本发明涉及机合成和医药中间体
技术领域：
，具体的是一种四步法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法的合成方法。
背景技术：
：eagolix临床上用于子宫疼痛的治疗，其结构如下所示：2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯作为合成elagolix的关键中间体，工业化生产已经得到广泛应用。现有技术中，关于该化合物的合成，大都以如下所示的化合物为起始原料，经过多步反应制备得到2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯，反应步骤不仅冗长，且操作流程繁杂，总体收率不高，工艺成本过高。同时，采用现有技术公开的工艺路线，制备上述2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯，工业化生产的“三废”较高，因此，设计一种全新的合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的工艺路线，解决现有技术中的上述缺陷，能够显著提高elagolix原料药的产业化生产应用。技术实现要素：本发明所要解决的技术问题在于：提供一种四步法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法。本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：一种四步法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法，合成路线如下所示：上述四步法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法包括以下步骤：s1、式ⅵ化合物的制备：将0.5-1.5g，1.0equiv.的式ii化合物以2-8ml的thf溶液溶解备用，以式ii化合物计，将1.2-1.4equiv.的二异丙基胺基锂的thf溶液加入至反应器后，并冷却、降温至-85～-75℃，将式ii化合物的thf溶液逐滴滴加到反应体系中，滴毕，反应液升温至-55～-45℃后，保温反应0.5-1.5h，保温反应过程中，往反应体系中通入环氧乙烷直至tlc检测反应完全；反应完全后，将反应液在乙酸乙酯和0.5-1.5n的盐酸水溶液中分配，分出有机相，有机相用盐水洗涤后再用硫酸钠干燥，最后浓缩溶剂至干，将残余物柱层析分离得到式ⅵ化合物；s2、式ⅶ化合物的制备：所述式ⅶ化合物的制备方法包括方法a1，所述方法a1为：将0.5-1.5g，1.0equiv.的式vi化合物加入至反应器中，以5-15ml的乙腈溶液溶解，于常温下，以式vi化合物计，依次将1.5-2.5equiv.的高碘酸、0.025-0.075equiv.的氯铬酸吡啶盐溶液加入至反应器中，加入完毕，室温搅拌2.5-3.5h后，反应结束，反应结束后将反应液在水和乙酸乙酯中分配，分离有机相，依次用饱和亚硫酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，洗涤完毕，溶剂浓缩后得到残余物，残余物经柱层析分离后得到式ⅶ化合物；s3、式ⅷ化合物的制备：称取0.5-1.5g，1.0equiv.的式ⅶ化合物于反应器中，5-15ml的乙醇溶解后，以式ⅶ化合物计，向反应液中加入1.2-1.5equiv.的无机酸，升温至回流，回流反应15-20h后，反应结束后，将反应液在水和乙酸乙酯中分配，分离有机相并浓缩溶剂至干，浓缩后的残余物经柱层析分离得到式ⅷ化合物；s4、式ⅰ化合物的制备：称取0.5-1.5g，1.0equiv.的式ⅷ化合物于反应器中，5-15ml的四氯化碳溶解后，以式ⅷ化合物计，依次往反应体系中加入1.2-1.4equiv.