一种制备咖啡因的方法与流程

本发明属于有机化合物合成领域，具体涉及一种咖啡因的制备方法，尤其涉及一种茶碱钠盐甲基化进而得到咖啡因的方法。

背景技术：

茶碱钠盐(简称“茶钠”)，化学名1,3-二甲基黄嘌呤钠盐，是一种重要的有机物中间体，广泛应用于医药、食品、化工等领域。目前，咖啡因的合成一般为茶碱钠盐与甲基化试剂硫酸二甲酯发生甲基化反应得到。单彬(单彬,江曼等.咖啡因生产过程中硫酸二甲酯的降耗工艺研究[j].精细化工石油进展，2015,16(3):55-57)公开了茶碱钠盐甲基化收率为95％。其使用茶碱钠盐与硫酸二甲酯进行间歇式反应，并在系统中添加了相转移催化剂苄基三乙基氯化铵。增加的相转移催化剂对后续的除杂以及成品原料药中杂质的控制造成了影响。胡彦汝(胡彦汝.1,3-二甲基黄嘌呤甲基化的合成工艺优化[d].青岛科技大学,2017)使用新的甲基化剂碳酸二甲酯可将收率提高至97.84％。该研究为实验室级别的探索，为间歇式反应，试验过程中需加入乳化剂土耳其红油，催化剂bu3n、dbn、dmpa、18-crown-6、nay等。后续需将增加的乳化剂、催化剂除去，增加了后续的处理工艺，并且其催化剂及乳化剂的残留会对产品质量造成影响，故其工业化难度大。以上文献中的报道均为间歇式反应，批间差异大，自动化水平低，劳动强度高。

目前，工业上多数使用的制备方法(后文中简称“原工艺”)主要有以下步骤：向甲化反应罐中加入备好的茶钠料液，用硫酸调ph值8-10，之后流加硫酸二甲酯和离子膜液碱，使反应液保持ph值在8-10，保温30min；保温结束后，升温使物料溶解；将料液打入结晶罐，降温结晶。

原工艺存在诸多不足：甲化反应罐由于罐体较大，容易造成物料混合局部不均匀，造成硫酸二甲酯消耗量较大。发明人按照原工艺每生产一吨咖啡因，需要原料茶碱钠盐1.93吨，硫酸二甲酯1.08吨。甲化收率仅为80％。硫酸二甲酯属高毒类有机化合物，原工艺不能有效实现人机分离。因此，需要开发一种高效、安全的茶碱钠盐甲基化工艺，以弥补现有工艺不足。

技术实现要素：

本发明降低了硫酸二甲酯用量，且实现自动化、连续化生产。具有高效、安全、环保、收率更高等优点。

本发明提供一种制备咖啡因的方法，含有如下步骤：

1)配置茶碱钠盐料液，

2)将茶碱钠盐料液与硫酸二甲酯同步注入连续混合连续混合反应器内，加热条件下用碱性溶液调节ph为8-10，得到咖啡因溶液，

3)步骤2)中得到的咖啡因溶液进入结晶罐冷却结晶，降温至20℃，固液分离，干燥，得到咖啡因。

其中步骤1)所述茶碱钠盐料液为固体含量10-15％的茶碱钠盐水溶液。

其中步骤2)中所述硫酸二甲酯与茶碱钠盐的摩尔比为1.1-1.4:1。

其中步骤2)中所述茶碱钠盐料液与硫酸二甲酯注入连续混合反应器的流速比为11-15:1。

其中步骤2)中所述加热条件为40-50℃。

其中步骤2)中所述碱性溶液为30％氢氧化钠溶液或30％氢氧化钾溶液。

其中步骤3)中所述降温为降至20℃以下。

本发明获得的有益效果如下：

1、达到减少原料用量的目标

以每年产粗咖啡因5000t计算，每年可减少原料茶碱钠盐1405t，减少硫酸二甲酯757t的使用。

2、新工艺咖啡因平均收率明显提高

新工艺咖啡因粗品收率可达到98.8％，原工艺收率仅为80％。

3、节省人力

实现了连续化、自动化生产，有效实现了人机分离。由原来的间歇式罐式反应器需要人员手动控制按钮以及阀门变为连续自动化生产。新工艺的人工需求只有现行工艺的20％，对人工的需求大大降低。所有物料的加入均为自动化配料进入，减少了人工的手动操作。新工艺所选用设备密闭性更好，避免了反应原料向四周逸散，杜绝了vocs排放。实现了具有高效、安全、环保、收率更高等优点。

