本发明属于有机化合物技术领域，涉及一类手性α-叔碳α-氘(氢)α-氟代酮类化合物以及从单氟烯醇硅醚和蒸馏水或氘水出发来合成该类化合物的不对称催化方法。
背景技术：
氟元素位于元素周期表第二周期第vii主族，是电负性最大的元素，原子半径较小。许多研究结果表明，将氟原子或者含氟基团引入有机化合物中，在改善对应化合物的物理和化学性质的同时，也能够增加生物活性分子的生物可利用度、亲脂性、结合亲和力、代谢稳定性以及膜通透性等。因此，向已知药物或生物活性分子中选择性引入氟原子或者含氟基团是药物改造以及新药研发的一种重要手段。而在众多具有光学活性的有机含氟化合物中，简单高效地合成手性α-叔碳α-氟代酮类化合物引起了化学家们的极大兴趣，其原因是该类含氟化合物是一类普遍具有生物活性的分子。如式(1)所示，fluasterone对hiv-1有抗增殖的活性，进而减少hiv-1病毒的复制；12-fluoroforskolin具有降血压以及眼内压力的作用。值得一提的是，手性α-氟代酮类化合物除了具有医药研究价值外，还被用于引入到手性催化剂骨架中，从而改变催化剂在反应中的对映以及非对映选择性诱导效果。此外，手性α-叔碳α-氟代酮类化合物也是一类十分有用的合成砌块，广泛应用于一些生物活性分子的全合成中。
式(1)一些代表性手性α-叔碳α-氟代酮类化合物分子以及氘代药物分子
近年来，药物化学家们研究发现，将某些生物活性分子中某个位置的氢用氘取代，能够有效改善药物的药代动力学性质；并且氘代之后一般不会改变药物的生物物理学性质，影响药物的分子性状，大小，或者与靶标的结合能力。随后，人们运用这种策略开发出了第一个氘代药物austedo，用于治疗与亨廷顿舞蹈病相关的迟发性运动障碍。此外，氘代化合物drx-065已进入临床一期，有望成为新的糖尿病治疗药物。因此，发展高效地合成氘代化合物的方法对新药开发无疑具有重要的意义。
综上所述，在化合物中选择性的引入氟代烷基取代基可以显著改变化合物的化学，物理，以及生物活性等性质。考虑到手性α-叔碳α-氟代酮类化合物的潜在药用价值，因此，发展一种高效合成手性α-叔碳α-氟代酮类化合物对新药开发具有相当重要的应用价值。
目前为止，化学家们已经发展许多不对称催化反应来高效合成手性α-氟代羰基化合物，而系统性地研究手性α-叔碳α-氟代酮类化合物，尤其是α-氘代α-氟代酮类化合物的合成方法尚未有见报道。考虑到单氟烯醇硅醚原料来源廉价易得，以及α-叔碳α-氟代酮类化合物，特别是α-氘代α-氟代酮类化合物的潜在药用价值，因此，发展高效合成该类结构的化合物具有很重要的意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种操作简单、高效合成手性α-氘(氢)α-氟代酮类化合物的合成方法；此方法底物的普适性较好，反应条件温和，且原料和催化剂易得。
本发明的另一个目的在于提供系列具潜在生物活性和药效性的手性α-氘(氢)α-氟代酮类化合物，为新药的开发提供强大的技术支持。
实现本发明目的的具体技术方案是：
本发明提出了一种手性α-氘(氢)α-氟代酮类化合物的不对称催化合成方法，该方法如下反应式(a)所示：在溶剂中，在含有催化剂的条件下，单氟烯醇硅醚与氘水(d2o)或蒸馏水(h2o)进行不对称氘解或质子解反应，得到手性α-氘(氢)α-氟代酮类化合物。
具体包括以下步骤：
a)在反应容器中加入催化剂，随后依次加入溶剂、单氟烯醇硅醚后室温搅拌30分钟后，反应转移至0℃搅拌15分钟，最后加入蒸馏水。反应搅拌至tlc显示单氟烯醇硅醚完全消失或者几乎不变后停止反应，通过柱层析分离得到所述产物，并通过高效液相色谱仪hplc测定其对映选择性(ee值)。
b)在反应容器中加入催化剂，随后依次加入溶剂、单氟烯醇硅醚和蒸馏水或氘水。反应室温搅拌至tlc显示单氟烯醇硅醚完全消失或者几乎不变后停止反应，通过柱层析分离得到所述产物。
本发明中，所述催化剂是手性氢键给体-lewis碱双功能催化剂。其中，所述双功能催化剂的lewis碱部分可以是金鸡纳碱衍生的手性叔胺、手性1,2-二胺衍生的叔胺或二级胺、以及手性脯氨酸或其它手性氨基酸衍生的叔胺或二级胺催化剂等；其中，所述双功能催化剂的氢键给体部分可以是醇羟基、酚羟基、羧酸、(硫)脲、磺酰胺、(次)磷酰胺、酰胺、四方酸等；其中涉及到的部分结构如下所示：
