一种25-羟基维生素D3中间体的制备方法与流程

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种25-羟基维生素d3中间体的制备方法。

背景技术：

2-甲基-4-(苯基磺酰基)-2-丁醇，简称c5-醇砜，为无色透明液体，是合成25-羟基维生素d3的关键中间体。25-羟基维生素d3，即25-羟胆化(固)醇，也叫25-羟胆钙化醇、钙二醇，医学上称为胆钙化醇，简写为25-oh-d3。25-羟基维生素d3的效价是维生素d3的3-5倍，最终表达出的生物活性是维生素d3的20-40倍。25-羟基维生素d3比维生素d3更容易吸收，生物学活性更高。直接补充25-羟基维生素d3，不仅缩短了维生素d3在机体的代谢过程，减轻了肝脏的负担，而且避免了因肠道损伤，肝脏、肾脏功能障碍时在吸收利用方面的影响。25-羟基维生素d3是一种保持骨骼健康的重要营养素，在刺激肠道吸收钙、调节骨钙和促进磷的吸收方面比维生素d3更有价值。

c5片段是合成25-羟基维生素d3的关键中间体，目前在合成维生素d3的过程中，c5片段主要有以下几种类型：

其一，格氏试剂。2007年，onoy等报道了以c5-三甲基硅醚溴为原料，与金属镁在0℃左右于thf中反应制备得到c5-三甲基硅醚溴化镁，即c5-格氏试剂。

c5-格氏试剂与c22片段连接制备25-羟基维生素d3的过程中，随着反应量的放大，产物变得异常复杂。

其二，有机锌试剂。2014年，cn104119312中公布了以c5-三乙基硅醚溴为原料，与锌粉在thf中于45-50℃之间反应3h制备得到c5-有机锌试剂。

c5-有机锌试剂在与c22片段连接的过程中，反应活性较低，用量较多，收率偏低。

其三，磷叶立德。1978年，salmond等报道了c5-磷叶立德与c22的连接反应。通过将亚甲基三苯基膦与异丁烯环氧化物于四氢呋喃中在0℃进行反应，再用当量摩尔的正丁基锂处理得到c5-磷叶立德。结构式如下：

c5-磷叶立德与c22片段反应过程中，反应温度较高(105℃)，反应条件较苛刻。

其四，对甲苯磺酸酯。1989年，tachibana等报道了以c5-醇对甲苯磺酸酯为原料，用三甲基氯硅烷进行上保护，得到c5-对甲苯磺酸酯三甲基硅醚，反应式如下：

c22片段需制备成锂试剂，才能与c5-对甲苯磺酸酯三甲基硅醚反应。而锂试剂在生产过程中存在较大的危险性。

技术实现要素：

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种更容易合成、更加安全的25-羟基维生素d3中间体的制备方法。

本发明的目的采用如下技术方案实现：

一种25-羟基维生素d3中间体的制备方法，该25-羟基维生素d3中间体为2-甲基-4-(苯基磺酰基)-2-丁醇，由3-甲基-3-丁醇-1-对甲苯磺酸酯与卤化物、苯亚磺酸钠在溶剂中制成。

即本申请提供了一种新型的25-羟基维生素d3中间体的c5片段，为醇砜片段，具有较高的安全性，制备过程操作简单、分离容易、原材料易得，为25-羟基维生素d3中间体的合成提供了一种新的更加经济安全的思路。

进一步地，两步法包括以下步骤：

1)在惰性气体保护下，将1mol的3-甲基-3-丁醇-1-对甲苯磺酸酯与1.0-2.5mol的卤化物在第一有机溶剂中于50-65℃反应，得到c5-醇卤化物；其中第一有机溶剂的水含量≤20wt％；反应式如下所示：

2)在惰性气体保护下，将1mol的c5-醇卤化物与1.0-2.0mol苯亚磺酸钠、水、相转移催化剂、第二有机溶剂混合，于50-80℃反应，得到25-羟基维生素d3中间体；反应式如下所示：

即通过先卤代后取代的方式，两步法得到了25-羟基维生素d3中间体。该两步法得到的25-羟基维生素d3中间体的收率和纯度均较高。

或进一步地，“一锅煮”法包括以下步骤：在惰性气体保护下，将1mol的3-甲基-3-丁醇-1-对甲苯磺酸酯、0.01-0.10mol的卤化物、1.0-2.0mol的苯亚磺酸钠与水、第三有机溶剂、相转移催化剂混合，于50-80℃反应，得到25-羟基维生素d3中间体；反应式如下所示：

