaasedtiigflgqpvtlpchylswsqsrnsmcwgkgscpnskcnaellrtdgtriisrkstkytllgkvqfgevsltisntnrgdsgvyccrievpgwfndvkknvrlelrratttkkpttttrptttpyvttttpellpttvmttsvlptttppqtlattafstavttcpsttpgsfsqettkgsafttesetlpasnhsqrsmmtistdiavlrptgsnpgilpstsqlttqkttlttseslqkttkshqinsrqtfslfivctvtltlflmtiltvtkfrgfcficyktaqrlvfkdhpqgtepdmykydaylcfsskdftwvqnallkhldtqysdqnrfnlcfeerdfvpgenrianiqdaiwnsrkivclvsrhflrdgwcleafsyaqgrclsdlnsalimvvvgslsqyqlmkhqsirgfvqkqqylrwpedfqdvgwflhklsqqilkkekekkkdnniplqtvatis
>seqidno:88(蛋白质，人工序列，cer21嵌合吞噬受体，氨基酸1-22位为信号肽)
mskgllllwlvtelwwlyltpaasedtiigflgqpvtlpchylswsqsrnsmcwgkgscpnskcnaellrtdgtriisrkstkytllgkvqfgevsltisntnrgdsgvyccrievpgwfndvkknvrlelrratttkkpttttrptttpyvttttpellpttvmttsvlptttppqtlattafstavttcpsttpgsfsqettkgsafttesetlpasnhsqrsmmtistdiavlrptgsnpgilpstsqlttqkttlttseslqkttkshqinsrqtiliiaccvgfvlmvllflaflhhlfywdvwfiynvclakvkgyrslstsqtfydayisydtkdasvtdwvinelryhleesrdknvllcleerdwdpglaiidnlmqsinqskktvfvltkkyakswnfktafylalqrlmdenmdviifillepvlqhsqylrlrqrickssilqwpdnpkaeglfwqtlrnvvltendsrynnmyvdsikqy
>seqidno:89(蛋白质，人工序列，cer22嵌合吞噬受体，氨基酸1-22位为信号肽)
mskgllllwlvtelwwlyltpaasedtiigflgqpvtlpchylswsqsrnsmcwgkgscpnskcnaellrtdgtriisrkstkytllgkvqfgevsltisntnrgdsgvyccrievpgwfndvkknvrlelrratttkkpttttrptttpyvttttpellpttvmttsvlptttppqtlattafstavttcpsttpgsfsqettkgsafttesetlpasnhsqrsmmtistdiavlrptgsnpgilpstsqlttqkttlttseslqkttkshqinsrqtavilffftffittmvmlaalahhlfywdvwfiynvclakvkgyrslstsqtfydayisydtkdasvtdwvinelryhleesrdknvllcleerdwdpglaiidnlmqsinqskktvfvltkkyakswnfktafylalqrlmdenmdviifillepvlqhsqylrlrqrickssilqwpdnpkaeglfwqtlrnvvltendsrynnmyvdsikqy
>seqidno:90(蛋白质，人工序列，cer23嵌合吞噬受体，氨基酸1-22位为信号肽)
mskgllllwlvtelwwlyltpaasedtiigflgqpvtlpchylswsqsrnsmcwgkgscpnskcnaellrtdgtriisrkstkytllgkvqfgevsltisntnrgdsgvyccrievpgwfndvkknvrlelrratttkkpttttrptttpyvttttpellpttvmttsvlptttppqtlattafstavttcpsttpgsfsqettkgsafttesetlpasnhsqrsmmtistdiavlrptgsnpgilpstsqlttqkttlttseslqkttkshqinsrqtiliiaccvgfvlmvllflaflgwdlwycfhlclawlpwrgrqsgrdedalpydafvvfdktqsavadwvynelrgqleecrgrwalrlcleerdwlpgktlfenlwasvygsrktlfvlahtdrvsgllrasfllaqqrlledrkdvvvlvilspdgrrsryvrlrqrlcrqsvllwphqpsgqrsfwaqlgmaltrdnhhfynrnfcqgptae
>seqidno:91(蛋白质，人工序列，cer24嵌合吞噬受体，氨基酸1-22位为信号肽)
mskgllllwlvtelwwlyltpaasedtiigflgqpvtlpchylswsqsrnsmcwgkgscpnskcnaellrtdgtriisrkstkytllgkvqfgevsltisntnrgdsgvyccrievpgwfndvkknvrlelrratttkkpttttrptttpyvttttpellpttvmttsvlptttppqtlattafstavttcpsttpgsfsqettkgsafttesetlpasnhsqrsmmtistdiavlrptgsnpgilpstsqlttqkttlttseslqkttkshqinsrqtfalsllavalglgvpmlhhlcgwdlwycfhlclawlpwrgrqsgrdedalpydafvvfdktqsavadwvynelrgqleecrgrwalrlcleerdwlpgktlfenlwasvygsrktlfvlahtdrvsgllrasfllaqqrlledrkdvvvlvilspdgrrsryvrlrqrlcrqsvllwphqpsgqrsfwaqlgmaltrdnhhfynrnfcqgptae
>seqidno:92(蛋白质，人工序列，cer26嵌合吞噬受体，氨基酸1-22位为信号肽)
mskgllllwlvtelwwlyltpaasedtiigflgqpvtlpchylswsqsrnsmcwgkgscpnskcnaellrtdgtriisrkstkytllgkvqfgevsltisntnrgdsgvyccrievpgwfndvkknvrlelrratttkkpttttrptttpyvttttpellpttvmttsvlptttppqtlattafstavttcpsttpgsfsqettkgsafttesetlpasnhsqrsmmtistdiavlrptgsnpgilpstsqlttqkttlttseslqkttkshqinsrqtiliiaccvgfvlmvllflaflsyldlpwylrmvcqwtqtrrrarnipleelqrnlqfhafisysghdsfwvknellpnlekegmqiclhernfvpgksiveniitcieksyksifvlspnfvqsewchyelyfahhnlfhegsnslilillepipqysipssyhklkslmarrtylewpkekskrglfwanlraainiklteqakk
>seqidno:93(蛋白质，人工序列，cer27嵌合吞噬受体，氨基酸1-22位为信号肽)
mskgllllwlvtelwwlyltpaasedtiigflgqpvtlpchylswsqsrnsmcwgkgscpnskcnaellrtdgtriisrkstkytllgkvqfgevsltisntnrgdsgvyccrievpgwfndvkknvrlelrratttkkpttttrptttpyvttttpellpttvmttsvlptttppqtlattafstavttcpsttpgsfsqettkgsafttesetlpasnhsqrsmmtistdiavlrptgsnpgilpstsqlttqkttlttseslqkttkshqinsrqtiliiaccvgfvlmvllflaflhrfhglwymkmmwawlqakrkprkapsrnicydafvsyserdaywvenlmvqelenfnppfklclhkrdfipgkwiidniidsiekshktvfvlsenfvksewckyeldfshfrlfdenndaailillepiekkaipqrfcklrkimntktylewpmdeaqregfwvnlraaiks
>seqidno:94(蛋白质，人工序列，cer28嵌合吞噬受体，氨基酸1-22位为信号肽)
mskgllllwlvtelwwlyltpaasedtiigflgqpvtlpchylswsqsrnsmcwgkgscpnskcnaellrtdgtriisrkstkytllgkvqfgevsltisntnrgdsgvyccrievpgwfndvkknvrlelrratttkkpttttrptttpyvttttpellpttvmttsvlptttppqtlattafstavttcpsttpgsfsqettkgsafttesetlpasnhsqrsmmtistdiavlrptgsnpgilpstsqlttqkttlttseslqkttkshqinsrqtiliiaccvgfvlmvllflaflhlyfwdvwyiyhfckakikgyqrlispdccydafivydtkdpavtewvlaelvakledprekhfnlcleerdwlpgqpvlenlsqsiqlskktvfvmtdkyaktenfkiafylshqrlmdekvdviiliflekpfqkskflqlrkrlcgssvlewptnpqahpyfwqclknalatdnhvaysqvfketv
>seqidno:95–故意空白
>seqidno:96(蛋白质，人工序列，cer30嵌合吞噬受体，氨基酸1-22位为信号肽)
mskgllllwlvtelwwlyltpaasedtiigflgqpvtlpchylswsqsrnsmcwgkgscpnskcnaellrtdgtriisrkstkytllgkvqfgevsltisntnrgdsgvyccrievpgwfndvkknvrlelrratttkkpttttrptttpyvttttpellpttvmttsvlptttppqtlattafstavttcpsttpgsfsqettkgsafttesetlpasnhsqrsmmtistdiavlrptgsnpgilpstsqlttqkttlttseslqkttkshqinsrqtiliiaccvgfvlmvllflaflmaaasvtppgslellqpgfsktllgtkleakylcsacrnvlrrpfqaqcghrycsfclasilssgpqncaacvhegiyeegisilesssafpdnaarreveslpavcpsdgctwkgtlkeyeschegrcplmltecpackglvrlgekerhlehecperslscrhcrapccgadvkahhevcpkfpltcdgcgkkkiprekfqdhvktcgkcrvpcrfhaigcletvegekqqehevqwlrehlamllssvleakpllgdqshagsellqrceslekktatfenivcvlnrevervamtaeac
