本发明涉及一种万古霉素衍生物、其中间体、制备方法、组合物及用途。
背景技术：
：万古霉素是抗革兰氏阳性菌的一种糖肽类抗生素，由mccormick于1956年从东方拟无枝酸菌amycolatopsisorientalis发酵液中分离得到，是目前临床上用于治疗甲氧西林耐金葡菌(mrsa)引起的严重感染疾病的首选药物，被国际抗生素专家誉为“人类对付顽固性耐药菌株的最后一道防线”和“王牌抗生素”。2005年，fu等应用生物合成的方法在去除糖基的万古霉素母核上引入氨基糖，制得万古霉素衍生物，再在糖苷上引入叠氮基团，并利用该基团进行衍生得到一系列化合物，但遗憾的是该论文采用的炔基化合物结构多样性太少，因此得到的三氮唑化合物的抗菌活性都没有明显改善(orglett,2005,7(8):1513-1515)。技术实现要素：本发明要解决的技术问题是克服现有的万古霉素衍生物种类单一的缺陷，而提供了一种万古霉素衍生物、其中间体、制备方法、组合物及用途。本发明的万古霉素衍生物具有较好的抑菌效果。本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。本发明提供了一种如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、溶剂合物、或药学上可接受的盐的溶剂合物，其中，r为一个或多个r1取代的c6-20芳基、c6-20芳基、一个或多个r2取代的3-20元杂环烯基、5-20元杂芳基、一个或多个r3取代的c1-10烷基、c1-10烷基或c3-10环烷基；所述的5-20元杂芳基中的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个；所述的一个或多个r2取代的3-20元杂环烯基中的3-20元杂环烯基中杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个；r1独立地为c1-6烷氧基、一个或多个卤素取代的c1-6烷基(当所述的一个或多个卤素取代的c1-6烷基中的卤素为多个时，所述的卤素相同或不同)、或卤素；r2独立地为一个或多个r2-1取代的3-10元杂环烷基、或氧代基，所述的一个或多个r2-1取代的3-10元杂环烷基中的3-10元杂环烷基中杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个；r2-1独立地为羟基、或一个或多个羟基取代的c1-6烷基；r3独立地为-(c＝o)or3-1、-nr3-2r3-3、-or3-4、或“一个或多个氨基取代的5-20元杂芳基”；r3-1为氢或c1-6烷基；r3-2和r3-3独立地为c1-6烷基；r3-4为-(ch2)mo(ch2)noh、“一个或多个卤素取代的c6-20芳基”或“一个或多个r3-4-1取代的c6-20芳基”(所述的一个或多个卤素取代的c6-20芳基中的卤素为多个时，所述的卤素相同或不同)，m和n独立地为1、2、3或4；所述的一个或多个氨基取代的5-20元杂芳基中的5-20元杂芳基中杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个；r3-4-1独立地为c1-6烷氧基或-(c＝o)-c1-6烷基。本发明提供了一种如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r为一个或多个r1取代的c6-20芳基、c6-20芳基、一个或多个r2取代的3-20元杂环烯基、5-20元杂芳基、一个或多个r3取代的c1-10烷基、c1-10烷基或c3-10环烷基；所述的5-20元杂芳基中的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个；所述的一个或多个r2取代的3-20元杂环烯基中的3-20元杂环烯基中杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个；r1独立地为c1-6烷氧基、一个或多个卤素取代的c1-6烷基(当所述的一个或多个卤素取代的c1-6烷基中的卤素为多个时，所述的卤素相同或不同)、或卤素；r2独立地为一个或多个r2-1取代的3-10元杂环烷基、或氧代基，所述的一个或多个r2-1取代的3-10元杂环烷基中的3-10元杂环烷基中杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个；r2-1独立地为羟基、或一个或多个羟基取代的c1-6烷基；r3独立地为-(c＝o)or3-1、-nr3-2r3-3、-or3-4、或“一个或多个氨基取代的5-20元杂芳基”；r3-1为氢或c1-6烷基；r3-2和r3-3独立地为c1-6烷基；r3-4为-(ch2)mo(ch2)noh、“一个或多个卤素取代的c6-20芳基”或“一个或多个r3-4-1取代的c6-20芳基”(所述的一个或多个卤素取代的c6-20芳基中的卤素为多个时，所述的卤素相同或不同)，m和n独立地为1、2、3或4；所述的一个或多个氨基取代的5-20元杂芳基中的5-20元杂芳基中杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个；r3-4-1独立地为c1-6烷氧基或-(c＝o)-c1-6烷基。当所述的r1、r2、r3、r2-1、或r3-4-1为多个时，所述的r1、r2、r3、r2-1或r3-4-1相同或不同。在本发明一优选实施方案中，当r为一个或多个r1取代的c6-20芳基时，所述的c6-20芳基优选为c6-14芳基，进一步优选为苯基、萘基或蒽基，最优选为苯基。在本发明一优选实施方案中，当r为c6-20芳基时，所述的c6-20芳基优选为c6-14芳基，进一步优选为苯基、萘基或蒽基。在本发明一优选实施方案中，当r为一个或多个r2取代的3-20元杂环烯基时，所述的3-20元杂环烯基优选为3-10元杂环烯基，进一步优选为6元杂环烯基；所述的3-20元杂环烯基、3-10元杂环烯基和6元杂环烯基中的杂原子优选为氮，杂原子的个数优选为2。