本发明属于医药中间体有机化学合成领域，涉及一种医药中间体，尤其涉及一种制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法。
背景技术：
(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯是一类具有两个手性中心的小分子药物中间体，该手性片段被广泛用于一类流感病毒rna聚合酶抑制剂的新药研发中，其中最具代表性的为美国vertex公司研发的匹莫地韦，已进入临床iii期研究阶段。
目前，关于(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯这一结构片段的合成报导主要有以下四条路线，其中有三条路线都使用了环己二烯为起始物料：
路线一，如下专利报导路线一所示。该路线以环己二烯和马来酸酐为起始物料，发生狄尔斯-阿尔德反应(diels-alderreaction)得到顺式酸酐，进一步选择性醇解得到顺式羧酸酯，在强碱条件下酯基构型发生翻转，最后用叠氮磷酸二苯酯进行柯提斯重排(curtiusrearrangement)，脱苄氧羰基得到目标产品。但这一路线的主要不足包括选择性醇解中的手性催化剂喹啉丁价格昂贵；需要用到易爆的叠氮化合物，有安全隐患；总体收率低于20％。
路线二，如下专利报导路线二所示。该路线同样以环己二烯为起始物料，与丙炔酸乙酯发生狄尔斯-阿尔德反应后，然后氢化选择性还原双键，低温下与手性胺基负离子进行迈克尔加成反应(michaeladditionreaction)，最后脱除两个保护基得到目标化合物。
该路线也存在诸多不足。首先是使用了价格昂贵的丙酸酸酯，成本较高；其次，在选择性还原双键过程中，使用了特殊的金属催化剂；后续的加成反应使用超低温等苛刻条件，而且手性选择性较差。
路线三，如下专利报导路线三所示。
该路线虽然路线简短，主要问题在于起始物料不稳定，同时硝基甲烷和含硝基中间体的使用给生产上带来较大的安全风险。
路线四，如下专利报导路线四所示，为我司发明路线之一。该路线解决(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯制备成本较高、物料安全性低、难以生产放大等问题，但其使用了高温氢化的工艺，仍有进一步改进的空间。
虽然现有的方法可以满足医药市场对该种间体的需求，但为了进一步提高手性选择性，简化生产操作程序，提高生产效率，新的合成方法依然是必须的。
技术实现要素：
基于此，综合以上各制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法的缺点，有必要针对制备过程中的手性选择性不高、生产效率低以及制备成本高的问题，提供一种解决此问题的能进一步提高手性选择性、简化生产操作程序和提高生产效率的制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法。
本发明一种制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法，所述制备方法以3-羰基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯作为原料，依次进行与s-叔丁基亚磺酰胺的缩合、还原、酯基构型翻转以及脱除保护基，得到所述(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯，反应过程为：
其中，r为有机取代基团。
在其中一个实施例中，所述r选自甲基、乙基、丙基、丁基、苯基或苄基。
在其中一个实施例中，所述制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的步骤为：
s1，在催化剂存在下，将3-羰基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯与s-叔丁基亚磺酰胺进行缩合反应，得到(2r,3s)-3-((s)-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烯-2-甲酸酯；
s2，在还原剂条件下，将s1得到的(2r,3s)-3-((s)-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烯-2-甲酸酯进行还原或催化氢化，得到(2r,3s)-3-((s)-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯；
s3，在强碱条件下，将s2得到的(2r,3s)-3-((s)-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯进行酯基构型翻转，得到(2s,3s)-3-((s)-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯；
s4，在酸性条件下，将s3得到的(2s,3s)-3-((s)-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯脱除保护基，得到(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯。
在其中一个实施例中，所述催化剂为钛酸乙酯。
在其中一个实施例中，所述还原剂选自硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或三氟乙酰氧基硼氢化钠。
在其中一个实施例中，所述强碱为叔戊醇钠、二异丙基氨基锂、双(三甲硅基)氨基锂、双(三甲硅基)氨基钠和双(三甲硅基)氨基钾中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述酸性条件选自甲醇/氯化氢体系，乙醇/氯化氢体系或二氧六环/氯化氢体系。
与现有技术相比，本发明一种制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法，具有的有益效果为：
1.本发明制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法，其合成路线简短，反应条件温和，总收率大于80％；
2.本发明制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法通过手性诱导的方式，能够得到高手性纯的中间体，将目标产品的手性纯度提高到99.5％以上；
3.本发明制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法中使用的原料为易得大宗原料，设备要求低，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
说明书中的实施方式仅用于对本发明进行说明，其并不对本发明的保护范围起到限定作用。本发明的保护范围仅由权利要求限定，在本发明公开的实施方式的基础上所做的任何省略、替换或修改将落入本发明的保护范围。
本文中使用的术语“包含”、“包括”、“含有”、“以...为特征”及其语法等同形式是包括式或开放式术语，其不排除另外的未记载要素或方法步骤，但是也包括更具限制性的术语“由...组成”和“基本由...组成”及其语法等同形式。关于材料、结构、特征或方法作用时，本文中使用的术语“可以/可”指考虑将其用于实施本发明的实施方案并且这样的术语优先于更具限制性的术语“是”而被使用以避免任何暗示：应或必须排除可与其组合使用的其他相容性材料、结构、特征和方法。
以下实施例仅表达了本发明，为了加深对本发明，下面将结合实施例对本发明作进一步详述，该实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
