一种阿伐普替尼晶型及其制备方法与流程

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种阿伐普替尼的晶型及其制备方法。
背景技术：
：阿伐普替尼，英文名avapritinib，其化学名为：(s)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙-1-胺，商品名为：blu-285，分子式为：c26h27fn10，分子量为：498.56，cas号为：1703793-34-3，化学结构式如式(i)所示：阿伐普替尼是一种抑制kit和pdgfra突变激酶，已被证实对胃肠道间质瘤(gist)相关的kit和pdgfra突变具有广泛的抑制作用，包括针对与当前批准疗法耐药相关的激活loop突变的强劲活性。阿伐普替尼于2020年1月9日经美国食品药品监督管理局(fda)批准上市。与已批准的多激酶抑制剂相比，阿伐普替尼对kit和pdgfra的选择性明显高于其他激酶。阿伐普替尼在系统性肥大细胞增多症(sm)、非小细胞肺癌、肝癌、结直肠癌、食管癌、头颈鳞癌、急性髓细胞白血病、黑色素瘤、低级别胶质瘤等超过10个适应症上也具备应用潜力。目前，尚无阿伐普替尼化合物的药用晶型的报道。专利wo2015057873报道了阿伐普替尼化合物，但并没有关于其晶型的信息。对药物研发来说，药物的多晶型是是一个至关重要的研究内容。不同的晶型有着不同的溶解度、溶出速度、稳定性，会明显影响着药物的生物利用度，进而导致临床效果的不同。为了提供稳定且适于药用的剂型，需要稳定性高，方便制备的晶型。因此，亟待针对该化合物的晶型开展研究，以找到适合药物开发的晶型。技术实现要素：本发明的目的就是提供一种既具有良好溶解性又有良好晶型稳定性的新晶型，以满足制剂药用的需要。本发明的第一方面，提供了阿伐普替尼化合物的晶型：优选地，所述晶型选自下组：晶型cm-a、cm-b、cm-c；其中，所述晶型cm-a的xrpd图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：3.7±0.2°、7.5±0.2°、15.2±0.2°、16.6±0.2°；所述晶型cm-b的xrpd图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：5.2±0.2°、10.3±0.2°、13.8±0.2°、15.8±0.2°；所述晶型cm-c的xrpd图包括3个或3个以上选自下组的2θ值：3.4±0.2°、9.6±0.2°、14.5±0.2°、19.4±0.2°。优选地，所述晶型cm-a具有选自下组的一个或多个特征：1)所述晶型cm-a的xrpd图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：3.7±0.2°、7.5±0.2°、11.4±0.2°、13.7±0.2°、15.2±0.2°、16.6±0.2°、18.0±0.2°、19.1±0.2°、19.9±0.2°、21.4±0.2°、23.0±0.2°、23.7±0.2°、25.0±0.2°、25.7±0.2°、26.0±0.2°、27.6±0.2°、30.6±0.2°、30.8±0.2°；2)所述晶型cm-a具有基本如图1所示的xrpd图；3)所述晶型cm-a具有基本如图2所示的tga图；4)所述晶型cm-a具有基本如图3所示的dsc图；5)所述晶型cm-a具有基本如图4所示的1hnmr图谱。优选地，所述晶型cm-b具有选自下组的一个或多个特征：1)所述晶型cm-b的xrpd图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：在2θ值为5.2±0.2°、9.2±0.2°、10.3±0.2°、10.4±0.2°、11.9±0.2°、13.2±0.2°、13.8±0.2°、14.7±0.2°、15.1±0.2°、15.8±0.2°、16.0±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、18.9±0.2°、20.8±0.2°、21.1±0.2°、22.3±0.2°、23.3±0.2°、23.8±0.2°、24.6±0.2°、25.6±0.2°、27.1±0.2°、29.4±0.2°、29.7±0.2°、30.0±0.2°、32.1±0.2°。2)所述晶型cm-b具有基本如图6所示的xrpd图；3)所述晶型cm-b具有基本如图7所示的tga图；4)所述晶型cm-b具有基本如图8所示的dsc图。5)所述晶型cm-b具有基本如图9所示的1hnmr图谱。