4、产品质量均一，消除了批间差异。本发明没有增加新的原材料或辅料，不会对后续工艺及产品质量造成影响。

附图说明

图1本发明制备咖啡因的方法的流程图

具体实施方式

实施例1：用本发明方法制备粗品咖啡因

配制质量含量为15％的茶钠料液。将茶钠液流速为24ml/min、硫酸二甲酯流速为1.6ml/min同步进入连续混合反应器内，控制硫酸二甲酯与茶碱钠盐的摩尔比为1.1:1。用30％氢氧化钠溶液调节ph值至8～10之间。控制反应温度为50℃。流出液进入结晶罐冷却结晶。当温度降至20℃以下，进行固液分离，之后干燥得到粗品咖啡因127.4g。粗品咖啡因的收率为98.8％。

实施例2：

配制质量含量为13％的茶钠料液。将茶钠液流速为24ml/min、硫酸二甲酯流速为1.82ml/min同步进入连续混合反应器内，控制硫酸二甲酯与茶碱钠盐的摩尔比为1.2:1。用30％氢氧化钾溶液调节ph值至8～10之间。控制反应温度为50℃。流出液进入结晶罐冷却结晶。当温度降至20℃以下，进行固液分离，之后干燥得到粗品咖啡因126.9g。粗品咖啡因的收率为98.4％。

实施例3：

配制质量含量为12％的茶钠料液。将茶钠液流速为24ml/min、硫酸二甲酯流速为2.18ml/min同步进入连续混合反应器内，控制硫酸二甲酯与茶碱钠盐的摩尔比为1.3:1。用30％氢氧化钠溶液调节ph值至8～10之间。控制反应温度为45℃。流出液进入结晶罐冷却结晶。当温度降至20℃以下，进行固液分离，之后干燥得到粗品咖啡因127.01g。粗品咖啡因的收率为98.5％。

实施例4：

配制质量含量为10％的茶钠料液。将茶钠液流速为24ml/min、硫酸二甲酯流速为2.0ml/min同步进入连续混合反应器内，控制硫酸二甲酯与茶碱钠盐的摩尔比为1.4:1。用30％氢氧化钾溶液调节ph值至8～10之间。控制反应温度为45℃。流出液进入结晶罐冷却结晶。当温度降至20℃以下，进行固液分离，之后干燥得到粗品咖啡因125.14g。粗品咖啡因的收率为97.1％。

对比例1：用原工艺制备粗品咖啡因(所用原料为同样的茶碱钠盐)

向甲化反应罐中加入质量分数为15％茶钠料液，加硫酸调节ph值8-10。之后在20分钟内流加一定量的硫酸二甲酯和离子膜液碱，控制硫酸二甲酯与茶碱钠盐的摩尔比为1.2:1，并保持ph值8～10，50℃，保温30min；保温结束后，升温使物料溶解；将料液打入结晶罐，降温结晶，20℃后过滤。之后干燥得到粗品咖啡因。粗品咖啡因的收率为80％。

与实施例1相比，每生产一吨粗咖啡因，原工艺与新工艺需要原料茶碱钠盐分别为1.53吨与0.82吨，硫酸二甲酯1.24吨与0.67吨，原工艺与新工艺的收率分别为80％与98.8％。由以上数据可知，新工艺大大提高了反应收率，减少了原材料的使用量。

技术特征：

技术总结
本发明公开了一种制备咖啡因的方法，含有如下步骤：1)配置茶碱钠盐料液，2)将茶碱钠盐料液与硫酸二甲酯同步注入连续混合反应器内，加热条件下用碱性溶液调节pH为8‑10，得到咖啡因溶液，3)步骤2)中得到的咖啡因溶液进入结晶罐冷却结晶，降温至20℃，固液分离，干燥，得到咖啡因。本方法降低了硫酸二甲酯用量，且实现自动化、连续化生产。具有高效、安全、环保、收率更高等优点。

技术研发人员：韩峰;周英壮;郭少卿;周云雪;谢丽莎
受保护的技术使用者：石药集团新诺威制药股份有限公司
技术研发日：2019.04.22
技术公布日：2019.06.14