>seqidno:97(蛋白质，人工序列，cer31嵌合吞噬受体，氨基酸1-22位为信号肽)
mskgllllwlvtelwwlyltpaasedtiigflgqpvtlpchylswsqsrnsmcwgkgscpnskcnaellrtdgtriisrkstkytllgkvqfgevsltisntnrgdsgvyccrievpgwfndvkknvrlelrratttkkpttttrptttpyvttttpellpttvmttsvlptttppqtlattafstavttcpsttpgsfsqettkgsafttesetlpasnhsqrsmmtistdiavlrptgsnpgilpstsqlttqkttlttseslqkttkshqinsrqtiliiaccvgfvlmvllflaflmesskkmdspgalqtnpplklhtdrsagtpvfvpeqggykekfvktvedkykcekchlvlcspkqtecghrfcescmaallsssspkctacqesivkdkvfkdncckreilalqiycrnesrgcaeqlmlghllvhlkndchfeelpcvrpdckekvlrkdlrdhvekackyreatcshcksqvpmialqkhedtdcpcvvvscphkcsvqtllrselsahlsecvnapstcsfkrygcvfqgtnqqikaheassavqhvnllkewsnslekkv
>seqidno:98(蛋白质，人工序列，cer42嵌合吞噬受体)
mlllvtslllcelphpafllipqvqlqqsgpglvkpsqtlsltcaisgdsvssnsaawnwirqspsrglewlgrtyyrskwyndyavsvksritinpdtsknqfslqlnsvtpedtavyycarevtgdledafdiwgqgtmvtvssggggsdiqmtqspsslsasvgdrvtitcrasqtiwsylnwyqqrpgkapnlliyaasslqsgvpsrfsgrgsgtdftltisslqaedfatyycqqsysipqtfgqgtkleikeskygppcppcptiigvsvlsvlvvsvvavlvykfyfhlmllagcikygrgeniydafviyssqdedwvrnelvknleegvppfqlclhyrdfipgvaiaaniihegfhksrkvivvvsqhfiqsrwcifeyeiaqtwqflssragiifivlqkvektllrqqvelyrllsrntylewedsvlgrhifwrrlrkalldgkswnpegtvgtgcnwqeatsi
>seqidno:99(蛋白质，智人，gm-csf信号肽序列)
mlllvtslllcelphpafllip
>seqidno:100(蛋白质，小家鼠，tim4信号肽序列)
mskgllllwlvtelwwlyltpa
>seqidno:101[蛋白质；人工序列；p2a自切割肽]
atnfsllkqagdveenpgp
>seqidno:102(蛋白质，人工序列，t2a自切割肽)
egrgslltcgdveenpgp
>seqidno:103(蛋白质，人工序列e2a自切割肽)
qctnyallklagdvesnpgp
>seqidno:104(蛋白质，人工序列f2a自切割肽)
vkqtlnfdllklagdvesnpgp
>seqidno:105(蛋白质，智人，截短的egfr)
rkvcngigigefkdslsinatnikhfknctsisgdlhilpvafrgdsfthtppldpqeldilktvkeitgflliqawpenrtdlhafenleiirgrtkqhgqfslavvslnitslglrslkeisdgdviisgnknlcyantinwkklfgtsgqktkiisnrgensckatgqvchalcspegcwgpeprdcvscrnvsrgrecvdkcnllegeprefvenseciqchpeclpqamnitctgrgpdnciqcahyidgphcvktcpagvmgenntlvwkyadaghvch
>seqidno:106(蛋白质；小家鼠；tim4结合结构域；氨基酸1-22位为信号肽)
mskgllllwlvtelwwlyltpaasedtiigflgqpvtlpchylswsqsrnsmcwgkgscpnskcnaellrtdgtriisrkstkytllgkvqfgevsltisntnrgdsgvyccrievpgwfndvkknvrlelrratttkkpttttrptttpyvttttpellpttvmttsvlptttppqtlattafstavttcpsttpgsfsqettkgsafttesetlpasnhsqrsmmtistdiavlrptgsnpgilpstsqlttqkttlttseslqkttkshqinsrqt
>seqidno:107[蛋白质；小家鼠，tim4结合结构域无信号肽]
asedtiigflgqpvtlpchylswsqsrnsmcwgkgscpnskcnaellrtdgtriisrkstkytllgkvqfgevsltisntnrgdsgvyccrievpgwfndvkknvrlelrratttkkpttttrptttpyvttttpellpttvmttsvlptttppqtlattafstavttcpsttpgsfsqettkgsafttesetlpasnhsqrsmmtistdiavlrptgsnpgilpstsqlttqkttlttseslqkttkshqinsrqt
>seqidno:108[蛋白质；小家鼠，tim4跨膜结构域]
iliiaccvgfvlmvllflafl
>seqidno:109[蛋白质，人工序列，fmc63scfv，氨基酸1-22位为信号肽)
mlllvtslllcelphpafllipdiqmtqttsslsaslgdrvtiscrasqdiskylnwyqqkpdgtvklliyhtsrlhsgvpsrfsgsgsgtdysltisnleqediatyfcqqgntlpytfgggtkleitgstsgsgkpgsgegstkgevklqesgpglvapsqslsvtctvsgvslpdygvswirqpprkglewlgviwgsettyynsalksrltiikdnsksqvflkmnslqtddtaiyycakhyyyggsyamdywgqgtsvtvss
>seqidno:110(dna，智人，cd28跨膜结构域)
ttttgggtgctggtggtggttggtggagtcctggcttgctatagcttgctagtaacagtggcctttattattttctgggtg
>seqidno:111(dna，智人，dap12跨膜结构域)
ggcgtgctggcagggatcgtgatgggagacctggtgctgacagtgctcattgccctggccgtg
>seqidno:112(dna，智人，tlr4跨膜结构域)
accatcattggtgtgtcggtcctcagtgtgcttgtagtatctgttgtagcagttctggtctat
>seqidno:113(dna，智人，bai1跨膜结构域)
gtgacgctcatcgtgggctgtggcgtgtcctctctcaccctgctcatgctggtcatcatctac
>seqidno:114(蛋白质，智人，tim4信号肽)
mskeplilwlmiefwwlyltpvts
>seqidno:115(dna，智人，fcεriγ信号传导结构域)
cgactgaagatccaagtgcgaaaggcagctataaccagctatgagaaatcagatggtgtttacacgggcctgagcaccaggaaccaggagacttacgagactctgaagcatgagaaaccaccacag
>seqidno:116(dna，智人，dap12信号传导结构域)
tattttctgggaaggctcgttcctagaggtagaggtgctgccgaagcagcgacgcgcaaacagaggattactgaaacggagtctccctaccaagagctgcaaggccagaggtcagatgtctattcagacttgaacacacaaaggccatactacaaa
>seqidno:117(dna，智人，baffr信号传导结构域)
tcctggagacggcgacaaaggcgcttgcgcggcgcatcatccgcagaggcgcccgacggcgataaggacgcgcccgaaccccttgataaagttattatcttgtcaccgggaatttctgacgctacggcacccgcgtggcctcctccgggcgaagatcctggtacgacaccccctggacacagtgttcccgtgcccgcgacagagctcggtagcacagaactggtgaccacaaagacggcgggaccggaacagcaa
>seqidno:118(dna，智人，cd79b信号传导结构域)
gacagtaaagccgggatggaagaggaccacacatacgaggggcttgacatagatcaaacagcgacatacgaagacatcgtaaccttgcggactggagaggttaaatggtcagtcggagaacaccccggccaagaa
>seqidno:119(dna，智人，nfam1信号传导结构域)
ctctggaataaaaagaggatgcgcggcccgggaaaagacccaacgagaaagtgtcccgatccccgcagtgcgtcaagccccaagcagcatccttccgaaagcgtatatacggcacttcaacgccgggaaacggaggtatatgcgtgtattgagaacgaggacgggtcatccccgaccgccaaacagtcccctctcagccaagagcgacctcacaggtttgaggacgatggtgaactcaatctggtctacgaaaacctg
>seqidno:120(dna，智人，bai1结合结构域)
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>seqidno:121(dna，智人，fcεriγ跨膜结构域)
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>seqidno:122(蛋白质，人工序列，cer43嵌合吞噬受体，氨基酸1-22位为信号肽)
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>seqidno:123(蛋白质，人工序列，cer44嵌合吞噬受体，氨基酸1-22位为信号肽)
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>seqidno:124(蛋白质，人工序列，cer29嵌合吞噬受体，氨基酸1-22位为信号肽)
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>seqidno:125(蛋白质，人工序列，cer110嵌合吞噬受体，氨基酸1-22位为信号肽)
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>seqidno:126(蛋白质，人工序列，cer111b嵌合吞噬受体，氨基酸1-22位为信号肽)