本发明中，优选的催化剂为奎宁、β-icd、辛克宁定衍生的叔胺-磷酰胺双功能催化剂、奎宁衍生的叔胺-硫脲双功能催化剂、辛克宁定衍生的叔胺-四方酸氢键给体双功能催化剂。
本发明中，所述催化剂的用量以单氟烯醇硅醚的用量为基准，为0.1-50mol％；优选地，所述催化剂的用量以单氟烯醇硅醚的用量为基准，为5mol％、10mol％或20mol％。
本发明中，所述氘水或蒸馏水的用量与单氟烯醇硅醚的摩尔比为(0.5-5.0)：1；优选地，所述氘水或蒸馏水的用量与单氟烯醇硅醚的摩尔比为1.0：1。
本发明中，所述溶剂选自甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇、三氟乙醇、氘代甲醇等中的一种或几种；优选地，为丙酮、甲醇、三氟乙醇、氘代甲醇。
本发明中，所述溶剂的用量是为每毫摩尔(mmol)单氟烯醇硅醚对应使用的量为0.1ml至50ml；优选地，为5和10ml。
本发明中，所述反应的温度为-50℃～50℃；优选地，为0和25℃。
本发明中，所述反应的时间为1-10天；优选地，为3-7天。
本发明中，所述方法的可能机理如下所示：手性氢键给体-lewis碱双功能催化剂上的叔胺部分通过n-σ*相互作用活化单氟烯醇硅醚的含硅基团；另一方面，氢键给体部分通过氢键与氘水或蒸馏水相互作用，氟代烯醇硅醚进而作为亲核试剂对氘或质子加成，便高对映选择性地得到手性α-氘(氢)α-氟代酮类化合物。
尽管目前非手性α-氟代酮类化合物的合成方法已得到极大的发展，但直接利用不对称催化的方法合成手性α-叔碳α-氘(氢)-α-氟代酮类化合物的方法却几乎没有报道。本发明通过利用简单易得的原料出发便可高效高对映选择性地获得各种手性α-氘(氢)α-氟代酮类化合物，从而极大的丰富了手性α-氟代酮类化合物库，有利于促进相关含氟或者含氘手性化合物在药物研究中应用。
本发明中，对于利用氘水进行不对称氘解反应中，所述单氟烯醇硅醚是指具有不同环状或非环状的单氟烯醇硅醚，如式(a)所示。
其中，
苯环上的r可以为苯环上任意位置的取代基，取代基可以为h、卤素、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、硝基、氰基，酯基等；
x＝氧、氮、硫、c1-c10烷基；
r1为c1-c10烷基或芳基；
r2为任意芳基、c1-c10烷基取代的苯基、卤素取代的苯基、c1-c10烷氧基取代的苯基；
r3为c1-c10烷基、c1-c10烯基、芳基。
优选地，
苯环上的r可以为苯环上任意位置的取代基，取代基可以为h、卤素、甲基、甲氧基；
x＝氧、c1-c3烷基；
r1为甲基、乙基、异丙基、环丁基；
r2为苯基、对甲基苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基；
r3为乙基、烯丙基、苄基。
本发明中，对于利用蒸馏水进行不对称质子解反应中，所述单氟烯醇硅醚是指具有不同环状的单氟烯醇硅醚，如式(b)所示。
其中，
苯环上的r可以为苯环上任意位置的取代基，取代基可以为h、卤素、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、硝基、氰基、酯基等；
x＝氧、氮、硫、c1-c10烷基；
r1为c1-c10烷基或芳基。
优选地，
苯环上的r可以为苯环上任意位置的取代基，取代基可以为h、卤素、甲基、甲氧基；
x＝氧、c1-c3烷基；
r1为甲基、乙基、异丙基、环丁基；
该类单氟代烯醇硅醚可按照文献方法方便合成[(a)j.-s.yu,j.zhou,org.chem.front.2016,3,298.(b)f.-m.liao,z.-y.cao,j.-s.yu,j.zhou,angew.chem.int.ed.2017,56,2459.(c)e.bélanger,k.cantin,o.messe,m.tremblay,j.-f.paquin,j.am.chem.soc.2007,129,1034.(d)y.guo,g.-h.tao,a.blumenfeld,j.m.shreeve,organometallics,2010,29,1818.]