所述的3-20元杂环烯基、3-10元杂环烯基和6元杂环烯基中的碳碳双键的个数优选为1个。所述的3-20元杂环烯基优选为在本发明一优选实施方案中，当r为5-20元杂芳基时，所述的5-20元杂芳基优选为5-10元杂芳基，进一步优选为5元杂芳基或6元杂芳基；所述的5-20元杂芳基、5-10元杂芳基、5元杂芳基和6元杂芳基中的杂原子优选为氮或硫，杂原子的个数优选为1或2。当r为5元杂芳基时，所述的5元杂芳基中的杂原子优选为硫，杂原子的个数优选为1。当r为6元杂芳基时，所述的6元杂芳基中的杂原子优选为氮，杂原子的个数优选为2。所述的5-20元杂芳基优选为在本发明一优选实施方案中，当r为一个或多个r3取代的c1-10烷基时，所述的c1-10烷基优选为c1-4烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，最优选为甲基或乙基。在本发明一优选实施方案中，当r为c1-10烷基时，所述的c1-10烷基优选为c1-4烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在本发明一优选实施方案中，当r为c3-10环烷基时，所述的c3-10环烷基优选为c4-7环烷基，进一步优选为环丁基、环戊基、环己基或环庚基，最优选为环戊基。在本发明一优选实施方案中，当r1独立地为c1-6烷氧基时，所述的c1-6烷氧基优选为c1-4烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，最优选为甲氧基。在本发明一优选实施方案中，当r1独立地为一个或多个卤素取代的c1-6烷基时，所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘，进一步优选为氟；所述的c1-6烷基优选为c1-4烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，最优选为甲基。在本发明一优选实施方案中，当r1独立地为卤素时，所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘，进一步优选为氯。在本发明一优选实施方案中，当r2独立地为一个或多个r2-1取代的3-10元杂环烷基时，所述的3-10元杂环烷基优选为3-7元杂环烷基，进一步优选为5元杂环烷基；所述的3-10元杂环烷基、所述的3-7元杂环烷基和所述的5元杂环烷基中的杂原子优选为氧，杂原子的个数优选为1个。在本发明一优选实施方案中，当r2-1独立地为一个或多个羟基取代的c1-6烷基时，所述的c1-6烷基优选为c1-4烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，最优选为甲基。在本发明一优选实施方案中，当r3独立地为一个或多个氨基取代的5-20元杂芳基时，所述的5-20元杂芳基优选为6-12元杂芳基，进一步优选为9元杂芳基；所述的5-20元杂芳基、所述的6-12元杂芳基和所述的9元杂芳基中的杂原子优选为氮，杂原子的个数优选为4。所述的5-20元杂芳基优选为在本发明一优选实施方案中，当r3-1为c1-6烷基时，所述的c1-6烷基优选为c1-4烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在本发明一优选实施方案中，所述的r3-2和r3-3独立地优选为c1-4烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，最优选为乙基。在本发明一优选实施方案中，当所述的r3-4为一个或多个卤素取代的c6-20芳基时，所述的一个或多个卤素取代的c6-20芳基中的卤素优选为氟、氯、溴或碘，优选为氟、氯或碘；所述的一个或多个卤素取代的c6-20芳基中的c6-20芳基优选为c6-14芳基，进一步优选为苯基、萘基或蒽基，最优选苯基。在本发明一优选实施方案中，当所述的r3-4为一个或多个r3-4-1取代的c6-20芳基，所述的一个或多个r3-4-1取代的c6-20芳基中的c6-20芳基优选为c6-14芳基，进一步优选为苯基、萘基或蒽基，最优选苯基。在本发明一优选实施方案中，当所述的r3-4-1独立地为c1-6烷氧基时，所述的c1-6烷氧基优选为c1-4烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，最优选为甲氧基。在本发明一优选实施方案中，当所述的r3-4-1独立地为-(c＝o)-c1-6烷基时，所述的-(c＝o)-c1-6烷基中的c1-6烷基优选为c1-4烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，最优选为甲基。在本发明一优选实施方案中，r优选为一个或多个r1取代的c6-20芳基、一个或多个r2取代的3-20元杂环烯基、5-20元杂芳基、一个或多个r3取代的c1-10烷基、或、c3-10环烷基。在本发明一优选实施方案中，r3-1优选为氢。在本发明一优选实施方案中，m优选为2。在本发明一优选实施方案中，n优选为2。在本发明一优选实施方案中，当r1独立地为一个或多个卤素取代的c1-6烷基时，所述的r1为三氟甲基。在本发明一优选实施方案中，当r2-1独立地为一个或多个羟基取代的c1-6烷基时，所述的r2-1为-ch2oh。