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>seqidno:127(蛋白质，人工序列，cer113嵌合吞噬受体，氨基酸1-22位为信号肽)
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>seqidno:128(蛋白质，人工序列，cer112嵌合吞噬受体，氨基酸1-22位为信号肽)
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>seqidno:129
>seqidno:130(cer102，蛋白质，人工序列，氨基酸1-22位为信号肽)
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>seqidno:131(cer103a，蛋白质，人工序列，氨基酸1-22位为信号肽)
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>seqidno:132(cer103b，蛋白质，人工序列，氨基酸1-22位为信号肽)
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>seqidno:133(cer104，蛋白质，人工序列，氨基酸1-22位为信号肽)
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>seqidno:134(cer105，蛋白质，人工序列，氨基酸1-22位为信号肽)
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>seqidno:135(cer106，蛋白质，人工序列，氨基酸1-22位为信号肽)
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>seqidno:136(cer107，蛋白质，人工序列，氨基酸1-22位为信号肽)
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>seqidno:137(cer108，蛋白质，人工序列，氨基酸1-22位为信号肽)
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>seqidno:138(cer109，蛋白质，人工序列，氨基酸1-22位为信号肽)
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>seqidno:139(cer111a，蛋白质，人工序列，氨基酸1-22位为信号肽)
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>seqidno:140(cer113，蛋白质，人工序列，氨基酸1-22位为信号肽)
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>seqidno:141(cer114，蛋白质，人工序列，氨基酸1-22位为信号肽)
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>seqidno:142(cer115，蛋白质，人工序列，氨基酸1-22位为信号肽)
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>seqidno:143(cer116，蛋白质，人工序列，氨基酸1-22位为信号肽)
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>seqidno:144(cer117，蛋白质，人工序列，氨基酸1-22位为信号肽)
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>seqidno:145(cer118，蛋白质，人工序列，氨基酸1-22位为信号肽)
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>seqidno:146(cer119b，蛋白质，人工序列，氨基酸1-22位为信号肽)
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>seqidno:147(cer120，蛋白质，人工序列，氨基酸1-22位为信号肽)
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>seqidno:148(cer121，蛋白质，人工序列，氨基酸1-22位为信号肽)
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>seqidno:149(cer122，蛋白质，人工序列，氨基酸1-22位为信号肽)
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>seqidno:150(cer123，蛋白质，人工序列，氨基酸1-22位为信号肽)
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>seqidno:151(cer124，蛋白质，人工序列，氨基酸1-22位为信号肽)
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>seqidno:152(cer125a，蛋白质，人工序列，氨基酸1-22位为信号肽)
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>seqidno:153(cer125b，蛋白质，人工序列，氨基酸1-22位为信号肽)
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>seqidno:154(蛋白质，人工序列，t2a自切割肽变体)
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>seqidno:155(蛋白质，人工序列，t2a自切割肽变体)
egrgslltcgdveenpgpr
>seqidno:156(蛋白质，人工序列，t2a自切割肽变体)
legggegrgslltcgdveenpgp
>seqidno:157(蛋白质，人工序列，p2a自切割肽变体)
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>seqidno:158(人工序列，hpv16e7tcrβ链-p2a-tcrα链)
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>seqidno:159[蛋白质；人工序列；cer25；氨基酸1-22位为信号肽]
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>seqidno:160(蛋白质，人工序列，hpv16e7tcrvβ区域)
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>seqidno:161(蛋白质，人工序列，tcrcβ区域，cys取代)
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>seqidno:162(蛋白质，人工序列，hpv16e7tcrvα区域)
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>seqidno:163(蛋白质，人工序列，tcrcα区域，cys取代，lvl取代)
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>seqidno:164(蛋白质，人工序列，cer5_t2a_hpv16_e7_tcr串联盒)
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>seqidno:165(蛋白质，人工序列，cer19_t2a_hpv16_e7_tcr串联盒)
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>seqidno:166(蛋白质，人工序列，cer21_t2a_hpv16_e7_tcr串联盒)
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>seqidno:167(蛋白质，人工序列，cer25_t2a_hpv16_e7_tcr串联盒)
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>seqidno:168(蛋白质，人工序列，cer27_t2a_hpv16_e7_tcr串联盒)
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>seqidno:169(蛋白质，人工序列，cer29_t2a_hpv16_e7_tcr串联盒)
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>seqidno:170(蛋白质，人工序列，cer31_t2a_hpv16_e7_tcr串联盒)
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序列表
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d·m·科瑞
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305310315320
glnthrglyaspproalaalagluglutrpserprotrpservalcys
325330335
serserthrcysglygluglytrpglnthrargthrargphecysval
340345350
sersersertyrserthrglncysserglyproleuarggluglnarg
355360365
leucysasnasnseralavalcysprovalhisglyalatrpaspglu
370375380
trpserprotrpserleucysserserthrcysglyargglyphearg
385390395400
aspargthrargthrcysargproproglnpheglyglyasnprocys
405410415
gluglyproglulysglnthrlysphecysasnilealaleucyspro
420425430
glyargalavalaspglyasntrpasnglutrpsersertrpserala
435440445
cysseralasercysserglnglyargglnglnargthrargglucys
450455460
asnglyprosertyrglyglyalaglucysglnglyhistrpvalglu
465470475480
thrargaspcyspheleuglnglncysprovalaspglylystrpgln
485490495
