一种连续制备(2R,3R)-2,3-环氧丁酸的方法与流程

本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及一种连续制备(2r,3r)-2,3-环氧丁酸的方法。

背景技术：

手性环氧丁酸是一种重要的手性药物合成中间体。(2r,3r)-2,3-环氧丁酸经过酰胺化和取代开环可方便合成青霉素类、头孢霉素类、培南类抗生素的手性β-内酰胺四环。该反应良好的手性合成价值体现在手性环氧开环后能够形成分子特定区域的手性结构。因此，在抗生素药物合成中具有重要意义。

现有的手性(2r,3r)-2,3-环氧丁酸的合成都是间歇反应制备。间歇反应的主要缺点是反应繁琐，效率低、成本高，并且重氮化反应是危化工艺，间歇操作安全性相对较低。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种连续制备(2r,3r)-2,3-环氧丁酸的方法，该制备方法高效、成本低并且安全。

为解决上述问题，本发明的技术方案为：

一种连续制备(2r,3r)-2,3-环氧丁酸的方法，包括如下步骤：

获取制备所述(2r,3r)-2,3-环氧丁酸的l-苏氨酸溶液和亚硝酸钠溶液；

将所述l-苏氨酸溶液和所述亚硝酸钠溶液加入微反应器中进行反应，控制所述l-苏氨酸溶液的加入流速为80～520g/h，所述亚硝酸钠溶液的加入流速为40～260g/h，反应温度为10～40℃，反应时间为10-100s，得到(2s,3r)-2-氯-3-羟基丁酸；

反应完成后，将制得的所述(2s,3r)-2-氯-3-羟基丁酸引入过渡槽中，并进行搅拌，搅拌时间为0～1h；

搅拌完成后，将所述(2s,3r)-2-氯-3-羟基丁酸引入反应釜中，并在所述反应釜中加入氢氧化钠溶液，控制所述氢氧化钠溶液的加入流速为80～520g/h，进行釜式连续环合反应，所述釜式连续环合反应是指若干个所述反应釜采用溢流方式进行连续反应，控制环合反应温度为10～40℃，每个所述反应釜中的环合反应时间为1～5h，得到(2r,3r)-2,3-环氧丁酸钠盐；

釜式连续环合反应完成后，将制得的所述(2r,3r)-2,3-环氧丁酸钠盐中加入盐酸，控制溶液ph值为1.5～2.5，再加入有机溶剂萃取，回收有机层，得到(2r,3r)-2,3-环氧丁酸有机溶液；

将所述(2r,3r)-2,3-环氧丁酸有机溶液减压浓缩，制得所述(2r,3r)-2,3-环氧丁酸成品。

优选地，所述获取制备所述(2r,3r)-2,3-环氧丁酸的l-苏氨酸溶液进一步包括：

将l-苏氨酸溶解于酸性溶剂中，得到l-苏氨酸混合溶液；

搅拌所述l-苏氨酸混合溶液，待所述l-苏氨酸混合溶液溶清后进行冷却，制得所述l-苏氨酸溶液；

优选地，所述酸性溶剂为盐酸。

优选地，所述l-苏氨酸溶液的质量浓度为29％。

优选地，所述l-苏氨酸溶液的加入流速为165～175g/h，所述亚硝酸钠溶液的加入流速为75～85g/h，所述反应温度为20～30℃，所述反应时间为40-50s，所述氢氧化钠溶液的加入流速为160～170g/h，所述环合反应温度为10～20℃，所述环合反应时间为2～4h。