其中，水与第三有机溶剂的体积比为0.10-0.20：1。

即通过“一锅煮”的方式，可以一步获得25-羟基维生素d3中间体，该方法操作更加简单，产物25-羟基维生素d3中间体分离简单。

进一步地，所述卤化物为溴化钠或碘化钠。

进一步地，所述第一有机溶剂或第三有机溶剂分别为丙酮、乙醇、甲醇和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、四氢呋喃(thf)中的一种或两种以上。优选地为dmf或thf。

进一步地，所述相转移催化剂为正四丁基溴化铵或正四丁基碘化铵。

进一步地，所述相转移催化剂的添加量为0.01-0.10mol。

进一步地，所述第二有机溶剂为四氢呋喃(thf)、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中一种或两种以上。

进一步地，25-羟基维生素d3中间体通过非质子溶剂进行分散和淋洗，以得到纯化的25-羟基维生素d3中间体。

进一步地，所述的非质子溶剂为环己烷、正己烷或石油醚中。

相比现有技术，本发明的有益效果在于：

1)本发明提供了一种新的更安全的25-羟基维生素d3中间体的合成方法，为目前的大部分常用的c5-片段所需的无水反应条件、需要保护基团、金属锂试剂的c5-片段提供一种更加安全、经济的替代；

2)本发明以c5-醇对甲苯磺酸酯为原料，分两步进行，先与卤化物发生卤代得到c5-醇卤化物，再与苯亚磺酸钠发生取代反应得到目标产物c5-醇砜；或两步合并为一步“一锅煮”反应生成目标产物c5-醇砜。分两步反应或一步反应“一锅煮”即可生成目标产物c5-醇砜，工艺路线简单，反应条件温和，工艺操作易实现；

3)本发明所采用的反应原料卤化钠、苯亚磺酸钠等都是大宗工业产品，因此原料易得，成本低，极具工业价值。回收的盐可继续套用于反应，既降低原材料成本，又达到绿色环保的目的。

4)本发明制备c5-醇砜的过程中没有使用有毒有害、气味难闻的原材料，也没有有毒有害的中间体生成，无大量的废水与废渣产生，符合绿色化学理念，有利于环境保护。

附图说明

图1为实施例1的4-溴-2-甲基-2-丁醇的gc图；图2为实施例1的2-甲基-4-(苯基磺酰基)-2-丁醇的gc图；

图3为实施例4的2-甲基-4-(苯基磺酰基)-2-丁醇的gc图。

具体实施方式

下面，结合附图和具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。

以下是本发明具体的实施例，在下述实施例中所采用的原材料、设备等除特殊限定外均可以通过购买方式获得。

以下具体实施方式中，所采用的有机溶剂，在未经特殊说明的情况下，均是未经过干燥处理的有机溶剂。以下具体实施方式中，如未特殊说明，百分含量均为重量百分含量。同一实施例中，采用的dmf的含水量相同。

以下具体实施方式中，含量采用gc检测，其中，gc的条件为：

气相色谱仪名称：岛津gc2014

色谱条件：

色谱柱：rtx-1701，长度30m，内径0.25id，膜厚0.25μm

气化室温度：280℃

色谱柱温度：50℃，维持2min，接着程序升温15℃/min升至150℃，维持3min，再程序升温20℃/min升至260℃，维持6min。

检测器温度：320℃

压力：100.4kpa

总流量：4.4l/min

柱流量：1.4l/min

分流比：1:80

吹扫：3.0ml/min

4-溴-2-甲基-2-丁醇的标准品的出峰时间为7.8min；2-甲基-4-(苯基磺酰基)-2-丁醇的标准品的出峰时间为17.6min。如未特殊说明，均采用面积归一化法计算含量。

一种25-羟基维生素d3中间体的制备方法，该25-羟基维生素d3中间体为2-甲基-4-(苯基磺酰基)-2-丁醇，由3-甲基-3-丁醇-1-对甲苯磺酸酯与卤化物、苯亚磺酸钠在溶剂中制成。

即本申请提供了一种新型的25-羟基维生素d3中间体的c5片段，为醇砜片段，具有较高的安全性，制备过程操作简单、分离容易、原材料易得，为25-羟基维生素d3中间体的合成提供了一种新的更加经济安全的思路。