本发明还提供了一种手性α-氘代α-氟代酮类化合物，该类化合物的结构式如下式(ii)所示：
其中，
环状底物的苯环上的r可以为苯环上任意位置的取代基，取代基可以为h、卤素、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、硝基、氰基、酯基等；
x＝氧、氮、硫、c1-c10烷基；
r3为c1-c10烷基或芳基；
r4为芳基、c1-c10烷基取代的苯基、卤素取代的苯基、c1-c10烷氧基取代的苯基；
r5为c1-c10烷基、c1-c10烯基、芳基。
需特别指出：当x＝ch2ch2时，苯环上的取代基r不为7-br、6-ots，羰基α位的手性构型可以是(r)构型，也可以是(s)构型。
优选地，
环状底物的苯环上的r可以为苯环上任意位置的取代基，取代基可以为h、cl、br、甲氧基；
x＝氧、ch2、ch2ch2、ch2ch2ch2；
r3为甲基、乙基、异丙基、环丁基；
r4为苯基、对甲基苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基；
r5为乙基、烯丙基、苄基。
需特别指出：当x＝ch2ch2时，苯环上的取代基r不为7-br、6-ots。
本发明还提供了一种手性α-氢-α-氟代酮类化合物，该类化合物的结构式如下式(iii)所示：
其中，环状底物的苯环上的r可以为苯环上任意位置的取代基，取代基可以为h、卤素、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、硝基、氰基、酯基等；
x＝氧、氮、硫、c1-c10烷基；
r3为c1-c10烷基或芳基。
需指出的是：当x＝ch2ch2时，苯环上的取代基r不为氢；羰基α位的手性构型可以是(r)构型，也可以是(s)构型。
优选地，
环状底物的苯环上的r可以为苯环上任意位置的取代基，取代基可以为h、cl、br、甲氧基；
x＝氧、ch2、ch2ch2、ch2ch2ch2；
r3为甲基、乙基、异丙基、环丁基；
需指出的是：当x＝ch2ch2时，苯环上的取代基r不为氢。
本发明提供的一类手性α-氘(氢)α-氟代酮类化合物及其不对称催化合成方法，具有很高的实用价值，同时该方法具有以下几方面的显著特点：
1)原料廉价易得；
2)反应条件温和，操作简单方便；
3)底物的适用范围广，且均可取得良好的产率以及良好到优秀的对映选择性(高达99％的产率和91％的ee值)。
4)手性α-氘(氢)α-氟代酮类化合物具有潜在的重要药用价值。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1
手性α-氘代α-氟代酮类化合物ii-1的合成：
在手套箱中向5.0ml反应瓶中依次加入手性四方酸催化剂a(9.0mg,0.015mmol)，氘代甲醇(3.0ml)，单氟烯醇硅醚i-1(65.4mg,0.3mmol)，氘水(5.5ul，0.3mmol)，将反应液在25℃下搅拌2天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。直接上样柱层析以98％产率，95％氘代率得白色固体产品ii-1。hplcanalysis(chiralpakas-h,iproh/hexane＝10/90,1.0ml/min,230nm；tr(minor)＝11.04min,tr(major)＝13.41min)gavetheisomericcompositionoftheproduct:90％ee,[α]20d＝-8.6(c＝0.5,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.79(d,j＝7.6hz,1h),7.68-7.64(m,1h),7.47-7.41(m,2h),5.26(ddd,j＝50.8hz,j＝7.6hz,j＝4.4hz,0.06h),3.62(dd,j＝17.2hz,j＝7.2hz,1h),3.22(dd,j＝23.2hz,j＝17.2hz,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ199.95(d,j＝15.0hz,1c),149.74(d,j＝5.0hz,1c),136.38,133.95,128.45,126.84(d,j＝2.0hz,1c),124.76(d,j＝2.0hz,1c),90.29-88.94(m,1c),33.36(d,j＝21.0hz,1c)；19fnmr(376mhz,cdcl3):-194.58(t,1f).gc-ms:152(m+,10),151(100),123(60),102(23),97(13),76(31),63(6),50(12)；hrms(ei):exactmasscalcdforc9h6dfo[m]+:151.0544,found:151.0546.
实施例2
手性α-氘代α-氟代酮类化合物ii-2的合成：
在手套箱中向5.0ml反应瓶中依次加入手性四方酸催化剂b(9.0mg,0.015mmol)，氘代甲醇(3.0ml)，单氟烯醇硅醚i-1(65.4mg,0.3mmol)，氘水(5.5ul，0.3mmol)，将反应液在25℃下搅拌2天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。直接上样柱层析以99％产率，96％氘代率得白色固体产品ii-2。hplcanalysis(chiralpakas-h,iproh/hexane＝10/90,1.0ml/min,230nm；tr(minor)＝13.41min,tr(major)＝11.04min)gavetheisomericcompositionoftheproduct:89％ee,[α]20d＝+8.5(c＝0.5,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.79(d,j＝7.6hz,1h),7.68-7.64(m,1h),7.47-7.41(m,2h),5.26(ddd,j＝50.8hz,j＝7.6hz,j＝4.4hz,0.04h),3.62(dd,j＝17.2hz,j＝7.2hz,1h),3.22(dd,j＝23.2hz,j＝17.2hz,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ199.95(d,j＝15.0hz,1c),149.74(d,j＝5.0hz,1c),136.38,133.95,128.45,126.84(d,j＝2.0hz,1c),124.76(d,j＝2.0hz,1c),90.29-88.94(m,1c),33.36(d,j＝21.0hz,1c)；19fnmr(376mhz,cdcl3):-194.58(t,1f).