优选地，所述将所述l-苏氨酸溶液和所述亚硝酸钠溶液加入微反应器中进行反应进一步包括通过计量泵将所述l-苏氨酸溶液和所述亚硝酸钠溶液加入微反应器中进行反应。

优选地，所述反应釜的个数为3～5个。

优选地，所述l-苏氨酸溶液和所述亚硝酸钠溶液的摩尔配比为1:1～1.2。

优选地，所述亚硝酸钠溶液的质量浓度为40％。

优选地，所述有机溶剂为乙酸乙酯。

本发明由于采用以上技术方案，使其与现有技术相比具有以下的优点和积极效果：

1)本发明提供了一种连续制备(2r,3r)-2,3-环氧丁酸的方法，本方法通过将l-苏氨酸溶液和亚硝酸钠溶液加入微反应器中进行反应，制得(2s,3r)-2-氯-3-羟基丁酸，然后再将(2s,3r)-2-氯-3-羟基丁酸通过过渡槽引入至反应釜中进行环合反应，且本发明通过采用多个反应釜溢流方式进行连续环合反应，制得(2r,3r)-2,3-环氧丁酸钠盐，酸化后采用有机溶剂进行萃取制得(2r,3r)-2,3-环氧丁酸成品，本方法采用微反应器与釜式连续组合的方式合成(2r,3r)-2,3-环氧丁酸，具有效率高、成本低、操作简单、安全可控的优点。

附图说明

图1为一种连续制备(2r,3r)-2,3-环氧丁酸的方法的流程图；

具体实施方式

以下结合附图和具体实施例对本发明提出的一种连续制备(2r,3r)-2,3-环氧丁酸的方法作进一步详细说明。根据下面说明和权利要求书，本发明的优点和特征将更清楚。

本发明以l-苏氨酸为原料制备(2r,3r)-2,3-环氧丁酸的化学反应式如下：

参看图1所示，图1为一种连续制备(2r,3r)-2,3-环氧丁酸的方法的流程图，本发明提供了一种连续制备(2r,3r)-2,3-环氧丁酸的方法，包括如下步骤：获取制备(2r,3r)-2,3-环氧丁酸的l-苏氨酸溶液和亚硝酸钠溶液；将l-苏氨酸溶液和亚硝酸钠溶液加入微反应器中进行反应，控制l-苏氨酸溶液的加入流速为80～520g/h，亚硝酸钠溶液的加入流速为40～260g/h，反应温度为10～40℃，反应时间为10-100s，得到(2s,3r)-2-氯-3-羟基丁酸；反应完成后，将制得的(2s,3r)-2-氯-3-羟基丁酸引入过渡槽中，并进行搅拌，搅拌时间为0～1h；搅拌完成后，将(2s,3r)-2-氯-3-羟基丁酸引入反应釜中，并在所述反应釜中加入氢氧化钠溶液，控制氢氧化钠溶液的加入流速为80～520g/h，进行釜式连续环合反应，釜式连续环合反应是指若干个反应釜采用溢流方式进行连续反应，控制环合反应温度为10～40℃，每个反应釜中的环合反应时间为1～5h，得到(2r,3r)-2,3-环氧丁酸钠盐；釜式连续环合反应完成后，将制得的(2r,3r)-2,3-环氧丁酸钠盐中加入盐酸，控制溶液ph值为1.5～2.5，再加入有机溶剂萃取，回收有机层，得到(2r,3r)-2,3-环氧丁酸有机溶液；将(2r,3r)-2,3-环氧丁酸有机溶液减压浓缩，制得(2r,3r)-2,3-环氧丁酸成品。

获取制备(2r,3r)-2,3-环氧丁酸的l-苏氨酸溶液和亚硝酸钠溶液，在本实施例中，获取制备(2r,3r)-2,3-环氧丁酸的l-苏氨酸溶液进一步包括如下步骤：首先将l-苏氨酸溶解于酸性溶剂中，酸性溶剂可以选为盐酸，得到l-苏氨酸混合溶液；然后搅拌l-苏氨酸混合溶液，待l-苏氨酸混合溶液全部溶解后进行冷却，制得l-苏氨酸溶液，l-苏氨酸溶液的质量浓度为29％。

将l-苏氨酸溶液和亚硝酸钠溶液加入微反应器中进行反应，l-苏氨酸溶液和亚硝酸钠溶液的摩尔配比为1:1～1.2，优选地，亚硝酸钠溶液的质量浓度为40％。优选地，通过计量泵将所述l-苏氨酸溶液和所述亚硝酸钠溶液加入微反应器中进行反应，并且控制l-苏氨酸溶液的加入流速为80～520g/h，优选l-苏氨酸溶液的加入流速为165～175g/h，亚硝酸钠溶液的加入流速为40～260g/h，优选亚硝酸钠溶液的加入流速为75～85g/h，反应温度为10～40℃，优选反应温度为20～30℃，反应时间为10-100s，优选反应时间为40-50s，得到(2s,3r)-2-氯-3-羟基丁酸。

