一种莫西菌素杂质的制备方法与流程

本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种莫西菌素杂质的制备方法。

背景技术：

莫西菌素(moxidectin,mxd)是一种链霉菌(streptomyces.cyanneogrisensnoncyanogenus)发酵产生的半合成单一成分的大环内酯类抗生素，是奈马菌素(nemadectin)的衍生物。莫西菌素与其他大环内酯类抗寄生虫药伊维菌素(ivermetin,ivm)和阿维菌素(avermectin,avm)的不同之处，在于它是单一成分，有着更广的驱虫活性和长效、安全等特性，且极低剂量下就有很强的抗线虫和节肢动物等体内外寄生虫活性。20世纪80年代中期才开始作为兽用驱虫药使用，在日本现已商品化。

莫西菌素的英文名称为moxidectin，化学名为[6r,23e,25s(e)]-5-o-demethyl-28-deoxy-25-(1,3-dimethyl-1-butenyl)-6,28-epoxy-23-(methoxyimino)milbemycinb，随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，其中与药品质量密切相关的是药物所含杂质的控制。杂质往往与药品安全性有关，且在少数情况下与效能也有关。因此，控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视，但是目前关于莫西菌素杂质制备方法的研究还尚未有报道。

技术实现要素：

本发明提供了一种莫西菌素杂质的制备方法，该方法路线设计合理，可操作性强，能为莫西菌素的临床应用和药品生产质量监控研究提供测试样品。

为实现以上目的，本发明采用以下技术方案：

一种莫西菌素杂质的制备方法，包括以下步骤：

(1)取莫西菌素加入到2-20倍体积的有机溶剂中，加入碱，所述莫西菌素与碱的摩尔比为(1:0.1)-(1:10)，在10℃-110℃条件下搅拌反应0.5小时-15小时，得到化合物b，化合物b的结构式如下：

(2)取步骤(1)得到的化合物b加入到1-30倍体积的有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中，加入碱，再加入酸酐或酰氯，所述化合物b与有机碱或无机碱的摩尔比为(1:1)-(1:10)，化合物b与酸酐或酰氯的摩尔比为(1:1)-(1:5)，0℃-50℃下搅拌反应1小时-10小时，得到化合物c，化合物c结构式如下：

(3)取步骤(2)得到的化合物c加入到3-25倍体积的有机溶剂中，加入碱，所述化合物c与有机碱的摩尔比为(1:0.2)-(1:15)，在0℃-100℃下搅拌反应1小时-5小时，得到化合物d莫西菌素杂质，结构式如下：

以上所述步骤中，步骤(1)所述有机溶剂为丙酮、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯或乙腈；所述碱为三乙胺、吡啶、n,n-二异丙基乙胺、dbu、dabco、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾，优选碳酸钠，所述的反应时间为0.5小时～10小时；

步骤(2)所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、或1,4-二氧六环，优选二氯甲烷，所述的酸酐为苯甲酸酐、三氟甲磺酸酐或乙酸酐，优选乙酸酐，所述酰氯为苯甲酰氯、4-硝基苯甲酰氯、甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯或乙酰氯，所述碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、dmap、碳酸钠或吡啶，优选三乙胺，所述反应时间为2小时-10小时；

步骤(3)所述有机溶剂为甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或苯，优选为四氢呋喃，所述的碱为三乙胺、dmap、吡啶、dbu、碳酸钾或碳酸钠，优选三乙胺，所述的反应时间为1小时～3小时，所述反应温度为100℃。

有益效果：本发明提供了一种莫西菌素杂质的制备方法，以莫西菌素为起始原料先加碱重排得到ep杂质e，ep杂质e再经酰化后，消去得到ep杂质h的3步反应得到两个ep杂质。本发明整个路线设计合理，原料价廉易得，后处理简单、可操作性强，反应可控性强，通过大量实验筛选出最优的反应条件和最佳的反应步骤，制备得到的产物纯度高达99.5％以上，本发明的莫西菌素杂质可用于药理以及毒理的研究，以及作为药品生产过程中的杂质控制的参考标准，能为莫西菌素的临床应用和药品生产质量监控研究提供测试样品。

附图说明

图1为本发明方法的合成路线图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明：

实施例1

一种莫西菌素杂质的制备方法，包括以下步骤：

(1)取5g的莫西菌素溶解在30ml的四氢呋喃中，加入3g的碳酸钾，混合液在100℃反应1小时，薄层色谱显示反应完全，浓缩反应液除去四氢呋喃，硅胶柱纯化得到4.5g的化合物b，收率90％；ms:662.3[m+na]；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ0.72(dd,1h),0.91(d,3h),0.97(d,3h),0.99(d,3h),1.05(d,3h),1.22(d,3h),1.46(s,3h),1.63(s,3h),1.8(m,3h),1.9(d,1h),2.07(dd,1h),2.2(m,4h),2.3～2.4(m,2h),2.5～2.7(m,2h),3.28(d,1h),3.5～3.7(m,3h),3.84(s,3h),4.05(d,1h),4.53(dd,2h),4.79(s,1h),4.90(t,1h),5.17(d,1h),5.34(dd,2h),5.70(dd,1h),6.10(dt,1h),6.15(s,1h)；

(2)取4g的化合物b溶解在70ml的二氯甲烷中，室温加入3g的三乙胺和3.2g的苯甲酸酐，在25℃反应2小时，薄层色谱显示反应完全，加水分离有机相后，硅胶柱纯化得到4.2g的化合物c，收率98.5％；

(3)取3g的化合物c溶解在四氢呋喃中，室温加入4.3g的碳酸钠在40℃反应2小时，薄层色谱显示反应完全，浓缩除去四氢呋喃后，硅胶柱纯化得到2.5g的白色固体化合物d莫西菌素杂质，收率91.24％，ms:644.4[m+na]；1hnmr(400mhz,cdcl3):δ0.71(dd,1h),0.91(d,3h),0.96(d,3h),0.99(d,3h),1.05(d,3h),1.47(s,3h),1.60(t,1h),1.63(s,3h),1.85(t,1h),1.92(s,3h),1.90(m,2h),2.04(dd,1h),2.1～2.2(m,3h),2.2～2.5(m,2h),2.60(m,1h),3.30(d,1h),3.55(m,1h),3.62(d,1h),3.84(s,3h),4.04(s,1h),4.27(d,1h),4.3～4.5(dd,2h),4.91(t,1h),5.18(d,1h),5.30～5.50(m,2h),5.75(dd,1h),6.02(d,1h),6.29(d,1h),6.34(s,1h)。

实施例2

一种莫西菌素杂质的制备方法，包括以下步骤：

(1)取15.0g的莫西菌素溶解在30ml的四氢呋喃中，加入6.0g的三乙胺，混合液在100℃反应2小时，薄层色谱显示反应完全，浓缩反应液除去四氢呋喃，硅胶柱纯化得到14.2g的化合物b，收率93.3％；

(2)取10g的化合物b溶解在70ml的二氯甲烷中，室温加入3g的三乙胺和4.5g的甲基磺酰氯，在40℃反应2小时，薄层色谱显示反应完全，加水分离有机相后，硅胶柱纯化得到9.5g的化合物c，收率89.20％；

(3)取5.2g的化合物c溶解在乙腈中，室温加入4.1g的碳酸钾在40℃反应2小时，薄层色谱显示反应完全，浓缩除去四氢呋喃后，硅胶柱纯化得到4.3g的白色固体化合物d莫西菌素杂质，收率94.5％。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。