一种连续制备阿加曲班的方法与流程

文档序号:21690120发布日期:2020-07-31 22:07阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种连续制备阿加曲班的方法,其特征在于,按以下步骤进行:

(1)磺酰化反应

将n-硝基-l-精氨酸溶解于碱水溶液中,加入有机溶剂a溶解3-甲基-8-喹啉磺酰氯,然后加入相转移催化剂,搅拌反应;反应完毕后,分层,去除有机相,水相中再次加入溶剂a,用浓盐酸调节ph至5~6,萃取分层;有机相用干燥剂干燥,过滤,滤液转入下一个工序;

(2)缩合反应

加入三聚氯氰降温,滴加有机碱,滴加完毕后保温反应1~2h,然后滴加(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的有机溶剂a混合液,保温反应0.5~1h;反应完毕后,过滤,滤液中加入水,分层,弃去有机相;水相中加入有机溶剂a,用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至6~7,萃取分层,弃去水相,有机相转入下一个工序;

(3)水解反应

加入碱性水溶液和有机溶剂b,室温搅拌反应,反应完毕后,弃去有机相,收集水相,转入一个工序;

(4)加氢还原

上一工序水相中加入10%钯碳混合均匀后,与氢气通入微反应器中进行还原反应,料液经过过滤,转入下一个工序;

(5)精制

滤液加入有机溶剂b,升温回流,然后用醋酸调节ph,降温析晶,抽滤,烘干得到高纯度阿加曲班。

2.根据权利要求1所述的连续制备阿加曲班的方法,其特征在于,步骤(1)中,水与n-硝基-l-精氨酸重量比为5~8ml/g,n-硝基-l-精氨酸与碱的摩尔比为1∶1~1.5,所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钾或碳酸钠。

3.根据权利要求1所述的连续制备阿加曲班的方法,其特征在于,步骤(1)中,有机溶剂a为三氯甲烷或者二氯甲烷,用于溶解3-甲基-8-喹啉磺酰氯的有机溶剂a用量与n-硝基-l-精氨酸体积重量比为3~5ml/g,萃取有机溶剂a用量与n-硝基-l-精氨酸体积重量比为5~8ml/g,n-硝基-l-精氨酸和3-甲基-8-喹啉磺酰氯摩尔比为1∶1~1.3。

4.根据权利要求1所述的连续制备阿加曲班的方法,其特征在于,步骤(1)中,相转移催化剂选用18冠6或15冠5或聚乙二醇或teba或四丁基溴化铵或四丁基氯化铵,相转移催化剂用量为n-硝基-l-精氨酸重量的0.5~1%,反应温度为30~40℃,反应时间为2~3h。

5.根据权利要求1所述的连续制备阿加曲班的方法,其特征在于,步骤(2)中,n-硝基-l-精氨酸和三聚氯氰摩尔比为1∶0.4~0.6,n-硝基-l-精氨酸和有机碱摩尔比为1∶1~1.2,有机碱采用三乙胺或n-甲基吗啉或n,n-二异丙基乙胺,滴加温度保持在0~10℃。

6.根据权利要求1所述的连续制备阿加曲班的方法,其特征在于,步骤(2)中,n-硝基-l-精氨酸与(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯摩尔配比为1:0.8~1.2,用于溶解(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的有机溶剂a用量与n-硝基-l-精氨酸体积重量比为2~4ml/g,萃取有机溶剂a用量与n-硝基-l-精氨酸体积重量比为5~8ml/g。

7.根据权利要求1所述的连续制备阿加曲班的方法,其特征在于,步骤(3)中,所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾,n-硝基-l-精氨酸与碱的摩尔比为1∶3~5,碱的浓度选用20%~30%,反应时间为3~4h;有机溶剂b选用甲醇或乙醇或异丙醇或正丙醇或乙二醇,有机溶剂b用量与n-硝基-l-精氨酸体积重量比为3~4ml/g。

8.根据权利要求1所述的连续制备阿加曲班的方法,其特征在于,步骤(4)中,10%钯碳用量为n-硝基-l-精氨酸重量的5~10%;混合液流速为10ml/min~30ml/min,通入氢气,微反应器中氮气背压,控制压力用10~20bar,流速为800~1000ml/min,停留时间为1~5min,反应温度为90~120℃。

9.根据权利要求1所述的连续制备阿加曲班的方法,其特征在于,步骤(5)中,有机溶剂b用量与n-硝基-l-精氨酸体积重量比为1~4ml/g,调节溶液ph为6~7;析晶温度为0~10℃,析晶温度为1~2h。


技术总结
本发明属于医药技术领域,涉及一种连续制备阿加曲班的方法。该方法具体工艺为:在水和溶剂两相中,通过相转移催化剂实现N‑硝基‑L‑精氨酸磺酰化反应,反应完毕有机相不经过浓缩处理直接与(2R,4R)‑4‑甲基‑2‑哌啶甲酸乙酯进行缩合,反应完毕后水相在碱性条件下发生水解反应,然后应用微反应器进行加氢还原,最后精制得到阿曲加班。本发明减少了各个中间体繁琐的处理纯化步骤,实现了连续反应,从而提高了生产效率。同时,反应过程中多个步骤几乎采用同一溶剂,更利于溶剂回收,实现废液减量的目的;另外,本方法选用微反应器进行钯碳加氢还原,从而避免了加氢过程高温高压和反应时间长等问题,从而更加确保生产过程中的安全性。

技术研发人员:江巨东
受保护的技术使用者:江巨东
技术研发日:2020.04.16
技术公布日:2020.07.31
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