在本发明一优选实施方案中，当r2独立地为一个或多个r2-1取代的3-10元杂环烷基时，所述的r2为在本发明一优选实施方案中，当r3独立地为一个或多个氨基取代的5-20元杂芳基时，所述的r3为在本发明一优选实施方案中，当r3-4为一个或多个卤素取代的c6-20芳基时，所述的r3-4为在本发明一优选实施方案中，当r3-4为一个或多个r3-4-1取代的c6-20芳基时，所述的r3-4为在本发明一优选实施方案中，r为一个或多个r1取代的c6-20芳基、一个或多个r2取代的3-20元杂环烯基、5-20元杂芳基、一个或多个r3取代的c1-10烷基、或、c3-10环烷基；所述的5-20元杂芳基中的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个；所述的一个或多个r2取代的3-20元杂环烯基中的3-20元杂环烯基中杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个；r1独立地为c1-6烷氧基、一个或多个卤素取代的c1-6烷基、或卤素；r2独立地为一个或多个r2-1取代的3-10元杂环烷基、或氧代基，所述的一个或多个r2-1取代的3-10元杂环烷基中的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个；r2-1独立地为羟基或一个或多个羟基取代的c1-6烷基；r3独立地为-(c＝o)or3-1、-nr3-2r3-3、-or3-4、或“一个或多个氨基取代的5-20元杂芳基”；r3-1为氢；r3-2和r3-3独立地为c1-6烷基；r3-4为-(ch2)mo(ch2)noh、一个或多个卤素取代的c6-20芳基、或一个或多个r3-4-1取代的c6-20芳基，m和n独立地为1、2、3或4；所述的一个或多个氨基取代的5-20元杂芳基中的5-20元杂芳基中杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个；r3-4-1独立地为c1-6烷氧基或-(c＝o)-c1-6烷基。在本发明一优选实施方案中，r为一个或多个r1取代的c6-14芳基、c6-20芳基、一个或多个r2取代的3-10元杂环烯基、5-10元杂芳基、一个或多个r3取代的c1-4烷基、或c4-7环烷基；所述的一个或多个r2为取代的3-10元杂环烯基中的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个；所述的5-10元杂芳基中的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个；r1独立地为c1-4烷氧基、或“一个或多个卤素取代的c1-4烷基”；r2独立地为一个或多个r2-1取代的3-7元杂环烷基、或氧代基，所述的一个或多个r2-1取代的3-7元杂环烷基中的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个；r2-1独立地为羟基或一个或多个羟基取代的c1-4烷基；r3独立地为nr3-2r3-3、-or3-4、或“一个或多个氨基取代的6-12元杂芳基”；r3-2和r3-3独立地为c1-4烷基；r3-4为-(ch2)mo(ch2)noh、一个或多个卤素取代的c6-14芳基、或一个或多个r3-4-1取代的c6-20芳基，m和n独立地为1、2、3或4；所述的一个或多个氨基取代的6-12元杂芳基中的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个；r3-4-1独立地为c1-4烷氧基或-(c＝o)-c1-4烷基。在本发明一优选实施方案中，r优选为一个或多个r3取代的c1-10烷基；r3优选为-or3-4；r3-4优选为一个或多个卤素取代的c6-20芳基。在本发明一优选实施方案中，所述的如式i所示的化合物优选为如下任一所示的化合物：本发明提供了一种如式i所示的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、溶剂合物、或药学上可接受的盐的溶剂合物，其中，r为一个或多个r1取代的c6-20芳基、c6-20芳基、一个或多个r2取代的3-20元杂环烯基、5-20元杂芳基、一个或多个r3取代的c1-10烷基、c1-10烷基或c3-10环烷基；所述的5-20元杂芳基中的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个；所述的一个或多个r2取代的3-20元杂环烯基中的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个；r1独立地为c1-6烷氧基、一个或多个卤素取代的c1-6烷基(当所述的一个或多个卤素取代的c1-6烷基中的卤素为多个时，所述的卤素相同或不同)、或卤素；r2独立地为一个或多个r2-1取代的3-10元杂环烷基或氧代基，所述的一个或多个r2-1取代的3-10元杂环烷基中的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个；r2-1独立地为羟基、或一个或多个羟基取代的c1-6烷基；r3独立地为-(c＝o)or3-1、-nr3-2r3-3、-or3-4、或“一个或多个氨基取代的5-20元杂芳基”；r3-1为氢或c1-6烷基；r3-2和r3-3独立地为c1-6烷基；r3-4为-(ch2)mo(ch2)noh、或“一个或多个卤素取代的c6-20芳基”(所述的一个或多个卤素取代的c6-20芳基中的卤素为多个时，所述的卤素相同或不同)，m和n独立地为1、2、3或4；所述的一个或多个氨基取代的5-20元杂芳基中的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个。本发明提供了一种如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r为一个或多个r1取代的c6-20芳基、c6-20芳基、一个或多个r2取代的3-20元杂环烯基、5-20元杂芳基、一个或多个r3取代的c1-10烷基、c1-10烷基或c3-10环烷基；所述的5-20元杂芳基中的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个；所述的一个或多个r2取代的3-20元杂环烯基中的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个；r1独立地为c1-6烷氧基、一个或多个卤素取代的c1-6烷基(当所述的一个或多个卤素取代的c1-6烷基中的卤素为多个时，所述的卤素相同或不同)、或卤素；r2独立地为一个或多个r2-1取代的