本发明一种制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法，以3-羰基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯作为原料，依次进行与s-叔丁基亚磺酰胺的缩合、还原、酯基构型翻转以及脱除保护基，得到所述(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯，反应过程为：
其中，r为有机取代基团。
术语“有机取代基团”是指在有机化学中取代有机化合物中氢原子的基团。
3-羰基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯通过手性诱导的方式，能够得到高手性纯的(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯，(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯是用于一类流感病毒rna聚合酶抑制剂匹莫地韦合成的关键中间体，
而3-羰基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯可以通过以2-(4-烷氧羰基亚环己基)乙酸酯为起始原料，依次进行催化氢化和缩合而得到，2-(4-烷氧羰基亚环己基)乙酸酯是很常见，容易得到的，并且得到3-羰基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的过程简短，总收益大于80％，所以3-羰基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯也是容易得到的。
术语“催化氢化”是指在催化剂的作用下氢分子加成到有机化合物的不饱和基团上的反应。
进一步地，(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的合成，以3-羰基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯为原材料，依次进行与s-叔丁基亚磺酰胺的缩合、还原、酯基构型翻转以及脱除保护基，其中，与s-叔丁基亚磺酰胺的缩合是在催化剂存在下，3-羰基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯与s-叔丁基亚磺酰胺进行氨酮缩合反应，并且进行缩合反应之后还可以进一步发生还原反应，选择性生成(2r,3s)-3-((s)-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烯-2-甲酸酯；还原是通过使用还原剂，(2r,3s)-3-((s)-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烯-2-甲酸酯的碳碳双键被还原，生成(2r,3s)-3-((s)-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯；然后在强碱条件下，发生酯基构型翻转，生成(2s,3s)-3-((s)-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯；脱除保护基为在酸性条件下，(2s,3s)-3-((s)-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯脱除保护基，得到(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯。
本发明制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法，其合成路线简短、反应条件温和，总收率大于80％；通过手性诱导的方式，能够得到高手性纯的中间体，将目标产品的手性纯度提高到99.5％以上；制备过程中使用的原料为易得大宗原料，设备要求低，适合大规模工业化生产。
综合以上的内容，可以归纳所述所述制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的步骤为：
s1，在催化剂存在下，将3-羰基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯与s-叔丁基亚磺酰胺进行缩合反应，得到(2r,3s)-3-((s)-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烯-2-甲酸酯；
s2，在还原剂条件下，将s1得到的(2r,3s)-3-((s)-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烯-2-甲酸酯进行还原或催化氢化，得到(2r,3s)-3-((s)-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯；
s3，在强碱条件下，将s2得到的(2r,3s)-3-((s)-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯进行酯基构型翻转，得到(2s,3s)-3-((s)-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯；
s4，在酸性条件下，将s3得到的(2s,3s)-3-((s)-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯脱除保护基，得到(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯。
所述r选自甲基、乙基、丙基、丁基、苯基或苄基。
基于物料的可获得性考虑，r优选为乙基。
所述催化剂为钛酸乙酯。
在催化剂钛酸乙酯的作用下，3-羰基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯与s-叔丁基亚磺酰胺进行缩合反应之后，继续发生还原反应，生成(2r,3s)-3-((s)-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯。
确保3-羰基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯与s-叔丁基亚磺酰胺反应得到(2r,3s)-3-((s)-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯。
所述还原剂选自硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或三氟乙酰氧基硼氢化钠。
为了提高选择性，所述的还原剂优选为硼氢化钠。
所述强碱为叔戊醇钠、二异丙基氨基锂、双(三甲硅基)氨基锂、双(三甲硅基)氨基钠和双(三甲硅基)氨基钾中的至少一种。
所述强碱优选为叔戊醇钠。
所述酸性条件选自甲醇/氯化氢体系，乙醇/氯化氢体系或二氧六环/氯化氢体系。
所述酸性条件优选为乙醇/氯化氢体系。
作进一步的详细说明，制备3-羰基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的具体步骤为：
1.(2r,3s)-3-(s-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的合成
在反应瓶中加入四氢呋喃、3-羰基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯、钛酸乙酯和s-叔丁基亚磺酰胺，氮气保护下，升温回流反应3～5小时；降温，减压蒸馏除去四氢呋喃，残余物加入异丁酸，降温到0～10℃之间，控制反应温度，加入还原剂；反应完毕，滴加20％的氢氧化钠水溶液，调节ph＝7～8，乙酸乙酯萃取(500mlx2)，合并后的有机相经硅胶过滤，减压浓缩得到(2r,3s)-3-(s-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯，直接用于下一步；