待微反应器中的反应完成后，将制得的(2s,3r)-2-氯-3-羟基丁酸引入过渡槽中，并进行搅拌，搅拌时间为0～1h，然后进入反应釜中进行环合反应。

搅拌完成后，将(2s,3r)-2-氯-3-羟基丁酸引入反应釜中，并在反应釜中加入氢氧化钠溶液，用泵泵入40％浓度的氢氧化钠溶液，并控制氢氧化钠溶液的加入流速为80～520g/h，优选氢氧化钠溶液的加入流速为160～170g/h，进行釜式连续环合反应，釜式连续环合反应是指若干个反应釜采用溢流方式进行连续反应，优选反应釜的个数为3～5个，控制环合反应温度为10～40℃，优选环合反应温度为10～20℃，每个反应釜中的环合反应时间为1-5h，优选环合反应时间为2～4h，得到(2r,3r)-2,3-环氧丁酸钠盐。

釜式连续环合反应完成后，将制得的(2r,3r)-2,3-环氧丁酸钠盐中加入盐酸，控制溶液ph值为1.5～2.5，再加入有机溶剂萃取，有机溶剂可优选为乙酸乙酯，回收有机层，得到(2r,3r)-2,3-环氧丁酸有机溶液。

将萃取得到的(2r,3r)-2,3-环氧丁酸有机溶液减压浓缩，制得(2r,3r)-2,3-环氧丁酸成品。

本发明提供了一种连续制备(2r,3r)-2,3-环氧丁酸的方法，本方法通过将将l-苏氨酸溶液和亚硝酸钠溶液加入微反应器中进行反应，制得(2s,3r)-2-氯-3-羟基丁酸，然后再将(2s,3r)-2-氯-3-羟基丁酸通过过渡槽引入至反应釜中进行环合反应，且本发明通过采用多个反应釜溢流方式进行连续环合反应，制得(2r,3r)-2,3-环氧丁酸钠盐，最后采用有机溶剂进行萃取制得(2r,3r)-2,3-环氧丁酸成品，本方法采用微反应器与釜式连续组合的方式合成(2r,3r)-2,3-环氧丁酸，具有效率高、成本低、操作简单、安全可控的优点。

实施例一

首先将l-苏氨酸溶解于盐酸中，配制浓度为29％的l-苏氨酸溶液，并将l-苏氨酸溶液搅拌均匀，并冷却至0℃以待用，再配置质量浓度为40％的亚硝酸钠溶液待用。

将配置好的l-苏氨酸的盐酸溶液与亚硝酸钠溶液通过计量泵打入微反应器中进行反应，并且控制l-苏氨酸溶液的加入流速为171g/h(0.42mol/h)，控制亚硝酸钠溶液的加入流速为79.7g/h(0.46mol/h)。反应温度控制在20～30℃之间，反应时间为40～50s后，制得(2s,3r)-2-氯-3-羟基丁酸，反应完成后，将(2s,3r)-2-氯-3-羟基丁酸进入过渡槽。

打开过渡槽搅拌，搅拌时间约0.5h后进入反应釜中，并且用泵泵入40％的氢氧化钠溶液，并且控制氢氧化钠溶液的加入流速为166.6g/h，进行环合反应，本实施例采用若干个反应釜溢流方式进行釜式连续环合反应，在本实施例中，采用四个反应釜溢流方式进行釜式连续环合反应，控制环合反应温度为10～20℃，每一釜的停留时间约为3h，总停留时间约12h，制得(2r,3r)-2,3-环氧丁酸钠盐。

当制得的(2r,3r)-2,3-环氧丁酸钠盐从最后一个反应釜中溢流出来后，连续加入盐酸，调节ph值至1.5～2.5，用乙酸乙酯萃取，回收有机层，得到(2r,3r)-2,3-环氧丁酸有机溶液。