alatrpalasertrpglysercysservalthrcysglyalaglyser
500505510
glnargarggluargvalcysserglyprophepheglyglyalaala
515520525
cysglnglyproglnaspglutyrargglncysglythrglnargcys
530535540
progluprohisgluilecysaspgluaspasnpheglyalavalile
545550555560
trplysgluthrproalaglygluvalalaalavalargcysproarg
565570575
asnalathrglyleuileleuargargcysgluleuaspgluglugly
580585590
ilealatyrtrpgluproprothrtyrileargcysvalserileasp
595600605
tyrargasnileglnmetmetthrarggluhisleualalysalagln
610615620
argglyleuproglygluglyvalsergluvalileglnthrleuval
625630635640
gluileserglnaspglythrsertyrserglyaspleuleuserthr
645650655
ileaspvalleuargasnmetthrgluilepheargargalatyrtyr
660665670
serprothrproglyaspvalglnasnphevalglnileleuserasn
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leuleualaglugluasnargasplystrpgluglualaglnleuala
690695700
glyproasnalalysgluleupheargleuvalgluaspphevalasp
705710715720
valileglypheargmetlysaspleuargaspalatyrglnvalthr
725730735
aspasnleuvalleuserilehislysleuproalaserglyalathr
740745750
aspileserpheprometlysglytrpargalathrglyasptrpala
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lysvalprogluaspargvalthrvalserlysservalpheserthr
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glyleuthrglualaaspglualaservalphevalvalglythrval
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leutyrargasnleuglyserpheleualaleuglnargasnthrthr
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valleuasnserlysvalileservalthrvallysproproproarg
820825830
serleuargthrproleugluilegluphealahismettyrasngly
835840845
thrthrasnglnthrcysileleutrpaspgluthraspvalproser
850855860
serseralaproproglnleuglyprotrpsertrpargglycysarg
865870875880
thrvalproleuaspalaleuargthrargcysleucysaspargleu
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serthrphealaileleualaglnleuseralaaspalaasnmetglu
900905910
lysalathrleuproser
915
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<211>876
<212>dna
<213>智人
<220>
<221>misc_feature
<223>fcγri结合结构域
<400>9
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<211>870
<212>dna
<213>智人
<220>
<221>misc_feature
<223>tim1结合结构域
<400>10
atgcacccccaggttgttatactttcattgatcctgcatttggccgactccgtggcgggt60
tccgtaaaagttggaggggaagctggaccaagcgtcaccttgccttgccactactctgga120
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atagtttggaccaatgggacgcacgtcacctaccgaaaagacactagatacaaactcctg240
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agcttggaaatcgtcccgcccaaggtaaccactacaccaatagttactacggttcccacg420
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accacggtgagtacattcgtgcctccaatgccattgccgaggcaaaaccacgaacccgtg660
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<210>11
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<212>dna
<213>智人
<220>
<221>misc_feature
<223>tim4结合结构域
<400>11
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ttgtatagctcctggtctcataatagtaatagcatgtgctggggcaaggaccaatgcccc180
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agtgctaagtaccggcttcagggcacaatcccacgcggcgacgtgtcactgactatcctt300
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accccatctactcttccggaggaggccaccgggctccttacaccggagccgtctaaggaa660
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ggtatcccaatgtcaatgaaaaatgagatgcccatatcacaa942
<210>12
<211>606
<212>dna
<213>智人
<220>
<221>misc_feature
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ataggg606
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<211>483
<212>dna
<213>智人
<220>
<221>misc_feature
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acagcgtcaagttcttataaaacttgggggctgcatctgttctcctggaaccccagttac120
gctagactcgacaaacaaggcaattttaacgcatgggtggcaggctcttacgggaacgat180
cagtggctgcaagtagacttgggaagtagtaaggaggtgactgggatcattacccagggg240
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tccgcgaattggaccgaatatcaggacccgcgaaccggatcaagcaagatttttccgggg360
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tgc483
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<213>智人
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<221>misc_feature
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provalleuserleuasnilethrcysglnmetasnlys
1510
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<212>prt
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151015
glyvalileileala
20
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<211>21
<212>prt
<213>智人
<220>
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leuleumetileilealaproserleuglyphevalleuphealaleu
151015
phevalalapheleu
20
<210>20
<211>21
<212>prt
<213>智人
<220>
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valleuphetyrleualavalglyilemetpheleuvalasnthrval
151015
leutrpvalthrile
20
<210>21
<211>21
<212>prt
<213>智人
<220>
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leucystyrileleuaspalaileleupheleutyrglyilevalleu
151015
thrleuleutyrcys
20
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<211>21
<212>prt
<213>智人
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<223>cd8a跨膜结构域