3-10元杂环烷基或氧代基，所述的一个或多个r2-1取代的3-10元杂环烷基中的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个；r2-1独立地为羟基、或一个或多个羟基取代的c1-6烷基；r3独立地为-(c＝o)or3-1、-nr3-2r3-3、-or3-4、或“一个或多个氨基取代的5-20元杂芳基”；r3-1为氢或c1-6烷基；r3-2和r3-3独立地为c1-6烷基；r3-4为-(ch2)mo(ch2)noh、或“一个或多个卤素取代的c6-20芳基”(所述的一个或多个卤素取代的c6-20芳基中的卤素为多个时，所述的卤素相同或不同)，m和n独立地为1、2、3或4；所述的一个或多个氨基取代的5-20元杂芳基中的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个。当所述的r1、r2、r3或r2-1为多个时，所述的r1、r2、r3或r2-1相同或不同。在本发明一优选实施方案中，当所述的r为一个或多个r1取代的c6-20芳基时，所述的c6-20芳基优选为c6-14芳基，进一步优选为苯基、萘基或蒽基，最优选为苯基。在本发明一优选实施方案中，当所述的r1独立地为c1-6烷氧基时，所述的c1-6烷氧基优选为c1-4烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，最优选为甲氧基。在本发明一优选实施方案中，当所述的r1独立地为一个或多个卤素取代的c1-6烷基时，所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘，进一步优选为氟；所述的c1-6烷基优选为c1-4烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，最优选为甲基。所述的一个或多个卤素取代的c1-6烷基优选为三氟甲基。在本发明一优选实施方案中，当所述的r1独立地为卤素时，所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘，进一步优选为氯。在本发明一优选实施方案中，当所述的r为一个或多个r1取代的c6-20芳基时，所述的r1取代的c6-20芳基优选为进一步优选为在本发明一优选实施方案中，当所述的r为c6-20芳基时，所述的c6-20芳基优选为c6-14芳基，进一步优选为苯基、萘基或蒽基。在本发明一优选实施方案中，当所述的r为一个或多个r2取代的3-20元杂环烯基时，所述的3-20元杂环烯基优选为3-10元杂环烯基，进一步优选为6元杂环烯基；所述的3-20元杂环烯基、3-10元杂环烯基和6元杂环烯基中的杂原子优选为氮，杂原子的个数优选为2。所述的3-20元杂环烯基、3-10元杂环烯基和6元杂环烯基中的碳碳双键的个数优选为1个。所述的3-20元杂环烯基优选为在本发明一优选实施方案中，当所述的r2独立地为一个或多个r2-1取代的3-10元杂环烷基时，所述的3-10元杂环烷基优选为3-7元杂环烷基，进一步优选为5元杂环烷基；所述的3-10元杂环烷基、所述的3-7元杂环烷基和所述的5元杂环烷基中的杂原子优选为氧，杂原子的个数优选为1个。在本发明一优选实施方案中，当所述的r2-1独立地为一个或多个羟基取代的c1-6烷基时，所述的c1-6烷基优选为c1-4烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，最优选为甲基。所述的一个或多个羟基取代的c1-6烷基优选为-ch2oh。在本发明一优选实施方案中，所述的一个或多个r2-1取代的3-10元杂环烷基优选为在本发明一优选实施方案中，当所述的r为一个或多个r2取代的3-20元杂环烯基时，所述的一个或多个r2取代的3-20元杂环烯基优选为在本发明一优选实施方案中，当所述的r为5-20元杂芳基时，所述的5-20元杂芳基优选为5-10元杂芳基，进一步优选为5元杂芳基或6元杂芳基；所述的5-20元杂芳基、5-10元杂芳基、5元杂芳基和6元杂芳基中的杂原子优选为氮或硫，杂原子的个数优选为1或2。当r为5元杂芳基时，所述的5元杂芳基中的杂原子优选为硫，杂原子的个数优选为1。当r为6元杂芳基时，所述的6元杂芳基中的杂原子优选为氮，杂原子的个数优选为2。所述的5-20元杂芳基优选为在本发明一优选实施方案中，当所述的r为一个或多个r3取代的c1-10烷基时，所述的c1-10烷基优选为c1-4烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，最优选为甲基或乙基。在本发明一优选实施方案中，当所述的r3独立地为-(c＝o)or3-1时，所述的r3-1优选为氢。在本发明一优选实施方案中，当r3-1为c1-6烷基时，所述的c1-6烷基优选为c1-4烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在本发明一优选实施方案中，所述的r3-2和r3-3独立地优选为c1-4烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，最优选为乙基。在本发明一优选实施方案中，当r3-4为-(ch2)mo(ch2)noh时，所述的m和n独立地优选为2。在本发明一优选实施方案中，当r3-4为一个或多个卤素取代的c6-20芳基时，所述的c6-20芳基优选为c6-14芳基，进一步优选为苯基、萘基或蒽基，最优选为苯基；所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘，进一步优选为氯。所述的一个或多个卤素取代的c6-20芳基优选为在本发明一优选实施方案中，当所述的r3独立地为一个或多个氨基取代的5-20元杂芳基时，所述的5-20元杂芳基优选为6-12元杂芳基，进一步优选为9元杂芳基；所述的5-20元杂芳基、所述的6-12元杂芳基和所述的9元杂芳基中的杂原子优选为氮，杂原子的个数优选为4。