2.(2s,3s)-3-(s-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯的合成在反应瓶中，加入四氢呋喃和强碱，氮气保护下滴加上述得到的(2r,3s)-3-(s-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯的四氢呋喃溶液(100g溶解于300ml四氢呋喃的比例)，滴加完毕，室温反应2～3小时；反应液转入到乙酸水溶液中淬灭；加入乙酸乙酯萃取，静置，分层，水层用乙酸乙酯再萃取一次，合并有的有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩直接用于下一步；
3.(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯的合成
将上步骤所得(2s,3s)-3-(s-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯溶解于乙醇中，氮气保护下，室温滴加15％的酸性条件的体系溶液，滴加完毕，室温反应8～9小时；减压浓缩除去溶剂，残余物加入乙酸乙酯，室温搅拌2～3小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，将滤饼悬浮于乙酸乙酯中，加入水，用15％的氢氧化钠溶液调节ph＝8～9，静置，分出有机层；水层用乙酸乙酯萃取一次，合并后的有机层经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯。
本发明中主要用到的溶剂为四氢呋喃，但是其他的溶剂也是适用的，如甲醇、乙醇、异丙醇、叔戊醇、甲苯或四氢呋喃。
需要说明的是，本发明中提及的加热回流的温度为制备过程中使用的溶剂的沸点。
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征更易被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围作出更为清楚的界定。
实施例1
当r均选自甲基时，合成路线为：
具体合成步骤为：
1、(2r,3s)-3-(s-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯的合成
在2l的反应瓶中，加入1l四氢呋喃，93g3-羰基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯，232.5g钛酸乙酯，64.9gs-叔丁基亚磺酰胺，氮气保护下，升温回流反应3小时，降温，减压蒸馏出去thf，残余物加入600ml异丁酸，降温到0～10℃之间，控制反应温度，加入21.2g硼氢化钠；反应完毕，滴加20％的氢氧化钠水溶液，调节ph＝7～8，乙酸乙酯萃取(500mlx2)，合并后的有机相经硅胶过滤，减压浓缩得到127.26g(2r,3s)-3-(s-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯，直接用于下一步；
2、(2s,3s)-3-(s-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯的合成
在2l的反应瓶中，加入500ml四氢呋喃，73.6g叔戊醇钠，氮气保护下滴加(2r,3s)-3-(s-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯的四氢呋喃溶液(100g溶解于300ml四氢呋喃中)。滴加完毕，室温反应2小时；反应液转入到乙酸水溶液中淬灭；加入500ml乙酸乙酯萃取，静置，分层，水层用300ml乙酸乙酯再萃取一次，合并有的有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩直接用于下一步；
3、(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯的合成
将上步骤所得(2s,3s)-3-(s-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯溶解于400ml乙醇中，氮气保护下，室温滴加200ml15％的氯化氢乙醇溶液，滴加完毕，室温反应8小时；减压浓缩除去溶剂，残余物加入200ml乙酸乙酯，室温搅拌2小时，过滤，滤饼用100ml乙酸乙酯洗涤，将滤饼悬浮于200ml乙酸乙酯中，加入50ml水，用15％的氢氧化钠溶液提交ph＝8～9，静置，分出有机层；水层用100ml乙酸乙酯萃取一次，合并后的有机层经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到57.40g(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯。
实施例1收率86.4％，手性纯度99.6％。
实施例2
当r均选自乙基时，合成路线为：
1、(2r,3s)-3-(s-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯的合成
在2l的反应瓶中，加入1l四氢呋喃，100g3-羰基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯，232.5g钛酸乙酯，64.9gs-叔丁基亚磺酰胺，氮气保护下，升温回流反应3小时，降温，减压蒸馏出去thf，残余物加入600ml异丁酸，降温到0-10℃之间，控制反应温度，加入21.2g硼氢化钠；反应完毕，滴加20％的氢氧化钠水溶液，调节ph＝7-8，乙酸乙酯萃取(500mlx2)，合并后的有机相经硅胶过滤，减压浓缩得到143.42g(2r,3s)-3-(s-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯，收率94％，直接用于下一步；
2、(2s,3s)-3-(s-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯的合成
在2l的反应瓶中，加入500ml四氢呋喃，73.6g叔戊醇钠，氮气保护下滴加(2r,3s)-3-(s-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯的四氢呋喃溶液(100g溶解于300ml四氢呋喃中)，滴加完毕，室温反应2小时；反应液转入到乙酸水溶液中淬灭；加入500ml乙酸乙酯萃取，静置，分层，水层用300ml乙酸乙酯再萃取一次，合并有的有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩直接用于下一步；
3、(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯的合成
将上步骤所得(2s,3s)-3-(s-叔丁基亚磺酰胺基)-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯溶解于400ml乙醇中，氮气保护下，室温滴加200ml15％的氯化氢乙醇溶液，滴加完毕，室温反应8小时；减压浓缩除去溶剂，残余物加入200ml乙酸乙酯，室温搅拌2小时，过滤，滤饼用100ml乙酸乙酯洗涤。将滤饼悬浮于200ml乙酸乙酯中，加入50ml水，用15％的氢氧化钠溶液提交ph＝8-9。静置，分出有机层；水层用100ml乙酸乙酯萃取一次，合并后的有机层经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到59.30g(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯。
实施例2收率90％，手性纯度99.8％。
以上实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上各种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。