实施例3
手性α-氘代α-氟代酮类化合物ii-3的合成：
在手套箱中向5.0ml反应瓶中依次加入手性四方酸催化剂a(9.0mg,0.015mmol)，氘代甲醇(3.0ml)，单氟烯醇硅醚i-2(67.2mg,0.3mmol)，氘水(5.5ul，0.3mmol)，将反应液在25℃下搅拌2天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。直接上样柱层析以86％产率，96％氘代率得黄色液体产品ii-3。hplcanalysis(chiralpakoj-h,iproh/hexane＝3/97,1.0ml/min,205nm；tr(minor)＝14.03min,tr(major)＝16.71min)gavetheisomericcompositionoftheproduct:84％ee,[α]27d＝-4.6(c＝0.5,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.71-7.66(m,2h),7.20-7.15(m,2h),5.78(d,j＝58.8hz,0.04h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ192.97(d,j＝14.0hz,1c),171.40(d,j＝3.0hz,1c),139.48,124.58(d,j＝157.0hz,1c),118.30,113.46,104.21(d,j＝4.0hz,1c),101.86(d,j＝3.0hz,1c)；19fnmr(376mhz,cdcl3):-139.62(s,1f).hrms(esi):exactmasscalcdforc8h4dfnao2[m+na]+:176.0234,found:176.0235.
实施例4
手性α-氘代α-氟代酮类化合物ii-4的合成：
在手套箱中向5.0ml反应瓶中依次加入手性四方酸催化剂a(18.0mg,0.03mmol)，氘代甲醇(3.0ml)，单氟烯醇硅醚i-3(70.8mg,0.3mmol)，氘水(5.5ul，0.3mmol)，将反应液在0℃下搅拌8天。tlc检测原料基本无变化，停止反应。直接上样柱层析以57％产率，92％氘代率得棕黄色液体产品ii-4。hplcanalysis(chiralpakad-h,iproh/hexane＝5/95,1.0ml/min,205nm；tr(minor)＝9.28min,tr(major)＝9.84min)gavetheisomericcompositionoftheproduct:90％ee,[α]20d＝+55.5(c＝0.5,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.07(d,j＝7.6hz,1h),7.53(t,j＝7.6hz,1h),7.36(t,j＝7.6hz,1h),7.27(d,j＝6.8hz,1h),5.16(ddd,j＝48.4hz,j＝12.8hz,j＝5.2hz,0.11h),3.15-3.12(m,2h),2.61-2.54(m,1h),2.40-2.33(m,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ193.39(d,j＝15.0hz,1c),143.05,134.19,131.25,128.67,127.83(d,j＝2.0hz,1c),127.15,91.93-89.62(m,1c),30.03(d,j＝19.0hz,1c),26.97(d,j＝11.0hz,1c)；19fnmr(376mhz,cdcl3):-191.10(t,1f).gc-ms:165(m+,89),134(8),118(100),109(3),90(98),77(5),63(22),51(11)；hrms(ei):exactmasscalcdforc10h8dfo[m]+:165.0700,found:165.0699.
实施例5
手性α-氘代α-氟代酮类化合物ii-5的合成：
在手套箱中向5.0ml反应瓶中依次加入手性四方酸催化剂a(36.0mg,0.06mmol)，氘代甲醇(3.0ml)，单氟烯醇硅醚i-4(70.8mg,0.3mmol)，氘水(5.5ul，0.3mmol)，将反应液在0℃下搅拌6天。tlc检测原料基本反应完全，停止反应。直接上样柱层析以87％产率，96％氘代率得棕黄色液体产品ii-5。hplcanalysis(chiralpakas-h,iproh/hexane＝15/85,1.0ml/min,205nm；tr(minor)＝10.43min,tr(major)＝14.02min)gavetheisomericcompositionoftheproduct:88％ee,[α]20d＝+79.2(c＝1.00,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.53(d,j＝2.4hz,1h),7.19-7.15(m,1h),7.14-7.08(m,1h),5.11(ddd,j＝48.0hz,j＝12.8hz,j＝5.2hz,0.04h),3.81(d,j＝0.8hz,3h),3.09-3.04(m,2h),2.57-2.52(m,1h),2.36-2.27(m,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ193.34(d,j＝15.0hz,1c),158.66,135.65,132.03,129.91,122.72,109.35,91.33(d,j＝186.0hz,1c),55.60,30.36(d,j＝19.0hz,1c),26.27(d,j＝12.0hz,1c)；19fnmr(376mhz,cdcl3):-190.68(s,1f)；hrms(esi):exactmasscalcdforc11h10dfnao2[m+na]+:218.0704,found:218.0708.
实施例6
手性α-氘代α-氟代酮类化合物ii-6的合成：
在手套箱中向5.0ml反应瓶中依次加入手性四方酸催化剂a(36.0mg,0.06mmol)，氘代甲醇(3.0ml)，单氟烯醇硅醚i-5(75.0mg,0.3mmol)，氘水(5.5ul，0.3mmol)，将反应液在25℃下搅拌6天。tlc检测原料基本不变，停止反应。直接上样柱层析以66％产率，95％氘代率得黄色液体产品ii-6。hplcanalysis(chiralpakas-h,iproh/hexane＝15/85,1.0ml/min,205nm；tr(minor)＝7.48min,tr(major)＝8.61min)gavetheisomericcompositionoftheproduct:80％ee,[α]20d＝-5.5(c＝0.80,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.74(d,j＝7.6hz,1h),7.45-7.40(m,1h),7.34-7.31(m,1h),7.20(d,j＝7.6hz,1h),5.23(ddd,j＝56.4hz,j＝12.8hz,j＝7.6hz,0.05h),3.01-2.91(m,2h),2.35-2.30(m,1h),2.16-1.92(m,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ200.33(d,j＝19.0hz,1c),141.89,135.91,132.38,130.15,129.26(d,j＝1.0hz,1c),126.80,94.80(d,j＝183.0hz,1c),34.33,30.60(d,j＝21.0hz,1c),23.02(d,j＝8.0hz,1c)；19fnmr(376mhz,cdcl3):-182.77(s,1f).hrms(esi):exactmasscalcdforc11h10dfnao[m+na]+:202.0754,found:202.0754.
