一种黄体酮的合成方法与流程

本发明属于有机化学领域，具体是一种黄体酮的合成方法。该合成方法以20-双降醛(dinorcholenaldehyde)为起始物，依次经过胺化、氧化、水解反应得到黄体酮。

背景技术：

黄体酮作为一种天然孕激素，在体内对雌激素激发过的子宫内膜有显著形态学影响，为维持妊娠所必需。它在月经周期后期使子宫粘膜内腺体生长，子宫充血，内膜增厚，为受精卵植入作好准备。受精卵植入后则使之产生胎盘，并减少妊娠子宫的兴奋性，抑制其活动，使胎儿安全生长，在与雌激素共同作用下，促使乳房充分发育，为产乳作准备，并且使子宫颈口闭合，粘液减少变稠，使精子不易穿透；大剂量时通过对下丘脑的负反馈作用，抑制垂体促性腺激素的分泌，产生抑制排卵作用。黄体酮临床用于先兆性流产、习惯性流产等闭经或闭经原因的反应性诊断等。

国内的黄体酮生产厂家主要利用黄姜等植物提取皂素，经过降解得到双烯醇酮醋酸酯，再进一步经过氢化、水解、沃式氧化等反应得到黄体酮，该工艺受到地域限制及环保压力等各方面的影响。

近年来，国内学者利用微生物发酵技术，从粮油食品的副产物及大豆等物质中发酵分离得到各种甾体药物的原料，并且开发出系列的黄体酮合成方法，目前专利文献报道的工艺主要以下列几类物质为起始物：4-ad，17α-羟基黄体酮以及双降醇。

20-双降醛一般是以双降醇为起始物的黄体酮合成工艺的一个中间体，双降醇则是由豆甾醇发酵而来：

专利cn104725454a报道了20-双降醛的化学合成工艺，因此，20-双降醛可以作为一种潜在的商业化可得的用于合成黄体酮的起始物存在。

技术实现要素：

本发明以20-双降醛为起始物，开发了一种新的黄体酮的合成路线。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

一种合成黄体酮的方法，以20-双降醛为起始物，经过胺化、氧化及酸水解三个步骤制备黄体酮，其反应路线如下：

按上述方案，步骤1)中所述的二级胺为哌啶、吗啉等环胺或者单边碳链4个碳以内的低级仲胺如二甲胺、二乙胺等，其与起始物的重量比为0.3～1.5:1；

按上述方案，步骤1)中所述的酸催化剂为冰乙酸、硫酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸等，其与起始物的的重量比为0.05～0.3:1；

按上述方案，步骤1)中所述的脱水剂为原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯等原酸酯，其与起始物的重量比为0.8～2:1；

按上述方案，步骤1)反应结束后，减压浓缩除去溶剂，然后甲醇析晶，获得胺化物。

按上述方案，步骤1)中所述的反应温度为40～60℃，反应时间2～5h；

按上述方案，步骤2)中所述的催化剂为醋酸铜、硫酸铜、硝酸铜、氯化铜、氯化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化铜、碘化亚铜中的一种，其与胺化物的重量比为0.005～0.05:1；

按上述方案，步骤2)中所述的反应温度为-5～20℃，反应时间为3～8h；

按上述方案，所述步骤2)反应结束后，除去溶剂，剩余反应液直接进入下一步的反应。

按上述方案，所述步骤3)中的酸为醋酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸中的一种；

按上述方案，步骤3)中所述的反应温度为30～60℃，反应时间为1～3h。

按上述方案，所述的步骤3)反应结束后，冰水中水析，过滤，洗至中性，烘干得黄体酮粗品，然后经精制处理得成品。

按上述方案，所述的具体合成步骤为：

(1)20-双降醛加入到溶剂中，再加入二级胺、脱水剂以及催化量的酸升温反应一段时间；

(2)将胺化物投入溶剂，然后加入催化量的铜盐，通入氧气保温反应一定时间，浓缩回收部分溶剂；

(3)在上一步反应液中加入一定量的酸，保温反应一定时间。

按上述方案，步骤1)中所述的溶剂为乙腈、丙酮、乙酸乙酯中的一种或两种；步骤2)中所述的溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、dmf中的一种或两种；步骤3)中所述的溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、dmf中的一种或两种。

本发明以20-双降醛与二级胺反应得到3位酮基和20位醛基保护的胺化物，使胺化中间体具有3位保护的结构，反应收率更高(可接近理论值)，纯度更高。此胺化物结构可以有效降低其在甲醇中的溶解度，在甲醇结晶过程中析晶更完全，同时杂质在甲醇中具有良好的溶解度，由此也可结晶过滤后杂质进入母液，得到的中间体纯度高，有利于后续反应。然后配合先氧化得到20位烯基断链的氧化物，再进行酸水解，可实现黄体酮的高收率合成，合成的黄体酮纯度高。

本发明的有益效果：

本发明以20-双降醛为起始物，设计了一种黄体酮合成的新路线，该路线能有效契合当前的资源形势，并且避免发酵工艺的限制，条件温和，试剂常规，操作简单，适合产业化，得到的产品收率高，总重量收率可达88％，且产品质量好，hplc纯度99.5％以上。

附图说明

图1是实施例1步骤1)合成的胺化物的氢谱。

图2是实施例1步骤1)合成的胺化物的质谱。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行进一步阐述。实施例仅限于对本发明作进一步说明，并不用于限制本发明，不代表本发明的保护范围，依据本发明做出的非本质的调整和修改均属于本发明的保护范围。

