用于治疗细菌感染的茚满衍生物的制作方法

文档序号:26001603发布日期:2021-07-23 21:18阅读:来源:国知局

技术特征:

1.化合物,其为如式(i)的茚满,或其药学上可接受的盐,

其中

·r1选自:

-nhoh、-oh、-or1a和-och2oc(o)r1a,其中r1a选自未取代的c1-c4烷基和苯基;以及

-当式(i)的化合物含有带正电荷的氮原子时,r1可以是o-,使得所述化合物形成两性离子;

·r2选自h和未取代的c1-c2烷基;

·每个r3基团独立地选自卤素、-oh、-nh2、甲基和-cf3;

·n为0至4之间的整数;

·r4选自h和未取代的c1-c2烷基;

·r6为c2-c4烷氧基,所述c2-c4烷氧基未被取代或被选自-oh、-nr10r11、-n+r10r11r12、-or6a和-nr10r6a中的基团取代,其中r6a为c1-c3烷基,所述c1-c3烷基未被取代或被选自oh、-nr10r11、-n+r10r11r12、-nr10nr11r12、-nr10n+r11r12r13、-n+r10r11nr12r13、-nr10c(nr11)nr12r13、-nr10c(n+r11r12)nr13r14、-c(nr10)nr11r12和-c(n+r10r11)nr12r13中的基团取代;

·p为0或1;

·r5选自-ome、-oh、卤素、-nr10r11、-n+r10r11r12和-cf3;以及

·r10、r11、r12、r13和r14独立地为h或甲基;

条件是式(i)的茚满不是:

2-(2-(((4-乙氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酸;

2-[2-[(6-乙氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸;

2-[2-[[6-(2-羟基乙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸;

2-[2-[[6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸;

2-[2-[[6-[2-(三甲基铵基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯;

2-[2-[[5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸;

2-[2-[[5-[2-(三甲基铵基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯;

2-(2-(((5-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-5,6-二氟-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酸;

2-(5,6-二氟-2-(((6-甲氧基-5-(3-(三甲基铵基)丙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酸酯;以及

2-(2-(((5-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酸。

2.根据权利要求1所述的化合物,其中,r1选自-oh和-nhoh,或者当式(i)的化合物含有带正电荷的氮原子时,r1可以是o-,使得所述化合物形成两性离子。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物,其中,

-r2为h;以及

-r4为h。

4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中,n为0至2之间的整数,并且每个r3基团为卤素,优选氟。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物,其中,r6为c2-c4烷氧基,所述c2-c4烷氧基未被取代或被选自–oh、-nr10r11、-n+r10r11r12和-or6a中的基团取代,其中r6a为c1-c3烷基,所述c1-c3烷基未被取代或被选自oh、-nr10r11和-n+r10r11r12中的基团取代。

6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物,其中,p为1;并且r6为c2-c4烷氧基,所述c2-c4烷氧基被选自-nr10r11、-n+r10r11r12和-or6a中的基团取代,其中r6a为c1-c3烷基,所述c1-c3烷基未被取代或被选自-nr10r11和-n+r10r11r12中的基团取代。

7.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物,其中,r6为c2-c4烷氧基,所述c2-c4烷氧基被选自-or6a和-nr10r6a中的基团取代,其中r6a为c1-c3烷基,所述c1-c3烷基未被取代或被选自oh、-nr10r11、-n+r10r11r12、-nr10nr11r12、-nr10n+r11r12r13、-n+r10r11nr12r13、-nr10c(nr11)nr12r13、-nr10c(n+r11r12)nr13r14、-c(nr10)nr11r12和-c(n+r10r11)nr12r13中的基团取代,优选r6为被基团-or6a取代的c2-c4烷氧基,其中r6a为c1-c3烷基,所述c1-c3烷基未被取代或被选自oh、-nr10r11和-n+r10r11r12中的基团取代。

8.根据权利要求1所述的化合物,其中,所述化合物为2-[5,6-二氟-2-[[6-甲氧基-5-[2-[2-(三甲基铵基)乙氧基]乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯或其药学上可接受的盐。

9.根据权利要求1所述的化合物,其中,所述化合物为2-[2-[[6-甲氧基-5-[3-(三甲基铵基)丙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯或其药学上可接受的盐。

10.根据权利要求1所述的化合物,其中,所述化合物为2-[2-[[6-甲氧基-5-[2-[2-(三甲基铵基)乙氧基]乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯或其药学上可接受的盐。

11.根据权利要求1所述的化合物,其中,所述化合物为

2-[2-[[6-(3-羟基丙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸;

2-[2-[(6-丙氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸;

2-[2-[[5-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸;

2-[5,6-二氟-2-[[6-甲氧基-5-[2-(三甲基铵基)乙氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]甲基氨基甲酰基]茚满-2-基]乙酸酯;

2-(2-(((5-(4-(二甲基氨基)丁氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酸;

2-(2-(((6-甲氧基-5-(4-(三甲基铵基)丁氧基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)氨基甲酰基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基)乙酸酯;

或其药学上可接受的盐。

12.药物组合物,其包括(i)根据前述权利要求中任一项所述的化合物和(ii)至少一种药学上可接受的载体或稀释剂;并且任选地还包括(iii)抗生素剂;

其中优选地,所述抗生素剂选自妥布霉素、新霉素、链霉素、庆大霉素、头孢他啶、替卡西林、哌拉西林、他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南、利福平、环丙沙星、阿米卡星、粘菌素、氨曲南、阿奇霉素和左氧氟沙星。

13.(i)根据权利要求1-11中任一项所述的化合物和(ii)抗生素剂的组合;

其中优选地,所述抗生素剂选自妥布霉素、新霉素、链霉素、庆大霉素、头孢他啶、替卡西林、哌拉西林、他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南、利福平、环丙沙星、阿米卡星、粘菌素、氨曲南、阿奇霉素和左氧氟沙星。

14.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物;根据权利要求12所述的组合物或根据权利要求13所述的组合在药物中的用途。

15.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物;根据权利要求12所述的组合物或根据权利要求13所述的组合在治疗或预防受试者的细菌感染中的用途;

其中优选地

-所述细菌感染由芽孢杆菌属、假单胞菌属、葡萄球菌属、链球菌属、李斯特氏菌属、伯克霍尔德菌属或埃希氏菌属引起;

-所使用的化合物、所使用的组合物或所使用的组合用于治疗或预防肺炎;和/或

-所述受试者患有囊性纤维化。

16.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物;根据权利要求12所述的组合物或根据权利要求13所述的组合在治疗或预防受试者的炎症中的用途;

其中优选地:

-所述炎症是呼吸道炎症;

-所述炎症由细菌感染引起;和/或

-所述受试者患有囊性纤维化;慢性阻塞性肺病(copd)、支气管扩张和/或呼吸机相关肺炎(vap)。


技术总结
本发明涉及化合物,其为如式(I)的茚满,或其药学上可接受的盐,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、L、n和p如本文所定义。所述化合物可作为单独的抗生素或与其它抗生素组合用于治疗抗菌感染。

技术研发人员:西蒙·雷里斯;大卫·托马斯·戴维斯;马丁·埃弗雷特;尼古拉斯·斯佩尼斯基;利哈·贝利亚;托马斯·大卫·帕林;安德鲁·皮特·克里德兰;托比·乔纳森·布伦奇;理查德·李奥纳德·埃利奥特;大卫·爱德华·克拉克
受保护的技术使用者:安塔比奥公司
技术研发日:2019.07.25
技术公布日:2021.07.23
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