所述的5-20元杂芳基优选为所述的一个或多个氨基取代的5-20元杂芳基优选为在本发明一优选实施方案中，所述的一个或多个r3取代的c1-10烷基优选为在本发明一优选实施方案中，当r为c1-10烷基时，所述的c1-10烷基优选为c1-4烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在本发明一优选实施方案中，当r为c3-10环烷基时，所述的c3-10环烷基优选为c4-7环烷基，进一步优选为环丁基、环戊基、环己基或环庚基，最优选为环戊基。在本发明一优选实施方案中，r为一个或多个r1取代的c6-20芳基、c6-20芳基、一个或多个r2取代的3-20元杂环烯基、5-20元杂芳基、一个或多个r3取代的c1-10烷基、或c3-10环烷基；所述的5-20元杂芳基中的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个；所述的一个或多个r2取代的3-20元杂环烯基中的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个；r1独立地为c1-6烷氧基、一个或多个卤素取代的c1-6烷基、或卤素；r2独立地为一个或多个r2-1取代的3-10元杂环烷基或氧代基，所述的一个或多个r2-1取代的3-10元杂环烷基中的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个；r2-1独立地为羟基或一个或多个羟基取代的c1-6烷基；r3独立地为-(c＝o)or3-1、-nr3-2r3-3、-or3-4、或“一个或多个氨基取代的5-20元杂芳基”；r3-1为氢；r3-2和r3-3独立地为c1-6烷基；r3-4为-(ch2)mo(ch2)noh、或一个或多个卤素取代的c6-20芳基，m和n独立地为1、2、3或4；所述的一个或多个氨基取代的5-20元杂芳基中的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个。在本发明一优选实施方案中，r优选为一个或多个r1取代的c6-14芳基、c6-20芳基、一个或多个r2取代的3-10元杂环烯基、5-10元杂芳基、一个或多个r3取代的c1-4烷基、或c4-7环烷基；所述的一个或多个r2为取代的3-10元杂环烯基中的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个；所述的5-10元杂芳基中的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个。在本发明一优选实施方案中，r1独立地优选为c1-4烷氧基、或“一个或多个卤素取代的c1-4烷基”。在本发明一优选实施方案中，r2独立地优选为一个或多个r2-1取代的3-7元杂环烷基或氧代基，所述的一个或多个r2-1取代的3-7元杂环烷基中的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个；r2-1独立地为羟基或一个或多个羟基取代的c1-4烷基。在本发明一优选实施方案中，r3独立地优选为nr3-2r3-3、-or3-4、或“一个或多个氨基取代的6-12元杂芳基”；r3-2和r3-3独立地为c1-4烷基；r3-4为-(ch2)mo(ch2)noh、或一个或多个卤素取代的c6-14芳基，m和n独立地为1、2、3或4；所述的一个或多个氨基取代的6-12元杂芳基中的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个。在本发明一优选实施方案中，r为一个或多个r1取代的c6-14芳基、c6-20芳基、一个或多个r2取代的3-10元杂环烯基、5-10元杂芳基、一个或多个r3取代的c1-4烷基、或c4-7环烷基；所述的一个或多个r2为取代的3-10元杂环烯基中的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个；所述的5-10元杂芳基中的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个；r1独立地为c1-4烷氧基、或“一个或多个卤素取代的c1-4烷基”；r2独立地为一个或多个r2-1取代的3-7元杂环烷基或氧代基，所述的一个或多个r2-1取代的3-7元杂环烷基中的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个；r2-1独立地为羟基或一个或多个羟基取代的c1-4烷基；r3独立地为nr3-2r3-3、-or3-4、或“一个或多个氨基取代的6-12元杂芳基”；r3-2和r3-3独立地为c1-4烷基；r3-4为-(ch2)mo(ch2)noh、或一个或多个卤素取代的c6-14芳基，m和n独立地为1、2、3或4；所述的一个或多个氨基取代的6-12元杂芳基中的杂原子选自氮、氧和硫中的一种或多种，杂原子的个数为1、2、3或4个。在本发明一优选实施方案中，所述的r优选为一个或多个r3取代的c1-10烷基；所述的r3优选为-or3-4；所述的r3-4优选为一个或多个卤素取代的c6-20芳基。在本发明一优选实施方案中，所述的如式i所示的化合物优选为如下任一所示的化合物：本发明还提供了一种如式i所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，在催化剂和配体的作用下，将如式iii所示的化合物和如式iv所示的化合物进行如下所示的环加成反应即可，其中，r如前所定义。所述的如式i所示的化合物的制备方法中，所述的溶剂可为本领域该类反应常规的溶剂，本发明特别优选为亚砜类溶剂和水的混合溶剂，进一步优选为二甲亚砜和水的混合溶剂，最优选为体积比为33:17的二甲亚砜和水。所述的如式i所示的化合物的制备方法中，所述的催化剂可为本领域该类反应常规的催化剂，本发明特别优选为cu(i)化合物，进一步优选为硫酸亚铜。所述的cu(i)化合物优选为cu(ii)化合物和还原剂进行还原反应得到。所述的还原剂优选为抗坏血酸钠。