实施例7
手性α-氘代α-氟代酮类化合物ii-7的合成：
在手套箱中向5.0ml反应瓶中依次加入手性四方酸催化剂a(36.0mg,0.06mmol)，氘代甲醇(3.0ml)，单氟烯醇硅醚i-6(64.2mg,0.3mmol)，氘水(5.5ul，0.3mmol)，将反应液在0℃下搅拌7天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。直接上样柱层析以90％产率，95％氘代率得黄色固体产品ii-7。hplcanalysis(chiralpakod-h,iproh/hexane＝3/97,1.0ml/min,205nm；tr(minor)＝10.81min,tr(major)＝11.53min)gavetheisomericcompositionoftheproduct:90％ee,[α]20d＝+54.3(c＝1.00,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.64(d,j＝10.0hz,1h),5.84-5.80(m,1h),5.04(ddd,j＝47.6hz,j＝13.2hz,j＝5.6hz,0.05h),2.25-2.19(m,1h),2.06-1.98(m,1h),1.23(s,3h),1.18(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ194.42(d,j＝14.0hz,1c),159.70,124.39,87.96(d,j＝185.0hz,1c),42.28(d,j＝16.0hz,1c),35.46(d,j＝11.0hz,1c),30.49,26.12；19fnmr(376mhz,cdcl3):-195.83(s,1f)；ir(neat):3306,2972,2851,2167,1726,1496,1461,754；hrms(esi):exactmasscalcdforc8h10dfnao[m+na]+:166.0754,found:166.0751.
实施例8
手性α-氘代α-氟代酮类化合物ii-8的合成：
在手套箱中向5.0ml反应瓶中依次加入手性四方酸催化剂a(36.0mg,0.06mmol)，氘代甲醇(3.0ml)，单氟烯醇硅醚i-7(71.4mg,0.3mmol)和氘水(11.0ul，0.6mmol)，将反应液在25℃下搅拌5天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。直接上样柱层析以93％产率，96％氘代率得黄色液体产品ii-8。hplcanalysis(chiralpakas-h,iproh/hexane＝20/80,1.0ml/min,205nm；tr(minor)＝4.63min,tr(major)＝5.79min)gavetheisomericcompositionoftheproduct:71％ee,[α]20d＝-7.2(c＝1.0,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.96(d,j＝7.6hz,2h),7.64-7.58(m,1h),7.50-7.45(m,2h),5.51(ddd,j＝49.2hz,j＝7.6hz,j＝4.4hz,0.04h),2.11-1.90(m,2h),1.06(t,j＝7.6hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ196.88(d,j＝19.0hz,1c),134.46,133.79,128.83(d,j＝4.0hz,1c),128.71,94.85(d,j＝182.0hz,1c),26.11(d,j＝22.0hz,1c),9.07；19fnmr(376mhz,cdcl3):-191.46(s,1f)；ir(neat):3310,2977,2847,2167,1716,1496,1471,732；hrms(esi):exactmasscalcdforc10h10dfnao[m+na]+:190.0754,found:190.0755.
实施例9
手性α-叔碳α-氟代酮类化合物iii-1的合成：
在5.0ml反应瓶中依次加入催化剂奎宁(4.9mg,0.015mmol)，乙醇(0.6ml)，单氟烯醇硅醚i-1(65.4mg,0.3mmol)，蒸馏水(5.5ul，0.3mmol)，将反应液在0℃下搅拌2天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。直接上样柱层析以94％产率得白色固体产品iii-1。hplcanalysis(chiralpakas-h,iproh/hexane＝15/85,1.0ml/min,205nm；tr(minor)＝9.57min,tr(major)＝11.48min)gavetheisomericcompositionoftheproduct:87％ee,[α]27d＝-3.0(c＝0.5,chcl3)；1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.80(d,j＝7.5hz,1h),7.70-7.65(m,1h),7.48-7.41(m,2h),5.27(ddd,j＝51.0hz,j＝7.8hz,j＝4.5hz,1h),3.69-3.58(m,1h),3.31-3.16(m,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ199.96(d,j＝15.0hz,1c),149.69(d,j＝5.0hz,1c),136.39,133.91,128.46,126.84(d,j＝2.0hz,1c),124.75,90.51(dd,j＝186.0hz,j＝3.0hz,1c),33.46(d,j＝21.0hz,1c)；19fnmr(376mhz,cdcl3):-193.98(s,1f).
