本发明属于医药技术领域，具体涉及一种连续制备阿加曲班的方法。
背景技术：
阿加曲班作为凝血酶抑制剂最早于20世纪80年代初在日本应用，随后被美国食品药品监督管理局批准应用于临床。阿加曲班是由l-精氨酸衍化而成的小分子直接凝血酶抑制剂，具有良好的选择性，其结构式由精氨酸、哌啶和喹啉，共三个官能团组合而成，形成一个三脚架结构，使得阿加曲班与凝血酶活性部位的结合具有立体性、快速性、选择性和可逆性的特点。它能够可逆地阻断凝血酶的催化位点和非极性区域，抑制凝血酶导致的纤维蛋白生产、血小板聚集以及血管收缩，同时还可以抑制凝血因子ⅷ的活化作用，促进纤溶酶溶解血栓。此外，阿加曲班具有良好的安全性，特别对于肝功能损伤的患者，只需适当调节剂量，就仍可以安全使用。
阿加曲班(argatroban)最早是由日本三菱(mitsubishi)化学研究所研制开发的抗血栓药，其商品名为诺保思泰(novstan)，化学名为(2r,4r)-4-甲基-1-[n-((r,s)-3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰基)-l-精氨酰基]-2-哌啶羧酸。
结构式如下：
现报导的阿加曲班的合成路线都是以硝基-l-精氨酸为起始原料，以哌啶羧酸酯或喹啉磺酰氯的缩合先后次序不同，构成两条主要的路线。
第一条路线为硝基-l-精氨酸的氨基用叔丁氧羰基保护、与哌啶羧酸酯缩合、去叔丁氧羰基、与喹啉磺酰氯缩合、酯水解、氢化还原得阿加曲班(us4258192、us4201863、jp8115267、ep008764a、cn109912570、cn101914133等)，反应式如下：
第二条路线为硝基-l-精氨酸与喹啉磺酰氯缩合后再与哌啶羧酸酯缩合、酯水解、氢化还原得阿加曲班(us4117127、ep823430、cn101348481、cn104059125、cn101348463等)，反应式如下：
由于微反应器具有超高的传质、传热效率以及可以连续生产等区别于传统反应器的特点，可以显著缩短反应时间、精确的控制反应温度，从而减少副产物生成；对于非均相反应，其效果更加明显。
传统工艺存在如下问题：
1、无论是路线一还是路线二各个中间体均需要繁琐的后处理步骤，需要纯化后获得每个高纯度中间体然后才能进行后续步骤反应，由于后处理和提纯步骤繁琐，延长了生产工时，降低了生产效率；另外，每个步骤无论时反应过程还是后处理工序时均需要使用多个溶剂甚至混合溶剂，加剧了废液处理压力，不符合绿色环保发展思路。
2、钯碳加氢步骤合成化合物i的步骤中，均在有机溶剂中进行反应，反应需要使用5mpa的压力，温度维持在80℃，反应完毕后均需要过滤，过滤过程中由于有机溶剂存在，进一步增加了钯碳的自燃的可能性，给生产过程增加了危险系数。虽然cn105837658使用氢给予体(甲酸钠、甲酸钾和甲酸铵中的一种或多种)代替氢气，虽不需要高压操作，但是需要使用底物20％～40％的10％钯碳，加剧了合成成本。
3、磺酰化合成化合物iii的反应步骤中，cn101348463使用thf作为溶剂，碳酸钠水溶液进行反应，反应完毕后浓缩后再应用二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯萃取，不但使用了较多量溶剂，而且收率仅约为50％；cn101914133采用氯仿作为溶剂，三乙胺为辅酸剂进行反应，但是后处理完毕后需要经过柱层析分离，更加不适合工业化生产。
4、酰胺缩合合成化合物ii的步骤过程中，cn104059125采用过量2.5～3mol的三氯氧磷进行缩合，后处理需要大量碱液进行中和，收率仅为86％左右。为了减少酸性缩合剂对设备的腐蚀和提高缩合转化率，cn19519196和cn103570803采用碳二亚胺类缩合剂(dcc、dic、edci等)，但是该类缩合剂缩合剂需要加入酰化催化剂或活性剂，由于在反应第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体并不稳定，若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺，其自身会通过重排形成相应的稳定的脲的副产物，而该两篇专利中均没有使用催化剂和活性剂。为了再次改良缩合剂，cn101348481使用磷酸酯类缩合剂、cn109912570使用cdmt缩合剂，但是无论选用哪种缩合剂，为了尽可能提高缩合收率，羧酸和缩合剂摩尔配比至少保证在0.8～1.2，从而增加了缩合剂使用量。
