一种头孢唑林钠杂质K的制备方法与流程

本发明涉及药物杂质领域，具体涉及一种头孢唑林钠杂质k的制备方法。

背景技术：

头孢唑林钠(cefazolinsodium)又名先锋v，是第一代头孢菌素中最强的一种，具有杀菌力强、广谱抗菌、相对耐酶、高效、毒性低、药代动力学较理想等优点，对其它革兰阳性球菌均具有良好抗菌活性，是目前临床中常用的半合成头孢菌素。由于抗生素的生产工艺及结构特点，有关物质(杂质)研究是药物质量控制中重点和难点。由于工艺不同，头孢菌素类药物有关物质的来源不同，有合成过程中副反应引入，起始物料及中间体，降解等引入，从而造成药物质量下降，同时该类杂质会引起抗生素过敏等反应，严重时甚至危及生命。因此，对头孢唑林钠杂质的研究尤为重要，合成分离出杂质单体对其结构、毒性、质量控制研究是必不可少的，为药物杂质质量研究提供对照，控制杂质安全限度，提升药物质量和用药安全。

技术实现要素：

本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种头孢唑林钠杂质k的制备方法，该制备方法中反应条件温和，工艺步骤简单，且不涉及超低温反应，适用于实验室中试放大。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：

本发明中的头孢唑林钠杂质k的化学结构如式(i)所示：

一种头孢唑林钠杂质k的制备方法，以头孢唑林钠为原料，通过与碳酸铵反应，经结晶及打浆后，过滤、干燥，得到头孢唑林钠杂质k，具体路线如下：

优选地，室温下，将头孢唑林钠溶于dmf，加入碳酸铵，油浴加热反应，反应完毕后加水析出晶体，过滤，加水打浆，过滤、干燥后，即得头孢唑林钠杂质k。

优选地，所述头孢唑林钠与dmf的添加比例为1g:1-5ml。

优选地，所述头孢唑林钠与碳酸铵的质量比为1:1-1.5。

优选地，油浴加热反应的温度为40-50℃，油浴加热反应时间为5-10h。

优选地，反应完毕加水析出晶体中，头孢唑林钠与水的添加比例为1g:5-15ml。

优选地，加水打浆中，头孢唑林钠与水的添加比例为1g:5-10ml，打浆时间为2-3h。

本发明通过优化上述反应条件，制备得到的头孢唑林钠杂质k收率达39.8％-45.3％，纯度达到95％。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

本发明通过头孢唑林钠与碳酸铵反应，经结晶及打浆后，过滤、干燥，得到头孢唑林钠杂质k。本发明的制备方法中反应条件温和，步骤简单且不涉及超低温反应，适用于实验室中试放大。本发明制备得到的头孢唑林钠杂质k收率高，纯度高，能满足头孢唑林钠质量研究需要，为头孢唑林钠国家质量标准提升提供了技术基础。

附图说明

图1为本发明所述头孢唑林钠杂质k的hplc检测图谱(色谱条件：欧洲药典9.0版)。

图2为空白对照的hplc检测图谱(色谱条件：欧洲药典9.0版)。

图3为头孢唑林钠杂质k的nmr检测氢谱谱。

图4为头孢唑林钠杂质k的nmr检测碳谱。

图5为头孢唑林钠杂质k的hrms检测质谱。

具体实施方式

为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明进一步说明。本领域技术人员应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

以下实施例中头孢唑林钠原料药为纯度为99.9％的头孢唑啉钠；

dmf：二甲基甲酰胺。

实施例1

本实施例所述头孢唑林钠杂质k的制备方法，包含以下步骤：室温下，称取10g头孢唑林钠原料药，溶于20mldmf，加入10g碳酸铵，油浴50℃加热反应5h后得到的反应液，加水100ml，析出晶体，过滤，再加水50ml打浆3h，过滤干燥即得纯度为95％的头孢唑林钠杂质k，收率40.1％。

实施例2

本实施例所述头孢唑林钠杂质k的制备方法，包含以下步骤：室温下，称取10g头孢唑林钠原料药，溶于20mldmf，加入15g碳酸铵，油浴40℃加热反应6h后得到的反应液，加水150ml，析出晶体，过滤，再加水100ml打浆2h，过滤干燥即得纯度为95％的头孢唑林钠杂质k，收率45.3％。

实施例3

本实施例所述头孢唑林钠杂质k的制备方法，包含以下步骤：室温下，称取10g头孢唑林钠原料药，溶于50mldmf，加入12g碳酸铵，油浴45℃加热反应10h后得到的反应液，加水50ml，析出晶体，过滤，再加水90ml打浆2.5h，过滤干燥即得纯度为95％的头孢唑林钠杂质k，收率42.2％。

实施例4

本实施例所述头孢唑林钠杂质k的制备方法，包含以下步骤：室温下，称取10g头孢唑林钠原料药，溶于10mldmf，加入15g碳酸铵，油浴40℃加热反应10h后得到的反应液，加水150ml，析出晶体，过滤，再加水80ml打浆2h，过滤干燥即得纯度为95％的头孢唑林钠杂质k，收率39.8％。

实施例1-4制备得到的头孢唑林钠杂质k的hplc检测图谱如图1所示，空白对照的hplc检测图谱如图2所示。实施例1-4制备得到头孢唑林钠杂质k通过ms/nmr结构鉴定，图谱见图3、图4和图5，确定制备所得头孢唑林钠杂质k结构如式(i)：

本发明的制备方法中反应条件温和，制备工艺简单，不涉及超低温反应，适用于实验室中试放大。本发明通过优选反应条件，制备得到的头孢唑林钠杂质k收率39.8％-45.3％，纯度达到95％，可作为头孢唑林钠原料或制剂检测中的杂质的对照品，提高头孢唑林钠的生产质量控制中对头孢唑林钠杂质k的准确定位和定性，有利于加强对该杂质的控制，提高头孢唑林钠制剂质量，从而保证头孢唑林钠制剂临床使用的安全性和有效性。

最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。