实施例10
手性α-叔碳α-氟代酮类化合物iii-2的合成：
在5.0ml反应瓶中依次加入催化剂奎宁(4.9mg,0.015mmol)，甲醇(3.0ml)，单氟烯醇硅醚i-8(76.8mg,0.3mmol)，蒸馏水(5.5ul，0.3mmol)，将反应液在25℃下搅拌2天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。直接上样柱层析以96％产率得白色固体产品iii-2。hplcanalysis(chiralpakas-h,iproh/hexane＝15/85,1.0ml/min,205nm；tr(minor)＝11.53min,tr(major)＝15.79min)gavetheisomericcompositionoftheproduct:80％ee,[α]27d＝-2.7(c＝1.00,chcl3)；1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.72(d,j＝8.1hz,1h),7.46-7.39(m,2h),5.26(ddd,j＝51.0hz,j＝7.8hz,j＝4.2hz,1h),3.66-3.55(m,1h),3.28-3.13(m,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ198.40(d,j＝15.0hz,1c),151.16(d,j＝6.0hz,1c),142.94,132.34,129.32,127.06,125.93(d,j＝1.0hz,1c),90.18(d,j＝193.0hz,1c),33.22(d,j＝22.0hz,1c)；19fnmr(282mhz,cdcl3):-193.01～-193.22(m,1f).
实施例11
手性α-叔碳α-氟代酮类化合物iii-3的合成：
在5.0ml反应瓶中依次加入催化剂奎宁(4.9mg,0.015mmol)，甲醇(3.0ml)，单氟烯醇硅醚i-9(90.0mg,0.3mmol)，蒸馏水(5.5ul，0.3mmol)，将反应液在0℃下搅拌2天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。直接上样柱层析以94％产率得白色固体产品iii-3。hplcanalysis(chiralpakas-h,iproh/hexane＝15/85,1.0ml/min,205nm；tr(minor)＝9.13min,tr(major)＝13.69min)gavetheisomericcompositionoftheproduct:84％ee,[α]27d＝-5.1(c＝0.5,chcl3)；1hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.79(d,j＝8.1hz,1h),7.48-7.39(m,2h),5.28(ddd,j＝51.0hz,j＝7.8hz,j＝4.2hz,1h),3.69-3.54(m,1h),3.29-3.13(m,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ198.45(d,j＝15.0hz,1c),151.18(d,j＝6.0hz,1c),142.97,132.38,129.35,127.09,125.97(d,j＝1.0hz,1c),90.19(d,j＝193.0hz,1c),33.27(d,j＝22.0hz,1c)；19fnmr(282mhz,cdcl3):-193.03～-193.24(m,1f).
实施例12
手性α-叔碳α-氟代酮类化合物iii-4的合成：
在5.0ml反应瓶中依次加入手性催化剂奎宁(1.8mg,0.006mmol)，三氟乙醇(1.5ml)，单氟烯醇硅醚i-2(67.2mg,0.3mmol)，室温搅拌30分钟后将反应瓶转移至0℃搅拌15分钟，加入蒸馏水(5.5ul，0.3mmol)，将反应液在0℃下搅拌4天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。直接上样柱层析以86％产率得黄色液体产品iii-4。hplcanalysis(chiralpakoj-h,iproh/hexane＝3/97,1.0ml/min,205nm；tr(minor)＝14.35min,tr(major)＝16.56min)gavetheisomericcompositionoftheproduct:84％ee,[α]27d＝-4.3(c＝0.5,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.70-7.67(m,2h),7.20-7.14(m,2h),5.79(d,j＝58.8hz,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ192.99(d,j＝14.0hz,1c),171.41(d,j＝3.0hz,1c),139.47,124.59(d,j＝157.0hz,1c),118.31,113.49,104.23(d,j＝4.0hz,1c),101.87(d,j＝3.0hz,1c)；19fnmr(376mhz,cdcl3):-139.84(s,1f).gc-ms:152(m+,94),151(7),124(17),104(69),96(11),76(100),63(8),50(35)；hrms(ei):exactmasscalcdforc8h5fo2[m]+:152.0274,found:152.0270.
实施例13
手性α-叔碳α-氟代酮类化合物iii-5的合成：
在5.0ml反应瓶中依次加入手性催化剂c(1.9mg,0.006mmol)，三氟乙醇(3.0ml)，单氟烯醇硅醚i-10(94.2mg,0.3mmol)，室温搅拌30分钟后将反应瓶转移至0℃搅拌15分钟，加入蒸馏水(5.5ul，0.3mmol)，将反应液在0℃下搅拌6天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。直接上样柱层析以97％产率得黄色固体产品iii-5。hplcanalysis(chiralpakas-h,iproh/hexane＝15/85,1.0ml/min,205nm；tr(minor)＝10.24min,tr(major)＝15.39min)gavetheisomericcompositionoftheproduct:90％ee,[α]26d＝+28.6(c＝1.00,chcl3)；1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.17(d,j＝2.8hz,1h),7.64-7.61(m,1h),7.16(d,j＝11.2hz,1h),5.13(ddd,j＝47.7hz,j＝12.6hz,j＝5.1hz,1h),3.10-3.05(m,2h),2.58-2.53(m,1h),2.41-2.31(m,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ192.09(d,j＝15.0hz,1c),141.78,136.98(d,j＝7.0hz,1c),132.73,130.54,130.45,121.20,90.88(d,j＝184.0hz,1c),29.88(d,j＝19.0hz,1c),26.55(d,j＝5.0hz,1c)；19fnmr(282mhz,cdcl3):-190.75～-190.79(m,1f).