所述的cu(ii)化合物和还原剂的摩尔比优选为1:25。所述的还原反应优选为和所述的环加成反应在同一个反应体系中进行。所述的如式i所示的化合物的制备方法中，所述的催化剂与所述的如式iii所示的化合物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本发明特别优选为1:1～1:30，进一步优选为1:5～1:10。所述的如式i所示的化合物的制备方法中，所述的配体可为本领域该类反应常规的配体，本发明特别优选为三[(1-(3-羟丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺。所述的如式i所示的化合物的制备方法中，所述的配体与所述的如式iii所示的化合物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本发明特别优选为1:1～1:30，进一步优选为1:1～1:5(例如2:5)。所述的如式i所示的化合物的制备方法中，所述的如式iii所示的化合物在所述的溶剂中的摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，本发明特别优选为0.001～1mol/l，进一步优选为0.005～0.05mol/l(例如0.01mol/l)。所述的如式i所示的化合物的制备方法中，所述的如式iv所示的化合物与所述的如式iii所示的化合物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本发明特别优选为1:1～1:10，进一步优选为1:1～1:5(例如1:1)。所述的如式i所示的化合物的制备方法中，所述的反应的反应温度可为本领域该类反应常规的反应温度，本发明特别优选为20～25℃。所述的如式i所示的化合物的制备方法中，所述的反应的反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以监测到所述的盐酸万古霉素消失作为反应终点。所述反应的反应时间特别优选为6～24小时，进一步优选为10～15小时(例如12小时)。在本发明一优选实施方案中，所述的如式i所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：将如式iii所示的化合物、如式iv所示的化合物、所述的配体、所述的还原剂、所述的cu(ii)化合物和所述的溶剂混合反应即可。本发明提供了一种如式iii所示的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、溶剂合物、或药学上可接受的盐的溶剂合物，本发明还提供了一种如式iii所示的化合物或其药学上可接受的盐，本发明还提供了一种如式iii所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，将盐酸万古霉素、碱和氟磺酰叠氮进行如下所示的反应即可，在本发明一优选实施方案中，所述的如式iii所示的化合物的制备方法中，所述的溶剂可为本领域该类反应常规的溶剂，本发明特别优选为亚砜类溶剂、水和醚类溶剂的混合溶剂。所述的亚砜类溶剂优选为二甲亚砜。所述的醚类溶剂优选为甲基叔丁基醚。所述的溶剂优选为二甲亚砜、水和甲基叔丁基醚的混合溶剂。在本发明一优选实施方案中，所述的如式iii所示的化合物的制备方法中，所述的盐酸万古霉素在所述的溶剂中的摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，本发明特别优选为0.01～1mol/l，进一步优选为0.03～0.1mol/l(例如0.056mol/l)。在本发明一优选实施方案中，所述的如式iii所示的化合物的制备方法中，所述的碱可为本领域该类反应常规的碱，本发明特别优选为碳酸氢盐，进一步优选为碳酸氢钾。在本发明一优选实施方案中，所述的如式iii所示的化合物的制备方法中，所述的碱与所述的盐酸万古霉素的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本发明特别优选为1:1～1:10，进一步优选为1:2～1:5(例如1:4)。在本发明一优选实施方案中，所述的如式iii所示的化合物的制备方法中，所述的氟磺酰叠氮与所述的盐酸万古霉素的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本发明特别优选为10:1～1:1，进一步优选为3:1～1:1(例如1.5:1)。在本发明一优选实施方案中，所述的如式iii所示的化合物的制备方法中，所述的反应的反应温度可为本领域该类反应常规的反应温度，本发明特别优选为室温。在本发明一优选实施方案中，所述的如式iii所示的化合物的制备方法中，所述的反应的反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以监测到所述的盐酸万古霉素消失作为反应终点。所述反应的反应时间特别优选为1～8小时，进一步优选为1～3小时(例如1.5小时)。在本发明一优选实施方案中，所述的如式iii所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：将所述的盐酸万古霉素、所述的碱、所述的氟磺酰叠氮和所述的溶剂混合反应即可。在本发明一优选实施方案中，所述的如式iii所示的化合物的制备方法，其还可进一步包括后处理步骤。所述的后处理步骤优选为将反应液用正己烷洗涤，将洗涤后的反应液在室温下缓慢加入剧烈搅拌的丙酮中，将析出的不溶粉红色固体分离，空气中晾干，碾碎成粉末，向所述的粉末中加入蒸馏水，搅拌，静置，分离，洗涤，静置晾干，碾碎成粉，加入丙酮搅拌，分离得到固体，用丙酮洗涤，抽干即可。本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的物质x’或物质z’，以及药学上可接受的载体；所述的物质x’为如i所示的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、溶剂合物、或药学上可接受的盐的溶剂合物；所述的物质z’为如iii所示的化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、溶剂合物、或药学上可接受的盐的溶剂合物。