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iletyriletrpalaproleualaglythrcysglyvalleuleuleu
151015
serleuvalilethr
20
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<211>21
<212>prt
<213>智人
<220>
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pheglycysphecysglypheileleuileglyleuileleutyrile
151015
serleualailearg
20
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<211>21
<212>prt
<213>智人
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<223>axl跨膜结构域
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tyrvalleuleuglyalavalvalalaalaalacysvalleuileleu
151015
alaleupheleuval
20
<210>25
<211>21
<212>prt
<213>智人
<220>
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valprovalvalleuglyvalleuthralaleuvalthralaalaala
151015
leualaleuileleu
20
<210>26
<211>27
<212>prt
<213>智人
<220>
<223>cd28跨膜结构域
<400>26
phetrpvalleuvalvalvalglyglyvalleualacystyrserleu
151015
leuvalthrvalalapheileilephetrpval
2025
<210>27
<211>22
<212>prt
<213>智人
<220>
<223>cd4跨膜结构域
<400>27
metalaleuilevalleuglyglyvalalaglyleuleuleupheile
151015
glyleuglyilephephe
20
<210>28
<211>21
<212>prt
<213>智人
<220>
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<400>28
glyvalleualaglyilevalmetglyaspleuvalleuthrvalleu
151015
ilealaleualaval
20
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<211>21
<212>prt
<213>智人
<220>
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<400>29
valthrleuilevalglycysglyvalserserleuthrleuleumet
151015
leuvalileiletyr
20
<210>30
<211>21
<212>prt
<213>智人
<220>
<223>mrc1跨膜结构域
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glyvalvalileilevalileleuleuileleuthrglyalaglyleu
151015
alaalatyrphephe
20
<210>31
<211>21
<212>prt
<213>智人
<220>
<223>tlr1跨膜结构域
<400>31
leuleuilevalthrilevalalathrmetleuvalleualavalthr
151015
valthrserleucys
20
<210>32
<211>21
<212>prt
<213>智人
<220>
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<400>32
alaleuvalserglymetcyscysalaleupheleuleuileleuleu
151015
thrglyvalleucys
20
<210>33
<211>21
<212>prt
<213>智人
<220>
<223>tlr3跨膜结构域
<400>33
phephemetileasnthrserileleuleuilepheilepheileval
151015
leuleuilehisphe
20
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<211>21
<212>prt
<213>智人
<220>
<223>tlr4跨膜结构域
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thrileileglyvalservalleuservalleuvalvalservalval
151015
alavalleuvaltyr
20
<210>35
<211>21
<212>prt
<213>智人
<220>
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pheserleupheilevalcysthrvalthrleuthrleupheleumet
151015
thrileleuthrval
20
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<212>prt
<213>智人
<220>
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alaleuvalserglymetcyscysalaleupheleuleuileleuleu
151015
thrglyvalleucys
20
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<211>21
<212>prt
<213>智人
<220>
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151015
metmetthralaser
20
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<211>21
<212>prt
<213>智人
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alavalileleuphephephethrphepheilethrthrmetvalmet
151015
leualaalaleuala
20
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<211>21
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<220>
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151015
leuhishisleucys
20
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gcc63
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ctc63
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ata63
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act63
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aga63
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ctt63
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sertyrleuaspleuprotrptyrleuargmetvalcysglntrpthr
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glnthrargargargalaargasnileproleuglugluleuglnarg
202530
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505560
ilecysleuhisgluargasnphevalproglylysserilevalglu
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asnileilethrcysileglulyssertyrlysserilephevalleu
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100105110
alahishisasnleuphehisgluglyserasnserleuileleuile
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leuleugluproileproglntyrserileprosersertyrhislys
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leulysserleumetalaargargthrtyrleuglutrpprolysglu
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lysserlysargglyleuphetrpalaasnleuargalaalaileasn
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ilelysleuthrgluglnalalyslys
180185
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<212>prt
<213>智人
<220>
<223>tlr2信号传导结构域
<400>49
hisargphehisglyleutrptyrmetlysmetmettrpalatrpleu
151015
glnalalysarglysproarglysalaproserargasnilecystyr
202530
aspalaphevalsertyrsergluargaspalatyrtrpvalgluasn
354045
leumetvalglngluleugluasnpheasnproprophelysleucys
505560
leuhislysargasppheileproglylystrpileileaspasnile
65707580
