一种O-18标记尿素的制备方法与流程

本发明涉及o-18标记尿素(c¹⁸o(nh2)2)的制备方法，尤其是涉及o-18标记化合物的合成，以及标记尿素的合成，标记尿素(c¹⁸o(nh2)2)可以用来做hp检测试剂用。

背景技术：

标记尿素应用于很多领域，其中c-13标记尿素主要应用于幽门螺杆菌(hp)的检测，该检测方法相比c14检测，方便快捷，且没有放射性，但是价格相对昂贵，且目前原材料c-13完全依赖进口。因此可以开发一种便宜，容易检测的o-18标记尿素用于辅助检测。

目前中国的hp患者人数众多，各医院也在寻求非放射性的检测方法。在一些条件具备的城市，hp的检测已经成为常规体检项目，随着人们经济生活生平的提高，对hp检测试剂的需求日益增多，因此，急需要解决检测试剂尤其是标记尿素的产量以满足市场需求。

关于o-18标记尿素(c¹⁸o(nh2)2)的合成，现有专利cn201810190142.7-同位素尿素及其合成方法[zh]已有描述，该方法从h2¹⁸o作为原料合成尿素，同样是首先将水电解制得氧气，然后将氧气和碳反应制得二氧化碳，然后用二氧化碳进行一系列的有机反应制得尿素。

该方法合成尿素，在制得二氧化碳后，转化为干冰，然后需要进行两步的有机反应，第一步有机反应是与环氧丙烷、四丁基碘化胺、无水氯化锌反应，得到中间体，然后将中间体与nh3反应得到尿素，该有机反应的收率不高，反应后制得的尿素丰度，以及纯度也都不高。

技术实现要素：

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种收率高、丰度高、纯度高的o-18标记尿素的制备方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种o-18标记尿素的制备方法，其特征在于，该方法是以h2¹⁸o为原料，电解制成¹⁸o2，然后¹⁸o2和c粉反应得到c¹⁸o2和c¹⁸o，混合气体低温分离，得到c¹⁸o，c¹⁸o气体与nh3在催化剂的作用下反应，得到o-18标记的尿素。

具体包括以下步骤：

第一步，电解水，步骤如下：

(1)将h2¹⁸o置于电解槽1内，并放入酸碱盐中的一种或几种，以增强其导电性，将电解池内的正负两极的出口空气排空；

(2)接通电源，电压控制在12-24v，正极产生的气体通入到管式反应炉中，负极收集的气体存储备用。

所述的h2¹⁸o中¹⁸o丰度>97％。所述的酸碱盐为naso4、naoh、koh、ba(oh)2、ca(oh)2、li(oh)2、h2so4的一种或几种，加入量为使其在溶液中的质量浓度为0.5～10％，以4％的浓度为佳。

第二步：氧化反应

将第一步得到的氧气通入特制的高温反应管式炉2中，反应炉中有高纯碳粉，在反应温度为600～1200℃下进行反应。

所述的c粉为高纯活性碳粉，纯度为99％或大于99％，经过在110℃温度下氮气氛中烘干，保存12h以备用。以脱除c粉中吸附的其它杂质气体尤其是微量氧气，得以保证生成的co气体的纯度较高，丰度损失低于1％。

c粉与¹⁸o2的质量比大于2:1，高温反应管式炉上部有连续加料装置，可以间断的补充加入c粉。c粉预先装填在高温反应管式炉中，¹⁸o2与稀释气混合后流经高温c粉，进行氧化反应，得到c¹⁸o2和c¹⁸o的混合气体。

所述的¹⁸o2的空速控制在1l/l以下；

所述的稀释气为n2、或惰性气体，惰性气体包括ar和he，¹⁸o2与稀释气的体积比为1:1。添加稀释气的目的在于减缓氧化反应速率，提高co的收率。

第三步：冷却

将第二步氧化反应得到的混合气体在-80℃～-120℃的冷阱中进行分离的，得到中间产品c¹⁸o，同时得到副产c¹⁸o2。这样处理，可以将生成的c¹⁸o和c¹⁸o2能完全收集在一起，一方面可以提高c¹⁸o的收率，另一方面可以提高的¹⁸o2利用率。相较于吸附分离的损失率更少，收率更高，¹⁸o2的利用率更高。