的溴化剂和0.1-0.15equiv.引发剂，升温回流4.5-5.5h后，反应液浓缩至干，浓缩得到的残余物，经柱层析分离后得到式ⅰ化合物。优选地，所述步骤s1中将1.0g，1.0equiv.的式ii化合物以5ml的thf溶液溶解备用，将1.2equiv.的二异丙基胺基锂的thf溶液加入至反应器后，并冷却、降温至-78℃后，将式ii化合物的thf溶液逐滴滴加到反应体系中，滴毕，反应液升温至-50℃后，保温反应1h，保温反应过程中，往反应体系中通入环氧乙烷直至tlc检测反应完全，反应完全后，将反应液在乙酸乙酯和1n的盐酸水溶液中分配，分出有机相。优选地，所述方法a1中将1.0g，1.0equiv.的式vi化合物加入至反应器中，以10ml的乙腈溶液溶解，于常温下，依次将2equiv.的高碘酸、0.05equiv.的氯铬酸吡啶盐溶液加入至反应器中，加入完毕，室温搅拌3h反应结束。优选地，所述氯铬酸吡啶盐溶液的制备方法如下：将按照配比将氯铬酸吡啶盐采用1-4ml的乙腈溶解分散后即得氯铬酸吡啶盐溶液。优选地，所述氯铬酸吡啶盐溶液的制备方法如下：将按照配比将氯铬酸吡啶盐采用2ml的乙腈溶解分散后即得氯铬酸吡啶盐溶液。优选地，所述式ⅶ化合物的制备方法还包括方法a2，所述方法a2为：称取0.5-1.5g，1.0equiv.的式vi化合物于反应器中，以5-15ml的叔丁醇溶解后，依次往反应液中加入0.025-0.075equiv.的钨酸钠二水合物以及0.025-0.075equiv.的四丁基硫酸氢铵，升温至回流后，将1.0-2.0equiv.，质量分数为30％的过氧化氢加入至反应体系中，继续回流反应0.5-1.5h后，反应结束，将反应液在水和乙酸乙酯中分配，分离有机相，依次用饱和亚硫酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，有机相浓缩至干后，将残余物柱层析分离得到式ⅶ化合物。优选地，所述方法a2中称取1.0g，1.0equiv.的式vi化合物于反应器中，以10ml的叔丁醇溶解后，依次往反应液中加入0.05equiv.的钨酸钠二水合物以及0.05equiv.的四丁基硫酸氢铵，升温至回流后，将1.5equiv.，质量分数为30％的过氧化氢加入至反应体系中，继续回流反应1h后，反应结束。优选地，所述步骤s3中称取1.0g，1.0equiv.的式ⅶ化合物于反应器中，10ml的乙醇溶解后，向反应液中加入1.0equiv.的无机酸，升温至回流，回流反应18h后，反应结束后，将反应液在水和乙酸乙酯中分配，分离有机相并浓缩溶剂至干，浓缩后的残余物经柱层析分离得到式ⅷ化合物。优选地，所述无机酸选用浓盐酸或浓硫酸。优选地，所述步骤s4中称取1.0g，1.0equiv.的式ⅷ化合物于反应器中，5-15ml的四氯化碳溶解后，依次往反应体系中加入1.2equiv.的溴化剂和0.1equiv.引发剂，升温回流5h；所述溴化剂为nbs，所述引发剂为过氧化苯甲酰。本发明相比现有技术具有以下优点：本发明公开一种如式ⅰ所示的四步法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法，相较与传统的合成路线，本发明公开的工艺路线，不仅在合成原料上廉价易得，且合成路线绿色环保，如避免使用甲磺酰氯，操作简便，具有工业化生产应用前景。具体实施方式下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。实施例1一种四步法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法，合成路线如下所示：上述四步法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法包括以下步骤：s1、式ⅵ化合物的制备：将1.0g，1.0equiv.的式ii化合物以5ml的thf溶液溶解备用，以式ii化合物计，将1.2equiv.