ileaspserileglulysserhislysthrvalphevalleuserglu
859095
asnphevallysserglutrpcyslystyrgluleuasppheserhis
100105110
pheargleupheaspgluasnasnaspalaalaileleuileleuleu
115120125
gluproileglulyslysalaileproglnargphecyslysleuarg
130135140
lysilemetasnthrlysthrtyrleuglutrpprometaspgluala
145150155160
glnarggluglyphetrpvalasnleuargalaalailelysser
165170175
<210>50
<211>179
<212>prt
<213>智人
<220>
<223>tlr3信号传导结构域
<400>50
gluglytrpargileserphetyrtrpasnvalservalhisargval
151015
leuglyphelysgluileaspargglnthrgluglnpheglutyrala
202530
alatyrileilehisalatyrlysasplysasptrpvaltrpgluhis
354045
phesersermetglulysgluaspglnserleulysphecysleuglu
505560
gluargasppheglualaglyvalphegluleuglualailevalasn
65707580
serilelysargserarglysileilephevalilethrhishisleu
859095
leulysaspproleucyslysargphelysvalhishisalavalgln
100105110
glnalailegluglnasnleuaspserileileleuvalpheleuglu
115120125
gluileproasptyrlysleuasnhisalaleucysleuargarggly
130135140
metphelysserhiscysileleuasntrpprovalglnlysgluarg
145150155160
ileglyalaphearghislysleuglnvalalaleuglyserlysasn
165170175
servalhis
<210>51
<211>187
<212>prt
<213>智人
<220>
<223>tlr4信号传导结构域
<400>51
lysphetyrphehisleumetleuleualaglycysilelystyrgly
151015
argglygluasniletyraspalaphevaliletyrserserglnasp
202530
gluasptrpvalargasngluleuvallysasnleuglugluglyval
354045
propropheglnleucysleuhistyrargasppheileproglyval
505560
alailealaalaasnileilehisgluglyphehislysserarglys
65707580
valilevalvalvalserglnhispheileglnserargtrpcysile
859095
pheglutyrgluilealaglnthrtrpglnpheleuserserargala
100105110
glyileilepheilevalleuglnlysvalglulysthrleuleuarg
115120125
glnglnvalgluleutyrargleuleuserargasnthrtyrleuglu
130135140
trpgluaspservalleuglyarghisilephetrpargargleuarg
145150155160
lysalaleuleuaspglylyssertrpasnprogluglythrvalgly
165170175
thrglycysasntrpglnglualathrserile
180185
<210>52
<211>198
<212>prt
<213>智人
<220>
<223>tlr5信号传导结构域
<400>52
thrlyspheargglyphecyspheilecystyrlysthralaglnarg
151015
leuvalphelysasphisproglnglythrgluproaspmettyrlys
202530
tyraspalatyrleucyspheserserlysaspphethrtrpvalgln
354045
asnalaleuleulyshisleuaspthrglntyrseraspglnasnarg
505560
pheasnleucyspheglugluargaspphevalproglygluasnarg
65707580
ilealaasnileglnaspalailetrpasnserarglysilevalcys
859095
leuvalserarghispheleuargaspglytrpcysleuglualaphe
100105110
sertyralaglnglyargcysleuseraspleuasnseralaleuile
115120125
metvalvalvalglyserleuserglntyrglnleumetlyshisgln
130135140
serileargglyphevalglnlysglnglntyrleuargtrpproglu
145150155160
asppheglnaspvalglytrppheleuhislysleuserglnglnile
165170175
leulyslysglulysglulyslyslysaspasnasnileproleugln
180185190
thrvalalathrileser
195
<210>53
<211>189
<212>prt
<213>智人
<220>
<223>tlr6信号传导结构域
<400>53
tyrleuaspleuprotrptyrleuargmetvalcysglntrpthrgln
151015
thrargargargalaargasnileproleuglugluleuglnargasn
202530
leuglnphehisalapheilesertyrsergluhisaspseralatrp
354045
vallyssergluleuvalprotyrleuglulysgluaspileglnile
505560
cysleuhisgluargasnphevalproglylysserilevalgluasn
65707580
ileileasncysileglulyssertyrlysserilephevalleuser
859095
proasnphevalglnserglutrpcyshistyrgluleutyrpheala
100105110
hishisasnleuphehisgluglyserasnasnleuileleuileleu
115120125
leugluproileproglnasnserileproasnlystyrhislysleu
130135140
lysalaleumetthrglnargthrtyrleuglntrpprolysglulys
145150155160
serlysargglyleuphetrpalaasnileargalaalapheasnmet
165170175
lysleuthrleuvalthrgluasnasnaspvallysser
180185
<210>54
<211>189
<212>prt
<213>智人
<220>
<223>tlr7信号传导结构域
<400>54
hisleutyrphetrpaspvaltrptyriletyrhisphecyslysala
151015
lysilelysglytyrglnargleuileserproaspcyscystyrasp
202530
alapheilevaltyraspthrlysaspproalavalthrglutrpval
354045
leualagluleuvalalalysleugluaspproargglulyshisphe
505560
asnleucysleuglugluargasptrpleuproglyglnprovalleu
65707580
gluasnleuserglnserileglnleuserlyslysthrvalpheval
859095
metthrasplystyralalysthrgluasnphelysilealaphetyr
100105110
leuserhisglnargleumetaspglulysvalaspvalileileleu
115120125
ilepheleuglulyspropheglnlysserlyspheleuglnleuarg
130135140
lysargleucysglyserservalleuglutrpprothrasnprogln
145150155160
alahisprotyrphetrpglncysleulysasnalaleualathrasp
165170175
asnhisvalalatyrserglnvalphelysgluthrval
180185
<210>55
<211>193
<212>prt
<213>智人
<220>
<223>tlr8信号传导结构域
<400>55
hishisleuphetyrtrpaspvaltrppheiletyrasnvalcysleu
151015
alalysvallysglytyrargserleuserthrserglnthrphetyr
202530
aspalatyrilesertyraspthrlysaspalaservalthrasptrp
354045
valileasngluleuargtyrhisleuglugluserargasplysasn
505560
valleuleucysleuglugluargasptrpaspproglyleualaile
65707580
ileaspasnleumetglnserileasnglnserlyslysthrvalphe
859095
valleuthrlyslystyralalyssertrpasnphelysthralaphe
100105110
tyrleualaleuglnargleumetaspgluasnmetaspvalileile
115120125
pheileleuleugluprovalleuglnhisserglntyrleuargleu
130135140
argglnargilecyslysserserileleuglntrpproaspasnpro
145150155160
lysalagluglyleuphetrpglnthrleuargasnvalvalleuthr
165170175
gluasnaspserargtyrasnasnmettyrvalaspserilelysgln
180185190
tyr
<210>56
<211>193
<212>prt
<213>智人
<220>
<223>tlr9信号传导结构域
<400>56