实施例14
手性α-叔碳α-氟代酮类化合物iii-6的合成：
在5.0ml反应瓶中依次加入手性催化剂c(18.6mg,0.06mmol)，三氟乙醇(3.0ml)，单氟烯醇硅醚i-11(79.8mg,0.3mmol)，室温搅拌30分钟后将反应瓶转移至0℃搅拌15分钟，加入蒸馏水(5.5ul，0.3mmol)，将反应液在0℃下搅拌6天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。直接上样柱层析以87％产率得黄色固体产品iii-6。hplcanalysis(chiralpakas-h,iproh/hexane＝15/85,1.0ml/min,205nm；tr(minor)＝21.53min,tr(major)＝33.65min)gavetheisomericcompositionoftheproduct:88％ee,[α]26d＝+29.0(c＝1.00,chcl3)；1hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.04(d,j＝8.7hz,1h),6.89-6.85(m,1h),6.70(d,j＝2.4hz,1h),5.09(ddd,j＝48.0hz,j＝12.3hz,j＝5.1hz,1h),3.87(s,3h),3.10-3.07(m,2h),2.59-2.50(m,1h),2.41-2.29(m,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ191.94(d,j＝14.0hz,1c),164.25,145.59(d,j＝1.0hz,1c),130.31(d,j＝2.0hz,1c),124.67,113.82,112.51,90.94(d,j＝185.0hz,1c),55.55(d,j＝4.0hz,1c),30.13(d,j＝19.0hz,1c),27.23(d,j＝11.0hz,1c)；19fnmr(282mhz,cdcl3):-190.33～-190.40(m,1f).
实施例15
手性α-叔碳α-氟代酮类化合物iii-7的合成：
在5.0ml反应瓶中依次加入手性催化剂c(18.6mg,0.06mmol)，三氟乙醇(3.0ml)，单氟烯醇硅醚i-12(79.8mg,0.3mmol)，室温搅拌30分钟后将反应瓶转移至0℃搅拌15分钟，加入蒸馏水(5.5ul，0.3mmol)，将反应液在0℃下搅拌7天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。直接上样柱层析以86％产率得黄色固体产品iii-7。hplcanalysis(chiralpakas-h,iproh/hexane＝15/85,1.0ml/min,205nm；tr(minor)＝10.34min,tr(major)＝12.75min)gavetheisomericcompositionoftheproduct:88％ee,[α]20d＝+60.8(c＝1.00,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.63(d,j＝8.0hz,1h),7.31(t,j＝8.0hz,1h),7.05(d,j＝8.0hz,1h),5.12(ddd,j＝48.4hz,j＝13.2hz,j＝5.2hz,1h),3.87(s,3h),3.28-3.22(m,1h),2.84-2.75(m,1h),2.59-2.53(m,1h),2.29-2.23(m,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ193.75(d,j＝15.0hz,1c),156.70,132.26,131.96(d,j＝2.0hz,1c),127.79,119.07(d,j＝2.0hz,1c),114.89,91.12(d,j＝187.0hz,1c),55.73(d,j＝2.0hz,1c),29.23(d,j＝18.0hz,1c),21.02(d,j＝11.0hz,1c)；19fnmr(376mhz,cdcl3):-191.00(s,1f).
实施例16
手性α-叔碳α-氟代酮类化合物iii-8的合成：
在5.0ml反应瓶中依次加入手性催化剂c(18.6mg,0.06mmol)，甲苯(0.3ml)，单氟烯醇硅醚i-4(79.8mg,0.3mmol)，室温搅拌30分钟后将反应瓶转移至0℃搅拌15分钟，加入蒸馏水(5.5ul，0.3mmol)，将反应液在0℃下搅拌6天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。直接上样柱层析以95％产率得白色固体产品iii-8。hplcanalysis(chiralpakas-h,iproh/hexane＝15/85,1.0ml/min,205nm；tr(minor)＝10.25min,tr(major)＝13.92min)gavetheisomericcompositionoftheproduct:88％ee,[α]20d＝+78.4(c＝1.00,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.50(d,j＝2.4hz,1h),7.18-7.16(m,1h),7.10-7.08(m,1h),5.12(ddd,j＝48.0hz,j＝12.8hz,j＝5.2hz,1h),3.83(d,j＝0.8hz,3h),3.07-3.04(m,2h),2.58-2.52(m,1h),2.36-2.29(m,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ193.35(d,j＝15.0hz,1c),158.67,135.68,132.06,129.94,122.72,109.37,91.33(d,j＝186.0hz,1c),55.59,30.37(d,j＝19.0hz,1c),26.26(d,j＝12.0hz,1c)；19fnmr(376mhz,cdcl3):-190.37(s,1f).