的二异丙基胺基锂的thf溶液加入至反应器后，并冷却、降温至-78℃后，将式ii化合物的thf溶液逐滴滴加到反应体系中，滴毕，反应液升温至-50℃后，保温反应1h，保温反应过程中，往反应体系中通入环氧乙烷直至tlc检测反应完全，反应完全后，将反应液在乙酸乙酯和1n的盐酸水溶液中分配，分出有机相，有机相用盐水洗涤后再用硫酸钠干燥，最后浓缩溶剂至干，将残余物柱层析分离得到式ⅵ化合物，收率88.5％，高分辨质谱(esi+)：c9h12fo2+，171.0823；s2、式ⅶ化合物的制备：将1.0g，1.0equiv.的式vi化合物加入至反应器中，以10ml的乙腈溶液溶解，以式vi化合物计，于常温下，依次将2equiv.的高碘酸、0.05equiv.的氯铬酸吡啶盐溶液(氯铬酸吡啶盐溶液采用0.05equiv.的氯铬酸吡啶盐与2ml的乙腈配置而成)加入至反应器中，加入完毕，室温搅拌3h反应结束，反应结束后将反应液在水和乙酸乙酯中分配，分离有机相，依次用饱和亚硫酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，洗涤完毕，溶剂浓缩后得到残余物，残余物经柱层析分离后得到式ⅶ化合物，收率98.3％，高分辨质谱(esi-)：c9h8fo3-，183.0471；s3、式ⅷ化合物的制备：称取1.0g，1.0equiv.的式ⅶ化合物于反应器中，10ml的乙醇溶解后，以式ⅶ化合物计，向反应液中加入1.0equiv.的浓硫酸，升温至回流，回流反应18h后，反应结束后，将反应液在水和乙酸乙酯中分配，分离有机相并浓缩溶剂至干，浓缩后的残余物经柱层析分离得到式ⅷ化合物，收率98.5％，高分辨质谱(esi+)：c11h14fo3+，213.0927；s4、式ⅰ化合物的制备：称取1.0g，1.0equiv.的式ⅷ化合物于反应器中，10ml的四氯化碳溶解后，以式ⅷ化合物计，依次往反应体系中加入1.2equiv.的nbs和0.1equiv.过氧化苯甲酰，升温回流5h后，反应液浓缩至干，浓缩得到的残余物，经柱层析分离后，得到式ⅰ化合物，收率62.1％，高分辨质谱(esi+)：c11h13brfo3+，291.0031。实施例2一种四步法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法，合成路线如下所示：上述四步法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法包括以下步骤：s1、式ⅵ化合物的制备：将0.5g，1.0equiv.的式ii化合物以2ml的thf溶液溶解备用，以式ii化合物计，将1.2equiv.的二异丙基胺基锂的thf溶液加入至反应器后，并冷却、降温至-75℃后，将式ii化合物的thf溶液逐滴滴加到反应体系中，滴毕，反应液升温至-45℃后，保温反应0.5h，保温反应过程中，往反应体系中通入环氧乙烷直至tlc检测反应完全；反应完全后，将反应液在乙酸乙酯和1.5n的盐酸水溶液中分配，分出有机相，有机相用盐水洗涤后再用硫酸钠干燥，最后浓缩溶剂至干，将残余物柱层析分离得到式ⅵ化合物，收率88.4％，(esi+)：c9h12fo2+，171.0823；s2、式ⅶ化合物的制备：式ⅶ化合物采用方法a2制备，具体为：称取1.0g，1.0equiv.的式vi化合物于反应器中，以10ml的叔丁醇溶解后，以式vi化合物计，依次往反应液中加入0.05equiv.的钨酸钠二水合物以及0.05equiv.的四丁基硫酸氢铵，升温至回流后，将1.5equiv.，质量分数为30％的过氧化氢加入至反应体系中，继续回流反应1h后，反应结束，反应结束后将反应液在水和乙酸乙酯中分配，分离有机相，依次用饱和亚硫酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，洗涤完毕，溶剂浓缩后得到残余物，残余物经柱层析分离后得到式ⅶ化合物，收率75％，高分辨质谱(esi-)：c9h8fo3-，183.0471；s3、式ⅷ化合物的制备：称取1.5g，1.0equiv.