实施例1：

1)胺化物的合成：

10g20-双降醛投入干燥的瓶中，依次加入50ml乙腈，6g哌啶，12g原甲酸三乙酯以及1g冰乙酸，升温至60℃反应4h，反应结束后减压浓缩除去溶剂，加入10ml甲醇充分搅拌打散，过滤，少量甲醇洗滤饼，40～50℃烘干，得3位酮基和20位醛基保护的胺化物13.8g(理论值14.08g)，纯度99.7％。

2)氧化物的合成：

13.8g胺化物投入瓶中，加入100ml乙腈，0.1g氯化亚铜，将温度降至-5℃，通入氧气反应8h，反应结束后减压浓缩回收50ml乙腈，剩余的反应液直接投入下步反应。

3)黄体酮的合成：

往上步的反应液中加入1ml浓硫酸，升温至40℃反应3h，反应结束后冲入500ml冰水中水析，过滤，洗至中性，80～90℃烘干得黄体酮粗品，乙酸乙酯精制得黄体酮成品8.54g，hplc纯度99.6％。

实施例2：

1)胺化物的合成：

10g20-双降醛投入干燥的瓶中，依次加入50ml乙腈，7g吗啉，13g原乙酸三乙酯以及0.5g对甲苯磺酸，升温至50℃反应5h，反应结束后减压浓缩除去溶剂，加入10ml甲醇充分搅拌打散，过滤，少量甲醇洗滤饼，40～50℃烘干，得3位酮基和20位醛基保护的胺化物13.9g(理论值14.2g)，纯度99.6％。

2)氧化物的合成：

13.9g胺化物投入瓶中，加入150ml甲醇，0.2g醋酸铜，将温度降至0℃，通入氧气反应7h，反应结束后减压浓缩回收100ml甲醇，剩余的反应液直接投入下步反应。

3)黄体酮的合成：

往上步的反应液中加入2ml浓盐酸，升温至50℃反应1h，反应结束后冲入500ml冰水中水析，过滤，洗至中性，80～90℃烘干得黄体酮粗品，乙酸乙酯精制得黄体酮成品8.66g，hplc纯度99.7％。

实施例3：

1)胺化物的合成：

10g20-双降醛投入干燥的瓶中，依次加入50ml丙酮，8g哌啶，15g原乙酸三甲酯以及1g三氟乙酸，升温至60℃反应2h，反应结束后减压浓缩除去溶剂，加入10ml甲醇充分搅拌打散，过滤，少量甲醇洗滤饼，40～50℃烘干，得3位酮基和20位醛基保护的胺化物14g(理论值14.08g)纯度99.5％。

2)氧化物的合成：

14g胺化物投入瓶中，加入100ml乙腈，0.3g氯化亚铜，将温度降至10℃，通入氧气反应3h，反应结束后减压浓缩回收50ml乙腈，剩余的反应液直接投入下步反应。

3)黄体酮的合成：

往上步的反应液中加入2.5ml冰醋酸，升温至40℃反应2h，反应结束后冲入500ml冰水中水析，过滤，洗至中性，80～90℃烘干得黄体酮粗品，乙酸乙酯精制得黄体酮成品8.78g，hplc纯度99.7％。

实施例4：

1)胺化物的合成：

10g20-双降醛投入干燥的瓶中，依次加入50ml丙酮，12g哌啶，20g原甲酸三乙酯以及1.5g对甲苯磺酸，升温至50℃反应3h，反应结束后减压浓缩除去溶剂，加入10ml甲醇充分搅拌打散，过滤，少量甲醇洗滤饼，40～50℃烘干，得3位酮基和20位醛基保护的胺化物13.7g(理论值14.08g)纯度99.8％。

2)氧化物的合成：

13.7g胺化物投入瓶中，加入100ml乙腈，0.5g氯化亚铜，将温度降至20℃，通入氧气反应4.5h，反应结束后减压浓缩回收50ml乙腈，剩余的反应液直接投入下步反应。

3)黄体酮的合成：

往上步的反应液中加入0.5ml硝酸，升温至40℃反应3h，反应结束后冲入500ml冰水中水析，过滤，洗至中性，80～90℃烘干得黄体酮粗品，乙酸乙酯精制得黄体酮成品8.49g，hplc纯度99.6％。

实施例5：

1)胺化物的合成：

10g20-双降醛投入干燥的瓶中，依次加入50ml乙酸乙酯，8.5g二乙胺，20g原甲酸三乙酯以及1.5g对甲苯磺酸，升温至50℃反应3h，反应结束后减压浓缩除去溶剂，加入10ml甲醇充分搅拌打散，过滤，少量甲醇洗滤饼，40～50℃烘干，得3位酮基和20位醛基保护的胺化物13.1g(13.36g)纯度99.7％。

2)氧化物的合成：

13.1g胺化物投入瓶中，加入100ml乙腈，0.5g氯化亚铜，将温度降至20℃，通入氧气反应4.5h，反应结束后减压浓缩回收50ml乙腈，剩余的反应液直接投入下步反应。

3)黄体酮的合成：

往上步的反应液中加入0.5ml硝酸，升温至40℃反应3h，反应结束后冲入500ml冰水中水析，过滤，洗至中性，80～90℃烘干得黄体酮粗品，乙酸乙酯精制得黄体酮成品8.63g，hplc纯度99.6％。