具体地，本发明提供两步法和“一锅煮”法合成25-羟基维生素d3中间体，其中，两步法包括：

1)在惰性气体保护下，将1mol的3-甲基-3-丁醇-1-对甲苯磺酸酯与1.0-2.5mol的卤化物在第一有机溶剂中于50-65℃反应，回收第一有机溶剂，分离，干燥，得到c5-醇卤化物；其中第一有机溶剂的水含量≤20wt％；

该步骤中的卤化物为溴化钠或碘化钠，因此，c5-醇卤化物分别为4-溴-2-甲基-2-丁醇或4-碘-2-甲基-2-丁醇；第一有机溶剂优选为丙酮、乙醇、甲醇、n,n-二甲基甲酰胺中的一种或两种以上，第一有机溶剂不需要经过除水处理；

2)在惰性气体保护下，将1mol的c5-醇卤化物与1.0-2.0mol苯亚磺酸钠、水、相转移催化剂、第二有机溶剂混合，于50-80℃反应，得到25-羟基维生素d3中间体；

该步骤中，优选为：在惰性气体保护下，向反应器中加入1mol的c5-醇卤化物与1.0-2.0mol苯亚磺酸钠，加入水和相转移催化剂搅拌至体系变澄清；再加入第二有机溶剂，加热至50-80℃反应，完毕后，回收第二有机溶剂，再加入非质子溶剂搅拌分散和淋洗，过滤分离固体和产物2-甲基-4-(苯基磺酰基)-2-丁醇。

其中，相转移催化剂为正四丁基溴化铵或正四丁基碘化铵，其添加量优选的为0.01-0.04mol；第二有机溶剂优选为dmf或thf，反应条件优选为60-70℃；非质子溶剂优选为环己烷、正己烷或石油醚。

“一锅法”的具体步骤如下：

在惰性气体保护下，将1mol的3-甲基-3-丁醇-1-对甲苯磺酸酯、0.01-0.10mol的卤化物、1.0-2.0mol的苯亚磺酸钠与水、第三有机溶剂、相转移催化剂混合，于50-80℃反应，得到25-羟基维生素d3中间体；其中，水与第三有机溶剂的体积比为0.10-0.20：1。

其中，卤化物、相转移催化剂与两步法的相同，相转移催化剂的添加量优选为0.06-0.08mol；第三有机溶剂为可选自丙酮、乙醇、甲醇和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中的一种或两种以上，第三有机溶剂优选为dmf。

实施例1：

一种25-羟基维生素d3中间体的制备方法，包括以下步骤：

步骤1)4-溴-2-甲基-2-丁醇的制备：

在氮气保护下，往500ml反应瓶中加入0.10mol3-甲基-3-丁醇-1-对甲苯磺酸酯、0.15mol溴化钠和20ml甲醇，磁力搅拌加热至回流，再加入0.05moldmf(水分1.0％)，继续回流反应6.0h；

反应完毕，减压回收甲醇，再加入100ml水溶解固体，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，回收二氯甲烷，抽干，浓缩物进行减压精制，收集馏分得到16.19g无色液体，gc含量82.41％，gc图如图1所示，以3-甲基-3-丁醇-1-对甲苯磺酸酯计算的收率为79.87％。

步骤2)2-甲基-4-(苯基磺酰基)-2-丁醇的制备：

在氮气保护下，往500ml干燥的三口瓶中加入0.025mol4-溴-2-甲基-2-丁醇、0.0375mol苯亚磺酸钠、0.001mol正四丁基溴化铵和8.34g水，搅拌溶解至体系变澄清，加入50mldmf(水分1.0％)，搅拌升温至50-55℃反应10h。

反应完毕，减压回收dmf，加入50ml环己烷室温搅拌分散30min过滤，滤饼用适量环己烷淋洗，滤液减压回收环己烷，得到2-甲基-4-(苯基磺酰基)-2-丁醇4.92g，gc含量76.26％，gc图如图2所示，以4-溴-2-甲基-2-丁醇计算的收率为65.76％。

实施例2：

一种25-羟基维生素d3中间体的制备方法，包括以下步骤：

步骤1)4-溴-2-甲基-2-丁醇的制备：

在氮气保护下，往500ml反应瓶中加入0.05mol3-甲基-3-丁醇-1-对甲苯磺酸酯、0.08mol溴化钠和20ml丙酮，磁力搅拌加热至回流，再加入0.05moldmf(水分2.5％)，继续回流反应7.0h；