的式ⅶ化合物于反应器中，5-15ml的乙醇溶解后，以式ⅶ化合物计，向反应液中加入1.5equiv.的浓盐酸，升温至回流，回流反应18h后，反应结束后，将反应液在水和乙酸乙酯中分配，分离有机相并浓缩溶剂至干，浓缩后的残余物经柱层析分离得到式ⅷ化合物，收率98.2％，高分辨质谱(esi+)：c11h14fo3+，213.0928；s4、式ⅰ化合物的制备：称取0.5g，1.0equiv.的式ⅷ化合物于反应器中，5ml的四氯化碳溶解后，以式ⅷ化合物计，依次往反应体系中加入1.2equiv.的nbs和0.15equiv.的过氧化苯甲酰，升温回流4.5h后，反应液浓缩至干，浓缩得到的残余物，经柱层析分离后得到式ⅰ化合物，收率62.4％，高分辨质谱(esi+)：c11h13brfo3+，291.0030。实施例3一种四步法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法，合成路线如下所示：上述四步法合成2-溴-2--(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法包括以下步骤：s1、式ⅵ化合物的制备：将1.5g，1.0equiv.的式ii化合物以8ml的thf溶液溶解备用，以式ii化合物计，将1.4equiv.的二异丙基胺基锂的thf溶液加入至反应器后，并冷却、降温至-85℃后，将式ii化合物的thf溶液逐滴滴加到反应体系中，滴毕，反应液升温至-55℃后，保温反应1.5h，保温反应过程中，往反应体系中通入环氧乙烷直至tlc检测反应完全；反应完全后，将反应液在乙酸乙酯和0.5n的盐酸水溶液中分配，分出有机相，有机相用盐水洗涤后再用硫酸钠干燥，最后浓缩溶剂至干，将残余物柱层析分离得到式ⅵ化合物，收率88.6％，高分辨质谱(esi+)：c9h12fo2+，171.0823；s2、式ⅶ化合物的制备：式ⅶ化合物采用方法a1，具体为：将0.5g，1.0equiv.的式vi化合物加入至反应器中，以5ml的乙腈溶液溶解，以式vi化合物计，于常温下，依次将1.5equiv.的高碘酸、0.075equiv.的氯铬酸吡啶盐溶液(氯铬酸吡啶盐溶液采用0.05equiv.的氯铬酸吡啶盐与4ml的乙腈配置而成)加入至反应器中，加入完毕，室温搅拌2.5h反应结束，反应结束后将反应液在水和乙酸乙酯中分配，分离有机相，依次用饱和亚硫酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，洗涤完毕，溶剂浓缩后得到残余物，残余物经柱层析分离后得到式ⅶ化合物，收率98.1％，高分辨质谱(esi-)：c9h8fo3-，183.0471；s3、式ⅷ化合物的制备：称取0.5g，1.0equiv.的式ⅶ化合物于反应器中，5ml的乙醇溶解后，以式ⅶ化合物计，向反应液中加入1.2equiv.的无机酸，升温至回流，回流反应15h后，反应结束后，将反应液在水和乙酸乙酯中分配，分离有机相并浓缩溶剂至干，浓缩后的残余物经柱层析分离得到式ⅷ化合物，收率97.9％，高分辨质谱(esi+)：c11h14fo3+，213.0929；s4、式ⅰ化合物的制备：称取1.5g，1.0equiv.的式ⅷ化合物于反应器中，8ml的四氯化碳溶解后，以式ⅷ化合物计，依次往反应体系中加入1.4equiv.的nbs和0.15equiv.过氧化苯甲酰，升温回流5.5h后，反应液浓缩至干，浓缩得到的残余物，经柱层析分离后得到式ⅰ化合物，收率62.5％，高分辨质谱(esi+)：c11h13brfo3+，291.0035。