优选地，所述晶型cm-c具有选自下组的一个或多个特征：1)所述晶型cm-c的xrpd图包括6个或6个以上选自下组的2θ值：在2θ值为3.4±0.2°、4.8±0.2°、6.8±0.2°、9.6±0.2°、11.6±0.2°、13.8±0.2°、14.5±0.2°、15.6±0.2°、16.4±0.2°、16.8±0.2°、17.3±0.2°、19.4±0.2°、21.3±0.2°、23.0±0.2°、24.1±0.2°、26.6±0.2°。2)所述晶型cm-c具有基本如图11所示的xrpd图；3)所述晶型cm-c具有基本如图12所示的tga图；4)所述晶型cm-c具有基本如图13所示的dsc图。5)所述晶型cm-c具有基本如图14所示的1hnmr图谱。本发明的另一方面，提供了如上所述的晶型的制备方法，其特征在于，包括步骤：a)提供阿伐普替尼原料于第一溶剂中的溶液，向所述溶液中加入第二溶剂进行析晶，收集析出固体得到所述晶型。或者，包括步骤：b)提供阿伐普替尼原料于第一溶剂中的溶液，将所述溶液加入至第二溶剂中进行析晶，收集析出固体得到所述晶型。或者，包括步骤：c)提供阿伐普替尼原料与第一溶剂的混合物，对所述溶液进行处理，得到固体，收集所得固体得到所述晶型；其中，所述的处理包括搅拌、挥发或冷却。优选地，所述第一溶剂包括醇类、酮类溶剂、酰胺类溶剂、烃类溶剂、醚类溶剂、腈类等有机溶剂，或其组合；所述醇类溶剂选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇；所述酮类溶剂选自下组：丙酮、n-甲基吡咯烷酮、丁酮；所述酰胺类溶剂选自下组：n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺；所述烃类溶剂选自下组：氯仿、二氯甲烷，1，4-二氧六环；所述醚类溶剂选自下组：四氢呋喃、甲基四氢呋喃；所述腈类溶剂为乙腈。所述第二溶剂包括异丙醇、水、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷、正庚烷、甲苯；所述析晶过程为打浆析晶。所述静置在密闭环境下进行。所述阿伐普替尼原料为晶型cm-a、cm-b、cm-c、无定型或其任意组合。本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述组合物包括：1)如第一方面所述的晶型；2)药学上可接受的载体。本发明的第四方面，提供了一种使用如第三方面所述的药物组合物制备用于治疗癌症和/或肿瘤的药物的用途。优选地，所述癌症和/或肿瘤包括下组中的一种或多种：系统性肥大细胞增多症(sm)、非小细胞肺癌、肝癌、结直肠癌、食管癌、头颈鳞癌、急性髓细胞白血病、黑色素瘤、低级别胶质瘤。本发明的第五方面，提供了如第一方面所述的晶型的用途，所述用途包括：1)制备式(i)化合物或其盐；2)制备用于治疗癌症和/或肿瘤的药物。优选地，所述癌症和/或肿瘤包括下组中的一种或多种：系统性肥大细胞增多症(sm)、非小细胞肺癌、肝癌、结直肠癌、食管癌、头颈鳞癌、急性髓细胞白血病、黑色素瘤、低级别胶质瘤。应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1是本发明所述的阿伐普替尼的晶型cm-a的xrpd谱图。图2是本发明所述的阿伐普替尼的晶型cm-a的tga谱图。图3是本发明所述的阿伐普替尼的晶型cm-a的dsc谱图。图4是本发明所述的阿伐普替尼的晶型cm-a的1h-nmr谱图。图5是本发明所述的阿伐普替尼的晶型cm-a的dvs谱图。图6是本发明所述的阿伐普替尼的晶型cm-b的xrpd谱图。图7是本发明所述的阿伐普替尼的晶型cm-b的tga谱图。图8是本发明所述的阿伐普替尼的晶型cm-b的dsc谱图。图9是本发明所述的阿伐普替尼的晶型cm-b的1h-nmr谱图。图10是本发明所述的阿伐普替尼的晶型cm-b的dvs谱图。图11是本发明所述的阿伐普替尼的晶型cm-c的xrpd谱图。图12是本发明所述的阿伐普替尼的晶型cm-c的tga谱图。图13是本发明所述的阿伐普替尼的晶型cm-c的dsc谱图。图14是本发明所述的阿伐普替尼的晶型cm-c的1h-nmr谱图。图15是本发明所述的阿伐普替尼的晶型cm-c的dvs谱图。图16是本发明所述测试例1中阿伐普替尼晶型cm-a在不同条件下放置后的xrpd对比图。图17是本发明所述测试例1中阿伐普替尼晶型cm-b在不同条件下放置后的xrpd对比图。具体实施方式术语在本文中，除非特别说明，各缩写均为本领域技术人员所理解的常规含义。