技术实现要素：
针对上述问题，本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种连续制备阿加曲班的方法，该制备方法减少了各个中间体繁琐的处理纯化步骤，实现了连续反应，从而提高了生产效率。本发明反应过程中多个步骤几乎采用同一溶剂，更利于溶剂回收，实现废液减量的目的；另外，本方法选用微反应器进行钯碳加氢还原，从而避免了加氢过程高温高压和反应时间长等问题，从而更加确保生产过程中的安全性。该制备方法具有安全、环保、生产成本低、操作方便等优点，更加适合工业化生产。本发明的合成路线如下：
具体采用以下步骤进行：
(1)磺酰化反应
将n-硝基-l-精氨酸溶解于碱水溶液中，加入有机溶剂a溶解3-甲基-8-喹啉磺酰氯，然后加入相转移催化剂，搅拌反应；反应完毕后，分层，去除有机相，水相中再次加入溶剂a，用浓盐酸调节ph至5～6，萃取分层；有机相用干燥剂干燥，过滤，滤液转入下一个工序；
上述连续制备阿加曲班的方法，其特征在于，步骤(1)中，水与n-硝基-l-精氨酸重量比为5～8ml/g，n-硝基-l-精氨酸与碱的摩尔比为1∶1～1.5，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠其中的一种或者几种。
上述连续制备阿加曲班的方法，其特征在于，步骤(1)中，有机溶剂a为三氯甲烷或者二氯甲烷的一种，用于溶解3-甲基-8-喹啉磺酰氯有机溶剂a用量与n-硝基-l-精氨酸体积重量比为3～5ml/g，萃取有机溶剂a用量与n-硝基-l-精氨酸体积重量比为5～8ml/g，n-硝基-l-精氨酸和3-甲基-8-喹啉磺酰氯摩尔比为1∶1～1.3。
上述连续制备阿加曲班的方法，其特征在于，步骤(1)中，相转移催化剂选用18冠6、15冠5、聚乙二醇、teba、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵中的一种或者几种，优选teba；相转移催化剂用量为n-硝基-l-精氨酸重量的0.5～1％，反应温度为30～40℃，反应时间为2～3h。
为了简化后处理步骤以及去除过量的原料，从而提高中间体纯度，本方法选用两相进行反应；同时为了提高水和有机相两相原料的反应速率，本方法加入相转移催化剂。反应完毕后，化合物iiii形成钾盐或钠盐溶解于水中，分层后，过量的3-甲基-8-喹啉磺酰氯溶解于有机相而别去除。回碱萃取后，相转移催化剂溶解于水中而被去除。
(2)缩合反应
加入三聚氯氰降温，滴加有机碱，滴加完毕后保温反应1～2h，然后滴加(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的有机溶剂a混合液，保温反应0.5～1h；反应完毕后，过滤，滤液中加入水，分层，弃去有机相；水相中加入有机溶剂a，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至6～7，萃取分层，弃去水相，有机相转入下一个工序；
上述连续制备阿加曲班的方法，其特征在于，步骤(2)中，n-硝基-l-精氨酸和三聚氯氰摩尔比为1∶0.4～0.6，n-硝基-l-精氨酸和有机碱摩尔比为1∶1～1.2，有机碱采用三乙胺、n-甲基吗啉、n,n-二异丙基乙胺中的一种或者几种，优选三乙胺；滴加温度保持在0～10℃；