本发明还提供了一种所述的物质x’、所述的物质z’或所述的药物组合物在制备用于治疗由mrsa所引起的相关疾病的药物中的应用。本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的物质x、或物质z，以及药学上可接受的载体；所述的物质x为如i所示的化合物或其药学上可接受的盐；所述的物质z为如iii所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了一种所述的物质x、所述的物质z或所述的药物组合物在制备用于治疗由mrsa所引起的相关疾病的药物中的应用。所述的由mrsa所引起的相关疾病优选为肺炎、心内膜炎或败血症。在本发明中，术语“杂环烷基”是指环烷基内的至少一个环碳原子被选自n、o和s的杂原子代替形成的非芳香族的饱和的一价环烃基。杂环烷基可以通过其中的杂原子或碳原子连接到分子中的其他部分。在本发明中，术语“杂环烯基”是指具有指定数目环原子数和至少一个双键的环状的非芳香族的不饱和的一价烃基，其中至少有一个环原子为选自n、o和s的杂原子。杂环烯基可以通过其中的杂原子或碳原子连接到分子中的其他部分。在本发明中，术语“亚烃基”包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、亚环烷基、亚环烯基、亚环炔基。在本发明中，术语“亚烷基”是指具有指定数目碳原子的饱和的直链的二价烃基。在本发明中，术语“亚环烷基”是指具有指定数目碳原子的饱和的环状的二价烃基。在本发明中，术语“亚烯基”是指具有指定数目碳原子和至少一个碳碳双键的直链的二价烃基，其中碳碳双键可以位于亚烯基内的任何位置。在本发明中，术语“亚环烯基”是指具有指定数目碳原子和至少一个碳碳双键的环状的二价烃基，其中碳碳双键可以位于亚环烯基内的任何位置。在本发明中，术语“亚炔基”是指具有指定数目碳原子和至少一个碳碳三键的直链的二价烃基，其中碳碳三键可以位于亚炔基内的任何位置。在本发明中，术语“亚环炔基”是指具有指定数目碳原子和至少一个碳碳三键的环状的二价烃基，其中碳碳三键可以位于亚环炔基内的任何位置。在本发明中，术语“亚芳基”是指二价的芳基。在本发明中，术语“亚杂烃基”包括指至少有一个原子为选自n、o和s的杂原子的亚烃基。亚杂烃基可以通过其中的杂原子或碳原子连接到分子中的其他部分。在本发明中，术语“杂环烷基”是指环烷基中的至少一个环碳原子被选自n、o和s的杂原子代替形成的非芳香族的饱和一价环烃基。杂环烷基可以通过其中的杂原子或碳原子连接到分子中的其他部分。在本发明中，术语“氧代基”是指氧原子直接作为碳原子或氮原子的取代基的情况，例如与碳原子形成羰基，与氮原子形成氮氧化物等。在本发明中，术语“治疗有效剂量”是指在给予受试者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。虽然构成“治疗有效剂量”的化合物的量将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗受试者的年龄而变化，但可由本领域技术人员以常规方式确定。术语“化合物”、“药学上可接受的盐、“对映异构体”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”可以以晶型或无定型的形式存在。术语“晶型”是指其中的离子或分子是按照一种确定的方式在三维空间作严格周期性排列，并具有间隔一定距离周期重复出现规律；因上述周期性排列的不同，可存在多种晶型，也即多晶型现象。术语“无定型”是指其中的离子或分子呈现杂乱无章的分布状态，即离子、分子间不具有周期性排列规律。术语“溶剂合物”是指本发明化合物与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。本发明所用试剂和原料均市售可得。本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物具有较好的抑菌效果，可治疗由mrsa所引起的相关疾病。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。氟磺酰叠氮应用实施例1将氟磺酰叠氮(fso2n3)的甲基叔丁基醚溶液(约20ml)并稀释至二甲基亚砜(dmso，20ml)中。从所得溶液中取已知体积溶液，加入已知摩尔数的内标通过在19fnmr中氟磺酰叠氮(fso2n3,δ+62.6ppm)与内标(δ+37.8ppm)信号的积分比，计算出该稀释溶液中氟磺酰叠氮(fso2n3)浓度为97mm。该氟磺酰叠氮(fso2n3)稀释溶液可直接用于以下一级胺的重氮转移反应。室温下，(25℃)在96孔板的每一个孔中，依次加入r’-nh2(100mmdmso溶液，100μl，含10μmolr’-nh2)(具体见下表)，氟磺酰叠氮(97mm溶液，溶剂为dmso/mtbe1:1，103μl，含10μmolfso2n3)，碳酸氢钾水溶液(3.0m，13.3μl,40μmol)。将96孔板贴膜密封后在25℃下以600rpm转速震荡1小时得到每一个一级胺r’-nh2对应的叠氮化合物r’-n3。振荡一小时后，每一个孔中的反应液用乙腈/甲醇混合溶剂稀释至1ml，并用滤膜除去不溶物后用lc-ms检测(watersacquityuplch-class系统和acquityqda质谱检测器测定(洗脱剂：0.1％的三氟乙酸水溶液和乙腈)。[方法：7000psi，flowrate＝0.6ml/min.t＝0min,95％h2o；t＝0.10min,95％h2o；t＝1.20min,5％h2o；t＝2.00min,5％h2o；t＝2.50min,95％h2o.totalaquisitiontime＝2.50min.]，固定相型号acquitybehc181.7μm)。