本发明属于医药化工技术合成领域，具体涉及一种头孢孟多酯钠衍生物的制备方法。
背景技术：
头孢孟多酯钠是美国elililly公司开发的第二代注射用头孢类抗生素。产品比头孢唑林的抗菌谱广，抗菌力有所增强，对β-内酰胺酶比较稳定，产品于1983年上市。头孢孟多酯钠由于自身的产品特性：在合成工艺过程中或产品在放置过程中会得到一系列的头孢孟多酯钠衍生物，例如：
技术实现要素：
为了克服现有技术上的问题，本发明提供一种收率高的头孢孟多酯钠衍生物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种头孢孟多酯钠衍生物的制备方法，以化合物1为起始原料，经硅烷化保护后，与d-(-)-o-甲酰基扁桃酸酰氯进行酰化反应，然后经水解、分层得到头孢孟多酯钠衍生物1，其中，所述的化合物1的结构式为：
优选地，进行所述的硅烷化保护的反应温度为10～55℃。
优选地，进行所述的酰化反应的温度为-5～25℃。
优选地，所述的化合物1和所述的d-(-)-0-甲酰基扁桃酸酰氯的投料摩尔比为1∶1～1.2。
优选地，进行所述的水解的温度为0～25℃。
优选地，进行所述的硅烷化保护的保护试剂为n，o-双三甲基硅烷基乙酰胺(bsa)、六甲基二硅烷胺、三甲基氯硅烷中的一种或多种。
进一步优选地，所述的保护试剂为n，o-双三甲基硅烷基乙酰胺，或者六甲基二硅烷胺和三甲基氯硅烷。
进一步优选地，所述的化合物1和所述的保护试剂的投料质量比为1∶1～3。
优选地，在乙腈、二氯甲烷或者乙酸乙酯的存在下进行所述的硅烷化保护。
优选地，所述的制备方法还包括在进行所述的水解、分层后，进行的洗涤、脱水脱色的步骤。
进一步优选地，通过加入水进行所述的水解。
进一步优选地，采用无水硫酸镁或无水硫酸钠进行脱水，采用活性炭(ac)进行脱色。
根据一种具体且优选实施方式，制备所述的头孢孟多酯钠衍生物1的具体方法为：将所述的化合物1、保护试剂在溶剂的存在下进行硅烷化保护反应，然后滴加所述的d-(-)-0-甲酰基扁桃酸酰氯进行酰化反应；反应完成后，加入水进行水解，分层，有机相经洗涤、脱水脱色后，结晶得到所述的头孢孟多酯钠衍生物1。
根据又一种实施方式，所述的制备方法还包括使所述的头孢孟多酯钠衍生物1进行成盐制得头孢孟多酯钠衍生物2的步骤；所述的头孢孟多酯钠衍生物2的结构式为：
优选地，进行所述的成盐的温度为5～35℃。
优选地，进行所述的成盐的成盐试剂为异辛酸钠或者醋酸钠。
进一步优选地，所述的成盐试剂以溶液的形式投料，溶剂为乙醇或甲醇。
根据一个具体且优选实施方式，制备所述的头孢孟多酯钠衍生物2的具体方法为：将所述的化合物1、保护试剂在溶剂的存在下进行硅烷化保护反应，然后滴加所述的d-(-)-0-甲酰基扁桃酸酰氯进行酰化反应；反应完成后，加入水进行水解，分层，有机相经洗涤、脱水脱色后，加入成盐试剂进行成盐反应，然后经结晶、过滤、洗涤、干燥得到所述的头孢孟多酯钠衍生物2。
根据再一种实施方式，所述的制备方法还包括使所述的头孢孟多酯钠衍生物1与n，n-二环己基碳二亚胺在催化剂的作用下进行酯化反应制得头孢孟多酯钠衍生物3的步骤；所述的头孢孟多酯钠衍生物3的结构式为：
优选地，所述的催化剂为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-甲基吡啶中的一种或多种。
优选地，进行所述的酯化反应的温度为0～25℃。
优选地，所述的化合物1与所述的n，n-二环己基碳二亚胺的投料摩尔比为1∶1～1.2。
优选地，所述的化合物1与所述的催化剂的投料质量比为30～50∶1。