上述连续制备阿加曲班的方法，其特征在于，步骤(2)中，n-硝基-l-精氨酸与(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯摩尔配比为1：1～1.2，用于溶解(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯有机溶剂a用量与n-硝基-l-精氨酸体积重量比为2～4ml/g，萃取有机溶剂a用量与n-硝基-l-精氨酸体积重量比为5～8ml/g。
本方法缩合时，选用三聚氯氰的目的是该物料分子中含有三个活性氯，可以与三分子羧酸形成活性酯，从而避免了生成腐蚀性的酰氯和减少缩合剂用量的目的。该步骤反应完毕后，过滤步骤是为了有机碱的盐酸盐。三聚氯氰与水分解为三聚氰酸和氯化氢，三聚氰酸溶解于氯仿和二氯甲烷中，氯化氢可以与化合物iii形成盐酸盐溶解于水中，分层后，三聚氰酸和(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯随有机相而去除。
(3)水解反应
加入碱性水溶液和有机溶剂b，室温搅拌反应，反应完毕后，弃去有机相，收集水相，转入一个工序；
上述连续制备阿加曲班的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，n-硝基-l-精氨酸与碱的摩尔比为1∶3～5，碱的浓度选用20％～30％，反应时间为3～4h；有机溶剂b选用甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙二醇一种的一种或者几种，优选乙醇，该步骤有机溶剂b用量与n-硝基-l-精氨酸体积重量比为3～4ml/g。
本步骤反应完毕后，化合物ii形成钠盐或钾盐溶解于水中，分层后进一步提高了中间体的质量。
(4)加氢还原
上一工序水相中加入10％钯碳混合均匀后，与氢气通入微反应器中进行还原反应，料液经过过滤，转入下一个工序；
上述连续制备阿加曲班的方法，其特征在于，步骤(4)中，10％钯碳用量为n-硝基-l-精氨酸重量的5～10％；混合液流速为10ml/min～30ml/min，通入氢气，微反应器中氮气背压，控制压力用10～20bar，流速为800～1000ml/min，停留时间为1～5min，反应温度为90～120℃。
(5)精制
滤液加入有机溶剂b，升温回流，然后用醋酸调节ph，降温析晶，抽滤，烘干得到高纯度阿加曲班。
上述连续制备阿加曲班的方法，其特征在于，步骤(5)中，有机溶剂b用量与n-硝基-l-精氨酸体积重量比为1～4ml/g，调节溶液ph为6～7；析晶温度为0～10℃，析晶温度为1～2h。
本发明的有益效果是：
1、该制备方法减少了各个中间体繁琐的处理纯化步骤，实现了连续反应，从而提高了生产效率；
2、本发明反应过程中多个步骤几乎采用同一溶剂，更利于溶剂回收，实现废液减量的目的；
3、为了简化后处理步骤，本方法采用两相反应；同时为了提高磺酰化反应效率和转化率，本发明中加入了相转移催化；
4、为了进一步降低生产成本，缩合步骤采用三聚氯氰，从而避免了生成腐蚀性的酰氯和减少缩合剂用量的目的；
5、本方法选用微反应器进行钯碳加氢还原，避免了加氢过程高温高压和反应时间长等问题，可以显著缩短反应时间，精确的控制反应温度，从而减少副产物生成，降低了生产过程中安全隐患。同时，采用水做反应溶剂，完全避免了有机溶剂，从而更加确保了反应的安全性。
具体实施方式
以下通过实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但并不将此理解为本发明的上述内容仅限于以下实施例。
实施例中，所使用的手性纯度检测方法参考cn103936821，即：色谱柱：chiraldaicel-agp柱(250mm×6mm，5μm)；流动相：乙腈-水(60:40)；检测波长：254nm；流速：1.5ml/min；柱温：25℃；进样量：10μl。
实施例中，所用微反应器是康宁公司生产的g1玻璃材质反应器，其是由十二块玻璃模块串联构成(其中，玻璃模块依次称为第一个反应模块、第二个反应模块等)，料液进入模块后，可以充分混合均匀，模块最前端采用高压泵进料，最后端有气液分离器，用于背压和气液分离，反应器耐高温和高压。