glytrpaspleutrptyrcysphehisleucysleualatrpleupro
151015
trpargglyargglnserglyargaspgluaspalaleuprotyrasp
202530
alaphevalvalpheasplysthrglnseralavalalaasptrpval
354045
tyrasngluleuargglyglnleugluglucysargglyargtrpala
505560
leuargleucysleuglugluargasptrpleuproglylysthrleu
65707580
phegluasnleutrpalaservaltyrglyserarglysthrleuphe
859095
valleualahisthraspargvalserglyleuleuargalaserphe
100105110
leuleualaglnglnargleuleugluasparglysaspvalvalval
115120125
leuvalileleuserproaspglyargargserargtyrvalargleu
130135140
argglnargleucysargglnservalleuleutrpprohisglnpro
145150155160
serglyglnargserphetrpalaglnleuglymetalaleuthrarg
165170175
aspasnhishisphetyrasnargasnphecysglnglyprothrala
180185190
glu
<210>57
<211>522
<212>prt
<213>智人
<220>
<223>traf6信号传导结构域-全长
<400>57
metserleuleuasncysgluasnsercysglyserserglnserglu
151015
seraspcyscysvalalametalasersercysseralavalthrlys
202530
aspaspservalglyglythralaserthrglyasnleuserserser
354045
phemetglugluileglnglytyraspvalglupheaspproproleu
505560
gluserlystyrglucysproilecysleumetalaleuarggluala
65707580
valglnthrprocysglyhisargphecyslysalacysileilelys
859095
serileargaspalaglyhislyscysprovalaspasngluileleu
100105110
leugluasnglnleupheproaspasnphealalysarggluileleu
115120125
serleumetvallyscysproasngluglycysleuhislysmetglu
130135140
leuarghisleugluasphisglnalahiscysgluphealaleumet
145150155160
aspcysproglncysglnargpropheglnlysphehisileasnile
165170175
hisileleulysaspcysproargargglnvalsercysaspasncys
180185190
alaalasermetalaphegluasplysgluilehisaspglnasncys
195200205
proleualaasnvalilecysglutyrcysasnthrileleuilearg
210215220
gluglnmetproasnhistyraspleuaspcysprothralaproile
225230235240
procysthrpheserthrpheglycyshisglulysmetglnargasn
245250255
hisleualaarghisleuglngluasnthrglnserhismetargmet
260265270
leualaglnalavalhisserleuservalileproaspserglytyr
275280285
ilesergluvalargasnpheglngluthrilehisglnleuglugly
290295300
argleuvalargglnasphisglnilearggluleuthralalysmet
305310315320
gluthrglnsermettyrvalsergluleulysargthrileargthr
325330335
leugluasplysvalalagluileglualaglnglncysasnglyile
340345350
tyriletrplysileglyasnpheglymethisleulyscysglnglu
355360365
gluglulysprovalvalilehisserproglyphetyrthrglylys
370375380
proglytyrlysleucysmetargleuhisleuglnleuprothrala
385390395400
glnargcysalaasntyrileserleuphevalhisthrmetglngly
405410415
glutyraspserhisleuprotrppropheglnglythrileargleu
420425430
thrileleuaspglnserglualaprovalargglnasnhisgluglu
435440445
ilemetaspalalysprogluleuleualapheglnargprothrile
450455460
proargasnprolysglypheglytyrvalthrphemethisleuglu
465470475480
alaleuargglnargthrpheilelysaspaspthrleuleuvalarg
485490495
cysgluvalserthrargpheaspmetglyserleuargargglugly
500505510
pheglnproargserthraspalaglyval
515520
<210>58
<211>274
<212>prt
<213>智人
<220>
<223>截短的traf6信号传导结构域
<400>58
metserleuleuasncysgluasnsercysglyserserglnserglu
151015
seraspcyscysvalalametalasersercysseralavalthrlys
202530
aspaspservalglyglythralaserthrglyasnleuserserser
354045
phemetglugluileglnglytyraspvalglupheaspproproleu
505560
gluserlystyrglucysproilecysleumetalaleuarggluala
65707580
valglnthrprocysglyhisargphecyslysalacysileilelys
859095
serileargaspalaglyhislyscysprovalaspasngluileleu
100105110
leugluasnglnleupheproaspasnphealalysarggluileleu
115120125
serleumetvallyscysproasngluglycysleuhislysmetglu
130135140
leuarghisleugluasphisglnalahiscysgluphealaleumet
145150155160
aspcysproglncysglnargpropheglnlysphehisileasnile
165170175
hisileleulysaspcysproargargglnvalsercysaspasncys
180185190
alaalasermetalaphegluasplysgluilehisaspglnasncys
195200205
proleualaasnvalilecysglutyrcysasnthrileleuilearg
210215220
gluglnmetproasnhistyraspleuaspcysprothralaproile
225230235240
procysthrpheserthrpheglycyshisglulysmetglnargasn
245250255
hisleualaarghisleuglngluasnthrglnserhismetargmet
260265270
leuala
<210>59
<211>473
<212>prt
<213>智人
<220>
<223>mertk信号传导结构域
<400>59
lysargvalglngluthrlyspheglyasnalaphethrglugluasp
151015
sergluleuvalvalasntyrilealalyslysserphecysargarg
202530
alailegluleuthrleuhisserleuglyvalserglugluleugln
354045
asnlysleugluaspvalvalileaspargasnleuleuileleugly
505560
lysileleuglygluglyglupheglyservalmetgluglyasnleu
65707580
lysglngluaspglythrserleulysvalalavallysthrmetlys
859095
leuaspasnserserglnarggluilegluglupheleusergluala
100105110
alacysmetlysasppheserhisproasnvalileargleuleugly
115120125
valcysileglumetserserglnglyileprolysprometvalile
130135140
leuprophemetlystyrglyaspleuhisthrtyrleuleutyrser
145150155160
argleugluthrglyprolyshisileproleuglnthrleuleulys
165170175
phemetvalaspilealaleuglymetglutyrleuserasnargasn
180185190
pheleuhisargaspleualaalaargasncysmetleuargaspasp
195200205
metthrvalcysvalalaasppheglyleuserlyslysiletyrser
210215220
glyasptyrtyrargglnglyargilealalysmetprovallystrp
225230235240
ilealailegluserleualaaspargvaltyrthrserlysserasp
245250255
valtrpalapheglyvalthrmettrpgluilealathrargglymet
260265270
thrprotyrproglyvalglnasnhisglumettyrasptyrleuleu
275280285
hisglyhisargleulysglnprogluaspcysleuaspgluleutyr
290295300