实施例4一种四步法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法，合成路线如下所示：上述四步法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法包括以下步骤：s1、式ⅵ化合物的制备：将1.2g，1.0equiv.的式ii化合物以4ml的thf溶液溶解备用，以式ii化合物计，将1.3equiv.的二异丙基胺基锂的thf溶液加入至反应器后，并冷却、降温至-78℃后，将式ii化合物的thf溶液逐滴滴加到反应体系中，滴毕，反应液升温至-50℃后，保温反应1.2h，保温反应过程中，往反应体系中通入环氧乙烷直至tlc检测反应完全；反应完全后，将反应液在乙酸乙酯和1n的盐酸水溶液中分配，分出有机相，有机相用盐水洗涤后再用硫酸钠干燥，最后浓缩溶剂至干，将残余物柱层析分离得到式ⅵ化合物，收率88.1％，高分辨质谱(esi+)：c9h12fo2+，171.0823；s2、式ⅶ化合物的制备：式ⅶ化合物采用方法a1，具体为：将1.5g，1.0equiv.的式vi化合物加入至反应器中，以15ml的乙腈溶液溶解，以式vi化合物计，于常温下，依次将2equiv.的高碘酸、0.05equiv.的氯铬酸吡啶盐溶液(氯铬酸吡啶盐溶液采用0.05equiv.的氯铬酸吡啶盐与1ml的乙腈配置而成)加入至反应器中，加入完毕，室温搅拌2.5h反应结束，反应结束后将反应液在水和乙酸乙酯中分配，分离有机相，依次用饱和亚硫酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，洗涤完毕，溶剂浓缩后得到残余物，残余物经柱层析分离后得到式ⅶ化合物，收率98.4％，高分辨质谱(esi-)：c9h8fo3-，183.0471；s3、式ⅷ化合物的制备：称取1.2g，1.0equiv.的式ⅶ化合物于反应器中，5-15ml的乙醇溶解后，以式ⅷ化合物计，向反应液中加入1.2equiv.的无机酸，升温至回流，回流反应16h后，反应结束后，将反应液在水和乙酸乙酯中分配，分离有机相并浓缩溶剂至干，浓缩后的残余物经柱层析分离得到式ⅷ化合物，收率97.9％，高分辨质谱(esi+)：c11h14fo3+，213.0927；s4、式ⅰ化合物的制备：称取1.2g，1.0equiv.的式ⅷ化合物于反应器中，12ml的四氯化碳溶解后，以式ⅷ化合物计，依次往反应体系中加入1.4equiv.的溴化剂和0.14equiv.引发剂，升温回流5h后，反应液浓缩至干，浓缩得到的残余物，经柱层析分离后得到式ⅰ化合物，收率66.4％，高分辨质谱(esi+)：c11h13brfo3+，291.0034。实施例5式vii化合物的制备过程中，反应条件尤其是酸，对于反应收率影响较大，因此，本发明对有机合成中，常用的有机酸和无机酸进行筛选。以实施例1步骤s3中公开的式vii化合物的制备方法(反应条件作为试验变量)，试验结果如表1所示：表1酸酸的当量数反应温度反应时间收率浓硫酸1.0回流18h98％浓盐酸1.0回流18h94％浓磷酸1.0回流18h51％亚硫酰氯1.0回流18h97％硫酸氢钠1.0回流18h32％对甲苯磺酸1.0回流18h99％甲磺酸1.0回流18h96％浓硫酸0.5回流18h90％浓硫酸2.0回流18h95％浓硫酸1.030℃18h10％浓硫酸1.060℃18h86％浓硫酸1.0回流6h51％浓硫酸1.0回流32h97％由表1公开的数据可知：浓硫酸和浓盐酸作为反应酸试剂，对反应效果较佳。实施例6式1化合物的制备过程中，溴化剂、引发剂以及溶剂等反应条件，对反应效果影响较大，为了筛选出较佳的反应条件，按照实施例1公开的技术方案(溴化剂、引发剂、溶剂等为变量)，最终筛选如表2所示的较佳实验参数：表2由表2公开的数据可知：nbs作为溴化剂，过氧化苯甲酰作为引发剂，以及四氯化碳作为溶剂，反应效果较佳。以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12