实施例1连续制备阿加曲班的方法
(1)磺酰化反应
向1000ml三口瓶中加入氢氧化钠25.8g(0.645mol)和400ml水，搅拌溶清后加入50g(0.43mol)n-硝基-l-精氨酸室温搅拌溶解；在另一个500ml三口瓶中加入135.1g(0.559mol)3-甲基-8-喹啉磺酰氯和250ml氯仿，搅拌溶解后，转入上述1000ml三口瓶中。转入完毕后，加入0.5gteba，升温至40℃反应2h，静置分层，弃去有机相。水相中加入400ml氯仿，用浓盐酸调节ph至6.0，搅拌，分层，弃去水相。有机相中加入40g无水硫酸钠干燥30min，过滤，滤液转入1000ml三口瓶中，转入下一个工序。
(2)缩合反应
向上述1000ml三口瓶中，加入47.6g三聚氯氰(0.258mol)，搅拌溶清后降温至10℃，滴加72ml(0.516mol)三乙胺，控制滴加温度在0～10℃范围内；滴加完毕后，控制温度在0～10℃保温反应1h，然后滴加100ml氯仿和88.4g(0.516mol)(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的混合液，控制滴加温度在0～10℃范围内，滴加完毕后反应0.5h。反应完毕后，过滤，滤液中加入500ml水，静置分层，弃去有机相。收集水相，水相转入2000ml三口瓶中，加入400ml氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph值至7.0，分层，弃去水相，有机相转入2000ml三口瓶中转入下一个工序。
(3)水解反应
向上述2000ml三口瓶中，加入200ml乙醇，搅拌，然后加入430ml20％氢氧化钠水溶液室温搅拌反应4h。反应完毕后，静置分层，弃去有机相，收集水相，转入下一个工序。
(4)加氢还原
将步骤(3)得到的料液中加入5g10％钯碳搅拌混合均匀后，将混合液通入微反应器中的第一块反应模块中，预热至120℃，然后控制混合液的流速为30ml/min，通入到第二个反应模块中，同时通入氢气，微反应器中氮气背压，控制系统压力为10bar，氢气流速为800ml/min；气体与料液在模块中充分混合，在120℃下反应1min；所得反应液过滤，降温至室温后转入下一个工序。
(5)精制
将步骤(4)得到的料液中转入2000ml三口瓶中，加入200ml乙醇，升温至回流，用醋酸调节料液ph＝7.0，然后降温至10℃，搅拌析晶2h，抽滤，滤饼50℃烘干4h，得到精品阿加曲班135g，摩尔收率61.72％。化学纯度为99.2％，手性纯度为99.6％。
实施例2连续制备阿加曲班的方法
(1)磺酰化反应
向1000ml三口瓶中加入氢氧化钾24.2g(0.43mol)和250ml水，搅拌溶清后加入50g(0.43mol)n-硝基-l-精氨酸室温搅拌溶解；在另一个500ml三口瓶中加入103.9g(0.43mol)3-甲基-8-喹啉磺酰氯和150ml二氯甲烷，搅拌溶解后，转入上述1000ml三口瓶中。转入完毕后，加入0.25g四丁基溴化铵，升温至30℃反应3h，静置分层，弃去有机相。水相中加入250ml二氯甲烷，用浓盐酸调节ph至5.0，搅拌，分层，弃去水相。有机相中加入30g无水硫酸镁干燥30min，过滤，滤液转入1000ml三口瓶中，转入下一个工序。
(2)缩合反应
向上述1000ml三口瓶中，加入31.7g三聚氯氰(0.172mol)，搅拌溶清后降温至0℃，滴加47ml(0.43mol)n-甲基吗啉，控制滴加温度在0～10℃范围内；滴加完毕后，控制温度在0～10℃保温反应2h，然后滴加120ml二氯甲烷和73.6g(0.43mol)(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的混合液，控制滴加温度在0～10℃范围内，滴加完毕后反应1h。反应完毕后，过滤，滤液中加入500ml水，静置分层，弃去有机相。收集水相，水相转入2000ml三口瓶中，加入250ml二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph值至6.0，分层，弃去水相，有机相转入2000ml三口瓶中转入下一个工序。