如本文所用，除非特别说明，术语“阿伐普替尼原料”是指式阿伐普替尼化合物的各种固体形式(包括本文提及的各种晶型或无定型、公开或未公开的各种文献或专利中提及的晶型或无定型)。优选地，本发明采用的阿伐普替尼原料，为根据本发明实施例中提供的制备方法制备的blu-285。优选地，本发明采用的料的阿伐普替尼原料是根据专利wo2015057873中记载的制备方法制备得到。如本文所用，“本发明的晶型”是指如本文中所述的阿伐普替尼晶型cm-a、cm-b和/或cm-c。如本文所用，“缓慢加入”的方式，包括但不限于：逐滴滴加，沿容器壁缓慢加入；下面结合具体实施例和附图，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。通用方法本发明所有的测试方法均为通用方法，测试参数如下：xrpd图谱测定方法：x-射线粉末衍射仪器：brukerd2phaserx-射线粉末衍射仪；辐射源cu发生器(generator)kv：30kv；发生器(generator)ma：10ma；起始的2θ：2.0°，扫描范围：2.0～35.0°。tga图谱测定方法：热重分析法(tga)仪器：美国ta公司的tga55型，20～300℃范围内，加热速率10℃/min，氮气流速40ml/min。dsc图谱测定方法：差示扫描量热法(dsc)仪器：美国ta公司的taq2000型，25～300℃范围内，加热速率10℃/min，氮气流速50ml/min。1h-nmr图谱的测定方法：核磁共振氢谱(1h-nmr)仪器brukeravanceiidmx400mhz核磁共振波谱仪：；频率：400mhz；溶剂：氘代甲醇。dvs谱图的测定方法；美国ta公司的taq5000sa型；温度：25℃；氮气流速：50ml/min；单位时间质量变化：0.002％/min；相对湿度范围：0％rh～90％rh。本发明中，所述阿伐普替尼原料为任意的阿伐普替尼的晶型或无定型，或其组合。药物组合物和施用方法由于本发明的晶型或由本发明的晶型制得的洛普替尼(无定型)具有优异的对携带alk、ros1或ntrk致癌基因重排的nsclc患者的治疗作用，因此本发明的晶型或由本发明的晶型制得的洛普替尼(无定型)以及含有本发明的晶型或由本发明的晶型制得的洛普替尼(无定型)为主要活性成分的药物组合物可用于治疗癌症患者或如携带alk、ros1或ntrk致癌基因重排的nsclc患者。因此，本发明的晶型或由本发明的晶型制得的洛普替尼(无定型可以用于制备治疗癌症患者(如携带alk、ros1或ntrk致癌基因重排的nsclc患者)，该药物可以通过本领域常用方法制得。本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明的晶型或由本发明晶型制得的洛普替尼(无定型)，及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中，“安全有效量”指的是：化合物(或晶型或无定型)的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明的晶型/剂，更佳地，含有10-200mg本发明的晶型/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水；本发明的多晶型物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性成分也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物；除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物；用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。用于局部给药的本发明的多晶型物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。本发明的晶型或由本发明的晶型制得的洛普替尼(无定型)可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明的晶型或由本发明的晶型制得的洛普替尼(无定型)适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。本发明的优点在于：与现有技术相比，本发明的晶型具有如下显著性有益效果：(1)本发明的晶型cm-a是无水物晶型，避免了溶剂毒性；晶型cm-b，溶解度好，利于体内溶解和吸收。(2)本发明的晶型稳定性好，静电作用小，无吸湿性，适宜制剂生产。