第四步，尿素合成

将第三步分离得到的c¹⁸o气体通过压缩机送到高压反应釜4中，在高压反应釜中与nh3在催化剂和溶剂的作用下反应，反应温度为70～150℃，反应压力控制在0.2～2mpa，反应时间为4-8h，得到o-18标记尿素(c¹⁸o(nh2)2)。

催化剂为铁粉、氧化铁、锌粉或硫粉，催化剂的投入量为c¹⁸o气体量的1～10倍(摩尔比)；溶剂为乙醇，甲醇或乙二醇，溶剂的投入量为催化剂投入量的1～10倍(质量比)。

高压反应釜反应前，投入过量的nh3，投入量为c¹⁸o气体量的1～10倍(摩尔比)。

第五步，提纯

催化反应后得到的产品经过旋蒸后，然后在水：甲醇＝1:1的溶液中经过二次结晶，得到c¹⁸o(nh2)2的丰度>95％，纯度>99％。

与现有技术相比，本发明开发了一种简单、便宜的o-18标记尿素以暂时替代c-13标记尿素，和cn201810190142.7相比，本方案在电解时加入naso4、naoh、koh、ba(oh)2、ca(oh)2、li(oh)2或h2so4可以加强h¹⁸o的的导电性，可以加快电解得到¹⁸o2的速度；氧化反应过程中通过控制氧气空速，可以提高c¹⁸o的选择性，提高c¹⁸o的收率，少量副产c¹⁸o2可作用于其他有机合成，或者作为其他标记试剂用的原料；本方案无需循环反应，即可得到高收率c¹⁸o，设置-80℃～-120℃的冷阱，可以完全分离c¹⁸o和c¹⁸o2，可以同时得到两种o-18标记气体，因为在冷阱中分离，整个分离纯化系统是处于完全封闭状态，可以减少o-18元素的损失，提高同位素o-18的同位素利用率；因为有催化剂的存在，进行尿素合成时，无需两步有机反应，可以一步从c¹⁸o合成尿素。