反应完毕，减压回收丙酮，再加入60ml水溶解固体，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，回收二氯甲烷，抽干，浓缩物进行减压精制，收集馏分得到8.10g无色液体，gc含量86.86％，以3-甲基-3-丁醇-1-对甲苯磺酸酯计算的收率为85.28％。

步骤2)2-甲基-4-(苯基磺酰基)-2-丁醇的制备：

在氮气保护下，往500ml干燥的三口瓶中加入0.025mol4-溴-2-甲基-2-丁醇、0.0325mol苯亚磺酸钠、0.0005mol正四丁基溴化铵和11.78g水，搅拌溶解至体系变澄清，加入50mlthf，搅拌升温至55-60℃反应12h；

反应完毕，减压回收thf，加入50ml正己烷室温搅拌分散30min过滤，滤饼用适量正己烷淋洗，滤液减压回收正己烷，得到2-甲基-4-(苯基磺酰基)-2-丁醇5.11g，gc含量83.57％，以4-溴-2-甲基-2-丁醇计算的收率为74.88％。

实施例3：

一种25-羟基维生素d3中间体的制备方法，包括以下步骤：

步骤1)4-溴-2-甲基-2-丁醇的制备：

在氮气保护下，往500ml反应瓶中加入0.09mol3-甲基-3-丁醇-1-对甲苯磺酸酯、0.180mol溴化钠和38.5mldmf(水分5.0％)，磁力搅拌加热至60-65℃，反应1.1h；

反应完毕，加入100ml水溶解固体，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，回收二氯甲烷，抽干，浓缩物进行减压精制，收集馏分得到24.99g无色液体(内含dmf)，gc含量95.16％(未计dmf)，以3-甲基-3-丁醇-1-对甲苯磺酸酯计算的收率为82.40％。

步骤2)2-甲基-4-(苯基磺酰基)-2-丁醇的制备：

在氮气保护下，往500ml干燥的三口瓶中加入0.03mol4-溴-2-甲基-2-丁醇、0.06mol苯亚磺酸钠、0.0003mol正四丁基溴化铵和21.38g水，搅拌溶解至体系变澄清，再加入90mldmf，搅拌升温至70-75℃反应3.0h；

反应完毕，减压回收dmf，加入50ml石油醚室温搅拌分散30min过滤，滤饼用适量石油醚淋洗，滤液减压回收石油醚，得到2-甲基-4-(苯基磺酰基)-2-丁醇7.98g，gc含量75.50％，如图3所示，以4-溴-2-甲基-2-丁醇计算的收率为87.92％。

由实施例1-3可知，得到的2-甲基-4-(苯基磺酰基)-2-丁醇的gc含量高达75-84％，两步总的收率为52-64％。

实施例4：

一种25-羟基维生素d3中间体的制备方法，采用“一锅煮”法：

在氮气保护下，往500ml反应瓶中加入0.05mol3-甲基-3-丁醇-1-对甲苯磺酸酯、0.010mol溴化钠、0.065mol苯亚磺酸钠、0.004mol正四丁基溴化铵和100mldmf(含水11.5％)，搅拌加热至65-70℃反应5.0h。

反应完毕，减压回收dmf，加入50ml环己烷室温搅拌分散30min过滤，滤饼用适量环己烷淋洗，滤液减压回收环己烷得到2-甲基-4-(苯基磺酰基)-2-丁醇4.67g，gc含量58.80％，以3-甲基-3-丁醇-1-对甲苯磺酸酯计算的收率为24.06％。

实施例5：

一种25-羟基维生素d3中间体的制备方法，采用“一锅煮”法：

在氮气保护下，往500ml反应瓶中加入0.05mol3-甲基-3-丁醇-1-对甲苯磺酸酯、0.005mol碘化钠、0.085mol苯亚磺酸钠、0.003mol正四丁基溴化铵和150mldmf(含水15.5％)，搅拌加热至60-65℃反应9.0h。

反应完毕，减压回收dmf，加入50ml正己烷室温搅拌分散30min过滤，滤饼用适量正己烷淋洗，滤液减压回收正己烷得到2-甲基-4-(苯基磺酰基)-2-丁醇6.58g，gc含量58.48％，以3-甲基-3-丁醇-1-对甲苯磺酸酯计算的收率为33.69％。

由实施例4和5可知，相对于两步法，一步法反应操作更加简单，得到的2-甲基-4-(苯基磺酰基)-2-丁醇的gc含量有所下降，为58％左右，总收率为24-33％。

上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。