(3)水解反应
向上述2000ml三口瓶中，加入150ml甲醇，搅拌，然后加入241ml30％氢氧化钾水溶液室温搅拌反应3h。反应完毕后，静置分层，弃去有机相，收集水相，转入下一个工序。
(4)加氢还原
将步骤(3)得到的料液中加入2.5g10％钯碳搅拌混合均匀后，将混合液通入微反应器中的第一块反应模块中，预热至90℃，然后控制混合液的流速为10ml/min，通入到第二个反应模块中，同时通入氢气，微反应器中氮气背压，控制系统压力为20bar，氢气流速为1000ml/min；气体与料液在模块中充分混合，在90℃下反应5min；所得反应液过滤，降温至室温后转入下一个工序。
(5)精制
将步骤(4)得到的料液中转入2000ml三口瓶中，加入50ml甲醇，升温至回流，用醋酸调节料液ph＝6.0，然后降温至0℃，搅拌析晶1h，抽滤，滤饼50℃烘干4h，得到精品阿加曲班120g，摩尔收率54.87％。化学纯度为99.0％，手性纯度为99.3％。
实施例3连续制备阿加曲班的方法
(1)磺酰化反应
向1000ml三口瓶中加入氢氧化钾31.6g(0.559mol)和300ml水，搅拌溶清后加入50g(0.43mol)n-硝基-l-精氨酸室温搅拌溶解；在另一个500ml三口瓶中加入124.7g(0.516mol)3-甲基-8-喹啉磺酰氯和200ml二氯甲烷，搅拌溶解后，转入上述1000ml三口瓶中。转入完毕后，加入0.4gteba，升温至40℃反应2h，静置分层，弃去有机相。水相中加入300ml二氯甲烷，用浓盐酸调节ph至5.4，搅拌，分层，弃去水相。有机相中加入35g无水硫酸镁干燥30min，过滤，滤液转入1000ml三口瓶中，转入下一个工序。
(2)缩合反应
向上述1000ml三口瓶中，加入39.7g三聚氯氰(0.215mol)，搅拌溶清后降温至5℃，滴加66ml(0.473mol)三乙胺，控制滴加温度在0～10℃范围内；滴加完毕后，控制温度在0～10℃保温反应1.5h，然后滴加150ml二氯甲烷和81g(0.473mol)(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的混合液，控制滴加温度在0～10℃范围内，滴加完毕后反应1h。反应完毕后，过滤，滤液中加500ml水，静置分层，弃去有机相。收集水相，水相转入2000ml三口瓶中，加入300ml二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph值至6.5，分层，弃去水相，有机相转入2000ml三口瓶中转入下一个工序。
(3)水解反应
向上述2000ml三口瓶中，加入130ml异丙醇，搅拌，然后加入480ml20％氢氧化钾水溶液室温搅拌反应3.5h。反应完毕后，静置分层，弃去有机相，收集水相，转入下一个工序。
(4)加氢还原
将步骤(3)得到的料液中加入4g10％钯碳搅拌混合均匀后，将混合液通入微反应器中的第一块反应模块中，预热至100℃，然后控制混合液的流速为20ml/min，通入到第二个反应模块中，同时通入氢气，微反应器中氮气背压，控制系统压力为15bar，氢气流速为900ml/min；气体与料液在模块中充分混合，在100℃下反应3min；所得反应液过滤，降温至室温后转入下一个工序。
(5)精制
将步骤(4)得到的料液中转入2000ml三口瓶中，加入150ml乙醇，升温至回流，用醋酸调节料液ph＝6.8，然后降温至5℃，搅拌析晶1.5h，抽滤，滤饼50℃烘干4h，得到精品阿加曲班144g，摩尔收率65.84％。化学纯度为99.4％，手性纯度为99.5％。