根据一个具体且优选实施方式，制备所述的头孢孟多酯钠衍生物2的具体方法为：将所述的化合物1、保护试剂在溶剂的存在下进行硅烷化保护反应，然后滴加所述的d-(-)-0-甲酰基扁桃酸酰氯进行酰化反应；反应完成后，加入水进行水解，分层，有机相经洗涤、脱水脱色后，加入所述的n，n-二环己基碳二亚胺和所述的催化剂进行酯化反应，然后经过滤、结晶得到所述的头孢孟多酯钠衍生物3。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明的制备方法能够高收率获得头孢孟多酯钠衍生物，为头孢孟多酯钠相关药学研究提供帮助，同时为合成新的头孢类结构化合物提供一种思路。
进一步地，本发明的制备方法制得的头孢孟多酯钠衍生物的纯度高，达到98％以上，能够很好的作为头孢孟多酯钠相关药学研究的杂质标准品。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。
本发明实施例中所用的试验材料均为本领域常规的试验材料，均可通过商业渠道购买得到。
实施例1
d-7aca：
d-(-)-o-甲酰基扁桃酸酰氯：
头孢孟多酯钠去5-巯基-1-甲基四氮唑衍生物：
在500ml的四口瓶中加入20gd-7aca(0.0867mol)、bsa50g(0.24mol)、乙酸乙酯200ml，控制温度25℃～30℃，搅拌反应5h后，滴加18g(0.091mol)d-(-)-o-甲酰基扁桃酸酰氯进行酰化反应，控制温度为5℃～10℃，反应约1h后，加入100mlh2o水解，温度为20℃～25℃，分层。有机相再依次用100mlh2o、100ml15％nacl洗涤。有机相加入10g无水硫酸镁和1gac脱水脱色2h，过滤，用50ml乙酸乙酯洗涤。有机相转入干燥的反应瓶中，控制温度22℃～26℃。向有机相中滴加9.2g异辛酸钠溶于100ml乙醇形成的碱液，结晶2h后过滤，用乙酸乙酯洗涤、干燥后，得到头孢孟多酯钠去5-巯基-1-甲基四氮唑衍生物23g，收率63.9％，纯度98.5％。
实施例2
头孢孟多酯内酯：
在500ml的四口瓶中加入20gd-7aca(0.0867mol)、六甲基二硅烷胺20g(0.12mol)、三甲基氯硅烷5g、二氯甲烷150ml，控制温度43℃～47℃，搅拌反应8h后，降温至5℃～10℃，滴加18gd-(-)-o-甲酰基扁桃酸酰氯(0.091mol)进行酰化反应，控制温度为5℃～10℃，反应约1.5h后，加入100mlh2o水解，温度为20℃～25℃，分层，分去二氯甲烷，再向溶液中加入200ml乙酸乙酯。有机相再依次用100mlh2o、100ml15％nacl洗涤。有机相加入10g无水硫酸镁和1gac脱水脱色2h，过滤。控制温度10℃～15℃，加入n，n’-二环已基碳二亚胺(dcc)18g(0.087mol)、催化剂4-二甲氨基吡啶0.5g，搅拌反应30min后过滤。有机相结晶得到头孢孟多酯内酯22g，收率67.7％，纯度98.3％。
实施例3
7-adca：
3-甲基头孢孟多酯钠：
在500ml的四口瓶中加入21.4g(0.1mol)7-adca、六甲基二硅烷胺25g(0.15mol)、三甲基氯硅烷8g、二氯甲烷200ml，控制温度43℃～47℃，搅拌反应6h后，降温至5℃～10℃，滴加20g(0.1mol)d-(-)-o-甲酰基扁桃酸酰氯进行酰化反应，控制温度为2℃～6℃，反应约1h后，加入150mlh2o水解，温度为18℃～22℃，分层。有机相再依次用100mlh2o、100ml15％nacl洗涤。有机相加入5g无水硫酸镁脱水1h，过滤，减压蒸出二氯甲烷。加入200ml乙酸乙酯溶解，滴加16g异辛酸钠溶于80ml甲醇的碱液，结晶2h后过滤，用乙酸乙酯洗涤。干燥后得到3-甲基头孢孟多酯钠30g，收率为75％，纯度98％。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，且本发明不限于上述的实施例，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。