gluilemettyrsercystrpargthraspproleuaspargprothr
305310315320
pheservalleuargleuglnleuglulysleuleugluserleupro
325330335
aspvalargasnglnalaaspvaliletyrvalasnthrglnleuleu
340345350
glusersergluglyleualaglnglyserthrleualaproleuasp
355360365
leuasnileaspproaspserileilealasercysthrproargala
370375380
alaileservalvalthralagluvalhisaspserlysprohisglu
385390395400
glyargtyrileleuasnglyglysergluglutrpgluaspleuthr
405410415
seralaproseralaalavalthralaglulysasnservalleupro
420425430
glygluargleuvalargasnglyvalsertrpserhissersermet
435440445
leuproleuglyserserleuproaspgluleuleuphealaaspasp
450455460
sersergluglysergluvalleumet
465470
<210>60
<400>60
000
<210>61
<400>61
000
<210>62
<211>42
<212>prt
<213>智人
<220>
<223>fcεriγ信号传导结构域
<400>62
argleulysileglnvalarglysalaalailethrsertyrglulys
151015
seraspglyvaltyrthrglyleuserthrargasnglngluthrtyr
202530
gluthrleulyshisglulysproprogln
3540
<210>63
<211>61
<212>prt
<213>智人
<220>
<223>fcγr1信号传导结构域
<400>63
arglysgluleulysarglyslyslystrpaspleugluileserleu
151015
aspserglyhisglulyslysvalileserserleuglngluasparg
202530
hisleugluglugluleulyscysglngluglnlysglugluglnleu
354045
glngluglyvalhisarglysgluproglnglyalathr
505560
<210>64
<211>77
<212>prt
<213>智人
<220>
<223>fcγr2a信号传导结构域
<400>64
cysarglyslysargileseralaasnserthraspprovallysala
151015
alaglnphegluproproglyargglnmetilealailearglysarg
202530
glnleuglugluthrasnasnasptyrgluthralaaspglyglytyr
354045
metthrleuasnproargalaprothraspaspasplysasniletyr
505560
leuthrleuproproasnasphisvalasnserasnasn
657075
<210>65
<211>77
<212>prt
<213>智人
<220>
<223>fcγr2c信号传导结构域
<400>65
cysarglyslysargileseralaasnserthraspprovallysala
151015
alaglnphegluproproglyargglnmetilealailearglysarg
202530
glnproglugluthrasnasnasptyrgluthralaaspglyglytyr
354045
metthrleuasnproargalaprothraspaspasplysasniletyr
505560
leuthrleuproproasnasphisvalasnserasnasn
657075
<210>66
<211>25
<212>prt
<213>智人
<220>
<223>fcγr3a信号传导结构域
<400>66
lysthrasnileargserserthrargasptrplysasphislysphe
151015
lystrparglysaspproglnasplys
2025
<210>67
<211>85
<212>prt
<213>智人
<220>
<223>baff-r信号传导结构域
<400>67
sertrpargargargglnargargleuargglyalaserseralaglu
151015
alaproaspglyasplysaspalaprogluproleuasplysvalile
202530
ileleuserproglyileseraspalathralaproalatrppropro
354045
proglygluaspproglythrthrproproglyhisservalproval
505560
proalathrgluleuglyserthrgluleuvalthrthrlysthrala
65707580
glyprogluglngln
85
<210>68
<211>52
<212>prt
<213>智人
<220>
<223>dap12信号传导结构域
<400>68
tyrpheleuglyargleuvalproargglyargglyalaalagluala
151015
alathrarglysglnargilethrgluthrgluserprotyrglnglu
202530
leuglnglyglnargseraspvaltyrseraspleuasnthrglnarg
354045
protyrtyrlys
50
<210>69
<211>86
<212>prt
<213>智人
<220>
<223>nfam1信号传导结构域
<400>69
leutrpasnlyslysargmetargglyproglylysaspprothrarg
151015
lyscysproaspproargseralaserserprolysglnhisproser
202530
gluservaltyrthralaleuglnargarggluthrgluvaltyrala
354045
cysilegluasngluaspglyserserprothralalysglnserpro
505560
leuserglngluargprohisargphegluaspaspglygluleuasn
65707580
leuvaltyrgluasnleu
85
<210>70
<211>29
<212>prt
<213>智人
<220>
<223>截短的nfam1信号传导结构域
<400>70
serserprolysglnhisprosergluservaltyrthralaleugln
151015
argarggluthrgluvaltyralacysilegluasnglu
2025
<210>71
<211>29
<212>prt
<213>智人
<220>
<223>cd79b截短的信号传导结构域(185-213)
<400>71
aspserlysalaglymetglugluasphisthrtyrgluglyleuasp
151015
ileaspglnthralathrtyrgluaspilevalthrleu
2025
<210>72
<211>303
<212>prt
<213>智人
<220>
<223>traf2信号传导结构域
<400>72
metalaalaalaservalthrproproglyserleugluleuleugln
151015
proglypheserlysthrleuleuglythrlysleuglualalystyr
202530
leucysseralacysargasnvalleuargargpropheglnalagln
354045
cysglyhisargtyrcysserphecysleualaserileleuserser
505560
glyproglnasncysalaalacysvalhisgluglyiletyrgluglu
65707580
glyileserileleugluserserseralapheproaspasnalaala
859095
argarggluvalgluserleuproalavalcysproseraspglycys
100105110
thrtrplysglythrleulysglutyrglusercyshisgluglyarg
115120125
cysproleumetleuthrglucysproalacyslysglyleuvalarg
130135140
leuglyglulysgluarghisleugluhisglucysprogluargser
145150155160
leusercysarghiscysargalaprocyscysglyalaaspvallys
165170175
alahishisgluvalcysprolyspheproleuthrcysaspglycys
180185190
glylyslyslysileproargglulyspheglnasphisvallysthr
195200205
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<223>t2a自切割肽变体
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leugluglyglyglygluglyargglyserleuleuthrcysglyasp
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20
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<212>prt
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thrthrleuthrthrsergluserleuglnlysthrthrlysserhis
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275280285
phevalleumetvalleuleupheleualapheleuleutrpasnlys
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115120125
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取代
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asnvalprolysthrmetgluserglythrpheilethrasplyscys
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