最后将萃取得到的(2r,3r)-2,3-环氧丁酸有机溶液减压浓缩，制得(2r,3r)-2,3-环氧丁酸成品，收率为93％。

实施例二

首先将l-苏氨酸溶解于盐酸中，配制浓度为29％的l-苏氨酸溶液，并将l-苏氨酸溶液搅拌均匀，并冷却至0℃以待用，再配置质量浓度为40％的亚硝酸钠溶液待用。

将配置好的l-苏氨酸的盐酸溶液与亚硝酸钠溶液通过计量泵打入微反应器中进行反应，并且控制l-苏氨酸溶液的加入流速为85.5g/h(0.21mol/h)，控制亚硝酸钠溶液的加入流速为43.1g/h(0.25mol/h)。反应温度控制在10～20℃之间，反应时间为90～100s后，制得(2s,3r)-2-氯-3-羟基丁酸，反应完成后，将(2s,3r)-2-氯-3-羟基丁酸进入过渡槽。

打开过渡槽搅拌，搅拌时间约0.5h后进入反应釜中，并且用泵泵入40％的氢氧化钠溶液，并且控制氢氧化钠溶液的加入流速为83.3g/h，进行环合反应，本实施例采用若干个反应釜溢流方式进行釜式连续环合反应，在本实施例中，采用四个反应釜溢流方式进行釜式连续环合反应，控制环合反应温度为10～20℃，每一釜的停留时间约为3h，总停留时间约12h，制得(2r,3r)-2,3-环氧丁酸钠盐。

当制得的(2r,3r)-2,3-环氧丁酸钠盐从最后一个反应釜中溢流出来后，连续加入盐酸，调节ph值至1.5～2.5，用乙酸乙酯萃取，回收有机层，得到(2r,3r)-2,3-环氧丁酸有机溶液。

最后将萃取得到的(2r,3r)-2,3-环氧丁酸有机溶液减压浓缩，制得(2r,3r)-2,3-环氧丁酸成品，收率为92.3％。

实施例三

首先将l-苏氨酸溶解于盐酸中，配制浓度为29％的l-苏氨酸溶液，并将l-苏氨酸溶液搅拌均匀，并冷却至0℃以待用，再配置质量浓度为40％的亚硝酸钠溶液待用。

将配置好的l-苏氨酸的盐酸溶液与亚硝酸钠溶液通过计量泵打入微反应器中进行反应，并且控制l-苏氨酸溶液的加入流速为513g/h(1.26mol/h)，控制亚硝酸钠溶液的加入流速为238.1g/h(1.38mol/h)。反应温度控制在30～40℃之间，反应时间为10～20s后，制得(2s,3r)-2-氯-3-羟基丁酸，反应完成后，将(2s,3r)-2-氯-3-羟基丁酸进入过渡槽。

打开过渡槽搅拌，搅拌时间约0.5h后进入反应釜中，并且用泵泵入40％的氢氧化钠溶液，并且控制氢氧化钠溶液的加入流速为499.8g/h，进行环合反应，本实施例采用若干个反应釜溢流方式进行釜式连续环合反应，在本实施例中，采用四个反应釜溢流方式进行釜式连续环合反应，控制环合反应温度为10～20℃，每一釜的停留时间约为3h，总停留时间约12h，制得(2r,3r)-2,3-环氧丁酸钠盐。

当制得的(2r,3r)-2,3-环氧丁酸钠盐从最后一个反应釜中溢流出来后，连续加入盐酸，调节ph值至1.5～2.5，用乙酸乙酯萃取，回收有机层，得到(2r,3r)-2,3-环氧丁酸有机溶液。

最后将萃取得到的(2r,3r)-2,3-环氧丁酸有机溶液减压浓缩，制得(2r,3r)-2,3-环氧丁酸成品，收率为92.5％。

各实施例的反应参数与收率如表1所示。

从表1可以看出，实施例一的收率最高，故优选实施例一的反应参数。

表1不同反应参数对收率的影响

上面结合附图对本发明的实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式。即使对本发明作出各种变化，倘若这些变化属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则仍落入在本发明的保护范围之中。