实施例17
手性α-叔碳α-氟代酮类化合物iii-9的合成：
在5.0ml反应瓶中依次加入手性磷酰胺催化剂d(25.8mg,0.06mmol)，丙酮(1.5ml)，单氟烯醇硅醚i-5(75.0mg,0.3mmol)，室温搅拌30分钟后将反应瓶转移至0℃搅拌15分钟，加入蒸馏水(5.5ul，0.3mmol)，将反应液在0℃至室温下搅拌10天。tlc检测原料基本不变，停止反应。直接上样柱层析以61％产率得黄色液体产品iii-9。hplcanalysis(chiralpakas-h,iproh/hexane＝15/85,1.0ml/min,205nm；tr(minor)＝7.20min,tr(major)＝8.01min)gavetheisomericcompositionoftheproduct:80％ee,[α]20d＝-5.1(c＝0.80,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.75(d,j＝7.6hz,1h),7.45-7.41(m,1h),7.34-7.30(m,1h),7.22(d,j＝7.6hz,1h),5.24(ddd,j＝56.4hz,j＝12.8hz,j＝7.6hz,1h),3.02-2.94(m,2h),2.38-2.30(m,1h),2.15-1.92(m,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ200.31(d,j＝19.0hz,1c),141.89,135.93,132.38,130.17,129.26(d,j＝1.0hz,1c),126.79,94.81(d,j＝183.0hz,1c),34.30,30.61(d,j＝21.0hz,1c),23.00(d,j＝8.0hz,1c)；19fnmr(376mhz,cdcl3):-182.63(s,1f).
实施例18
手性α-叔碳α-氟代酮类化合物iii-10的合成：
在5.0ml反应瓶中依次加入手性硫脲-叔胺双功能催化剂e(35.8mg,0.06mmol)，三氟乙醇(3.0ml)，单氟烯醇硅醚i-6(64.2mg,0.3mmol)，室温搅拌30分钟后将反应瓶转移至0℃搅拌15分钟，加入蒸馏水(5.5ul，0.3mmol)，将反应液在0℃下搅拌7天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。直接上样柱层析以68％产率得白色固体产品iii-10。hplcanalysis(chiralpakas-h,iproh/hexane＝15/85,1.0ml/min,205nm；tr(major)＝11.60min,tr(minor)＝13.52min)gavetheisomericcompositionoftheproduct:91％ee,[α]20d＝+1.7(c＝0.36,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.64(d,j＝10.0hz,1h),5.84-5.80(m,1h),5.04(ddd,j＝47.6hz,j＝13.2hz,j＝5.6hz,1h),2.25-2.19(m,1h),2.06-1.98(m,1h),1.23(s,3h),1.18(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ194.40(d,j＝14.0hz,1c),159.71,124.36,87.98(d,j＝185.0hz,1c),42.26(d,j＝16.0hz,1c),35.47(d,j＝11.0hz,1c),30.47,26.11；19fnmr(376mhz,cdcl3):-195.74(s,1f).
实施例19
手性α-叔碳α-氟代酮类化合物iii-11的合成：
在5.0ml反应瓶中依次加入手性硫脲-叔胺双功能催化剂e(35.8mg,0.06mmol)，乙腈(3.0ml)，单氟烯醇硅醚i-13(72.6mg,0.3mmol)，室温搅拌30分钟后将反应瓶转移至25℃搅拌15分钟，加入蒸馏水(5.5ul，0.3mmol)，将反应液在0℃下搅拌7天。tlc检测原料基本已反应完，停止反应。直接柱层析以91％产率得黄色固体产品iii-11。hplcanalysis(chiralpakod-h,iproh/hexane＝3/97,1.0ml/min,205nm；tr(minor)＝10.85min,tr(major)＝11.58min)gavetheisomericcompositionoftheproduct:81％ee,[α]20d＝+50.8(c＝1.00,chcl3)；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.67(d,j＝10.0hz,1h),5.94(dd,j＝10.4hz,j＝4.4hz,1h),5.08(ddd,j＝48.4hz,j＝13.2hz,j＝6.0hz,1h),2.24-2.18(m,1h),2.06-1.97(m,1h),1.66-1.46(m,4h),0.95(t,j＝7.6hz,3h),0.85(t,j＝7.6hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ194.71(d,j＝14.0hz,1c),158.69,126.08,88.10(d,j＝185.0hz,1c),41.79(d,j＝10.0hz,1c),36.69(d,j＝17.0hz,1c),31.48,30.04,8.82,7.95；19fnmr(376mhz,cdcl3):-194.38(s,1f)；ir(neat):3302,2970,2854,2168,1728,1493,1463,752；hrms(esi):exactmasscalcdforc10h15fnao[m+na]+:193.0999,found:193.0999.
上述实施例仅为了说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让本领域技术人员能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡是根据本发明内容的实质所作出的等效变化或修饰，都涵盖在本发明保护范围内。