附图说明

图1为本发明方法流程图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。

实施例1

如图1所示，用o-18标记水做原料，制备o-18标记尿素，具体包括以下步骤：

(1)将过量水(h2¹⁸o)置于电解池中接通电源电解，在阳极得到o2，在阴极得到h2，流量控制在1l/min。

(2)阳极得到的¹⁸o2通入高温c粉层，温度控制在800℃，空速控制在0.5l/l，得到c¹⁸o和c¹⁸o2的混合物。

(3)将得到的混合气体在-80℃条件下冷冻分离，得到气体c¹⁸o，同时得到副产干冰c¹⁸o2。

(4)将得到的气体c¹⁸o加入反应釜20l，同时加入乙醇5l，氨气100l，在120℃反应8h。

将反应产物旋蒸，结晶处理后，得到o-18标记尿素50.2g，丰度为96.2％，纯度为99.1％，产率为90.7％(理论产量55.36g)。

实施例2

用o-18标记水做原料，制备o-18标记尿素，具体包括以下步骤：

(1)将过量水h2¹⁸o置于电解池中接通电源电解，在阳极得到¹⁸o2，在阴极得到h2，流量控制在2l/min。

(2)正极得到的¹⁸o2通入高温c粉层，温度控制在1000℃，空速控制在1l/l，得到c¹⁸o和c¹⁸o2的混合物。

(3)将得到的混合气体在-100℃条件下冷冻分离，得到气体c¹⁸o，同时得到副产干冰c¹⁸o2。

(4)将得到的气体c¹⁸o加入反应釜5l，同时加入乙醇5l，氨气50l，在100℃反应8h。

将反应产物旋蒸，结晶处理后，得到o-18标记尿素12.4g，丰度为95.9％，纯度为99％，产率为89.6％(理论产量为13.84g)。

实施例3

用o-18标记水做原料，制备o-18标记尿素，具体包括以下步骤：

1)将过量水h2¹⁸o(¹⁸o丰度>97％)置于电解池中接通电源电解，并放入naso4或naoh，以增强其导电性，将电解池内的正负两极的出口空气排空；接通电源，电压控制在12v，正极产生的h2气体通入到管式反应炉中，负极收集的¹⁸o2气体存储备用，流量控制在2l/min。

2)正极得到的¹⁸o2与稀释气n2按体积比为1:1混合后，通入预先装填有c粉层的高温反应管式炉中，c粉与¹⁸o2的质量比大于2:1，高温反应管式炉上部有连续加料装置，可以间断的补充加入c粉，¹⁸o2空速控制在1l/l，控制反应管式炉在600℃下进行反应，得到c¹⁸o和c¹⁸o2的混合物。

所述的c粉为高纯活性碳粉，纯度为99％或大于99％，经过在110℃烘干保存12h以备用。

3)将得到的混合气体在-80℃的冷阱中冷冻分离，得到气体c¹⁸o，同时得到副产干冰c¹⁸o2。

4)将第三步分离得到的c¹⁸o气体15l通过压缩机送到高压反应釜中，在高压反应釜中与nh3在催化剂和溶剂的作用下反应，反应温度为70℃，反应压力控制在2mpa，反应时间为4h，得到o-18标记尿素(c¹⁸o(nh2)2)。

催化剂为铁粉、氧化铁、锌粉或硫粉，催化剂的投入量为c¹⁸o气体量的1～10倍(摩尔比)；溶剂为乙醇，甲醇或乙二醇，溶剂的投入量为催化剂投入量的1～10倍(质量比)。

将反应产物旋蒸，结晶处理后，得到o-18标记尿素38g，丰度为95.9％，纯度为99％，产率为91.5％(理论产量41.52g)。

实施例4

用o-18标记水做原料，制备o-18标记尿素，具体包括以下步骤：

1)将过量水h2¹⁸o(¹⁸o丰度>97％)置于电解池中接通电源电解，并放入naso4或naoh，以增强其导电性，将电解池内的正负两极的出口空气排空；接通电源，电压控制在24v，正极产生的h2气体通入到管式反应炉中，负极收集的¹⁸o2气体存储备用，流量控制在2l/min。

2)正极得到的¹⁸o2与稀释气n2按体积比为1:1混合后，通入预先装填有c粉层的高温反应管式炉中，c粉与¹⁸o2的质量比大于2:1，高温反应管式炉上部有连续加料装置，可以间断的补充加入c粉，¹⁸o2空速控制在1l/l，控制反应管式炉在1200℃下进行反应，得到c¹⁸o和c¹⁸o2的混合物。

所述的c粉为高纯活性碳粉，纯度为99％或大于99％，经过在110℃烘干保存12h以备用。

3)将得到的混合气体在-120℃的冷阱中冷冻分离，得到气体c¹⁸o，同时得到副产干冰c¹⁸o2。

4)将第三步分离得到的c¹⁸o气体12l通过压缩机送到高压反应釜中，在高压反应釜中与nh3在催化剂和溶剂的作用下反应，反应温度为150℃，反应压力控制在2mpa，反应时间为4h，得到o-18标记尿素(c¹⁸o(nh2)2)。

催化剂为铁粉、氧化铁、锌粉或硫粉，催化剂的投入量为c¹⁸o气体量的1～10倍(摩尔比)；溶剂为乙醇，甲醇或乙二醇，溶剂的投入量为催化剂投入量的1～10倍(质量比)。

将反应产物旋蒸，结晶处理后，得到o-18标记尿素28.9g，丰度为95.9％，纯度为99％，产率为87.05％(理论产量33.2g)。