部分原料底物、产物及其lc-ms分析数据如下：实施例1万古霉素叠氮化合物的合成在20毫升玻璃瓶中，将盐酸万古霉素(化合物3,742mg,0.5mmol；90％纯度)溶于二甲亚砜(5ml)，随后加入碳酸氢钾水溶液(3m,0.67ml)与氟磺酰叠氮溶液(500mm,1.5ml,含0.75mmol氟磺酰叠氮，溶剂为甲基叔丁基醚)。反应液在室温下搅拌90分钟，期间使用lc-ms检测。反应完毕后，反应液用正己烷(8ml×3)洗涤。将洗涤后的反应液在室温下缓慢加入剧烈搅拌的丙酮中(125ml)。析出的不溶粉红色固体(992mg)通过抽滤分离，在室温下空气中放置20分钟晾干并使用研钵轻微碾碎成粉。向该粉末加入蒸馏水(4ml)，在室温下搅拌20分钟，随后在4℃静置2小时。混合液中固体通过抽滤分离，并使用蒸馏水(2ml)洗涤，室温下空气中静置2小时晾干后轻微碾碎成粉，加入丙酮(15ml)室温下搅拌20分钟。抽滤分离固体，并使用丙酮(10ml)洗涤，油泵抽干得到目标产物1(496mg,67％)，米黄色固体，230℃分解。1hnmr(400mhz,(cd3)2co)δ9.69-9.36(br,2h),9.16-8.91(br,2h),8.60(br,1h),8.41(br,1h),8.19(br,1h),7.87(s,1h),7.80(br,1h),7.51(d,j＝7.9hz,1h),7.46(d,j＝8.0hz,1h),7.42-7.14(m,5h),6.88(br,1h),6.82-6.54(m,4h),6.36(s,2h),6.07(br,1h),5.83(br,1h),5.73(d,j＝7.1hz,1h),5.54(s,1h),5.43(br,1h),5.37-5.24(m,3h),5.20(s,1h),5.18-5.09(m,2h),5.03(d,j＝6.4hz,1h),4.87(br,1h),4.65(m,1h),4.44(br,1h),4.38(d,j＝5.1hz,2h),4.23-4.05(m,2h),3.72-3.64(m,2h),3.60-3.44(m,6h),3.15(d,j＝6.0hz,1h),3.06(t,j＝7.2hz,1h),2.37(br,1h),2.31(s,3h),2.16(br,1h),1.78-1.63(m,2h),1.53-1.36(m,2h),1.22(s,3h),1.05(d,j＝5.6hz,3h),0.90(d,j＝6.4hz,3h),0.85(d,j＝6.4hz,3h)；13cnmr(101mhz,(cd3)2co)δ174.5,173.2,171.0,170.9,169.8,169.3,167.5,167.4,157.2,156.3,155.2,152.2,151.4,150.0,148.3,142.6,139.9,137.5,135.8,134.4,132.0,128.8,127.5,127.4,127.3,127.2,126.3,126.2,125.4,124.4,123.4,122.1,118.0,116.2,107.2,106.5,104.7,102.1,101.1,97.4,78.1,77.1,76.8,73.8,71.6,71.1,70.3,64.4,62.4,62.2,61.9,61.3,58.3,57.7,55.0,53.8,51.0,41.1,33.8,33.1,33.0,24.3,24.0,23.1,22.5,17.2.hrms(esi-tof,m/z):calcdforc66h74o24n11cl2:1474.4280[m+h]+,found:1474.4280.实施例2依次向1.5ml反应管中加入二甲基亚砜(18μl)、水(7μl)、万古霉素衍生叠氮化合物(化合物1，50mm溶液，溶剂为二甲基亚砜，10μl，含0.5μmol化合物1)、相应的端炔底物(化合物4，100mm，溶剂为二甲基亚砜，5μl，含0.5μmol端炔)、硫酸铜与三[(1-(3-羟丙基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(thpta)的混合水溶液(5μl，含0.1μmol硫酸铜与0.2μmolthpta)和抗坏血酸钠水溶液(500mm，5μl，含2.5μmol抗坏血酸钠)，室温下摇床振荡反应12小时，反应结束后反应液直接稀释，得到含对应的万古霉素衍生1,2,3-三氮唑化合物(即化合物2-1～2-4、2-7～2-17)溶液(如表1和表2所示)，用于生物活性测试。表1表2实施例3生物活性测试将mrsausa300细菌用mh培养基稀释至浓度为1*105cfu/ml，在96孔板中每孔加入120μl细菌悬液，再加入不同浓度的化合物(化合物浓度为从100μm开始以2倍梯度向下稀释)，各个化合物在不同浓度下分别设三个复孔。37℃培养箱中培养18h后，用酶标仪测试吸光度值。细菌没有明显增殖的浓度则为最小抑菌浓度(mic)。由实施例1和2中获得的化合物1、2-1～2-4、2-7～2-17的mic数据如下，空白对照项为依照实施例2中制备的但不含化合物1与端炔底物的反应液。测试结果如表3所示。表3化合物1、2-1～2-4、2-7～2-17抗mrsa细菌的最小抑菌浓度化合物编号mic(μm)2-13.132-23.132-33.132-43.132-73.132-83.132-90.09772-103.132-111.562-126.252-133.132-143.1313.13空白对照>100万古霉素0.781实施例4生物活性测试将mrsaatcc43300细菌(来源于atcc)用mh培养基稀释至浓度为1*105cfu/ml，在96孔板中每孔加入120μl细菌悬液，再加入不同浓度的化合物(化合物浓度为从100μm开始以2倍梯度向下稀释)，各个化合物在不同浓度下分别设三个复孔。37℃培养箱中培养18h后，用酶标仪测试吸光度值。细菌没有明显增殖的浓度则为最小抑菌浓度(mic)。由实施例2中获得的化合物2-9、2-15～2-17的mic数据如下。测试结果如表4所示。表4化合物2-9、2-15～2-17抗mrsa细菌的最小抑菌浓度当前第1页12