(3)本发明晶型的制备方法有利于精制提纯，易于制备高纯度的产品；制备工艺简单，可操作性强，产率高，质量稳定，生产周期短，易于实现规模化生产。实施例1阿伐普替尼晶型cm-a的制备实施例1-1称取20mg阿伐普替尼化合物在室温下在2ml异丙醇中打浆，然后离心并收集固体，所得固体为阿伐普替尼化合物晶型cm-a。对得到的固体进行xrpd测试，其x-射线粉末衍射数据如表1所示，其xrpd图如图1所示；对所得固体进行tga测试，其谱图如图2所示；对所得固体进行dsc测试，其谱图如图3所示；对所得固体进行1hnmr测试，其谱图如图4所示；对所得固体进行dvs检测，图谱如图5所示。从图2可以看出，晶型cm-a的tga图谱中无明显失重台阶，可知该晶型为无水物。由图4中的dvs检测结果可知，晶型cm-a无吸湿性。表12θ/°相对强度3.7±0.221.1％7.5±0.211.4％11.4±0.27.4％13.7±0.29.5％15.2±0.260.0％16.6±0.2100.0％18.0±0.23.5％19.1±0.212.2％19.9±0.234.5％21.4±0.28.6％23.0±0.242.1％23.7±0.29.8％25.0±0.29.4％25.7±0.25.5％26.0±0.24.2％27.6±0.24.8％30.6±0.28.0％30.8±0.212.8％实施例1-2将5mg阿伐普替尼化合物溶于0.5ml丙酮中，在25℃下快速挥发至干，得到阿伐普替尼化合物晶型cm-a。经测试，其x-射线粉末衍射图、tga图、dsc图、1h-nmr图和dvs图基本与实施例1-1一致。实施例1-3在室温下，将10mg阿伐普替尼化合物溶于0.1ml二氯甲烷中，过滤，向滤液中滴加1ml环己烷，搅拌24h，离心收集析出固体，即为阿伐普替尼化合物晶型cm-a。经测试，其x-射线粉末衍射图、tga图、dsc图、1h-nmr图和dvs图基本与实施例1-1一致。实施例1-4将10mg阿伐普替尼化合物于1ml乙腈中，在50℃下溶解，降温至-15℃，离心后室温干燥，得到阿伐普替尼化合物晶型cm-a。其x-射线粉末衍射图、tga图、dsc图、1h-nmr图和dvs图基本与实施例1-1一致。实施例1-5在室温下，将20mg阿伐普替尼化合物溶于0.2ml中二甲基亚砜中，过滤，滤液滴加至2ml的异丙醇中，搅拌24h，收集析出固体，得到阿伐普替尼化合物晶型cm-a。经测试，其x-射线粉末衍射图、tga图、dsc图、1h-nmr图和dvs图基本与实施例1-1一致。实施例2阿伐普替尼晶型cm-b的制备实施例2-1称取20mg阿伐普替尼化合物，在室温下在2ml甲醇：水＝1:1中打浆，离心后收集固体，即为阿伐普替尼化合物晶型cm-b。对得到的固体进行xrpd测试，其x-射线粉末衍射数据如表2所示，其xrpd图如图5所示；对所得固体进行tga测试，其谱图如图6所示；对所得固体进行dsc测试，其谱图如图7所示；对所得固体进行1hnmr测试，其谱图如图8所示；对所得固体进行dvs检测，图谱如图10所示。表2实施例2-2将5mg阿伐普替尼化合物溶于0.5ml2-丁酮中，在25℃下快速挥发至干，得到阿伐普替尼化合物晶型cm-b。经测试，其x-射线粉末衍射图、tga图、dsc图、1h-nmr图和dvs图基本与实施例2-1一致。实施例2-3在室温下，将10mg阿伐普替尼化合物溶于0.1ml1,4-二氧六环中，过滤，向滤液中滴加1ml水，搅拌24h，收集析出固体，得到阿伐普替尼化合物晶型cm-b。经测试，其x-射线粉末衍射图、tga图、dsc图、1h-nmr图和dvs图基本与实施例2-1一致。实施例2-4在室温下，将10mg阿伐普替尼化合物溶于0.1ml1,4-二氧六环中，过滤，滤液滴加于1ml水中，搅拌24h，收集析出固体，得到阿伐普替尼化合物晶型cm-b。经测试，其x-射线粉末衍射图、tga图、dsc图、1h-nmr图和dvs图基本与实施例2-1一致。实施例3阿伐普替尼晶型cm-c的制备实施例3-1称取10mg阿伐普替尼化合物溶于0.5ml1,4-二氧六环中，过滤，将滤液放置于2ml敞口的玻璃小瓶中。在20ml的玻璃大瓶中加入3ml环己烷。将装有滤液的玻璃小瓶放于装有环己烷的密封玻璃大瓶中，在25℃下静置扩散，直至有固体析出。收集所得固体，即为阿伐普替尼化合物晶型cm-c。对得到的固体进行xrpd测试，其x-射线粉末衍射数据如表3所示，其xrpd图如图9所示；对所得固体进行tga测试，其谱图如图10所示；对所得固体进行dsc测试，其谱图如图11所示；对所得固体进行1hnmr测试，其谱图如图12所示；对所得固体进行dvs检测，图谱如图15所示。表3实施例3-2在室温下，将10mg阿伐普替尼化合物溶于0.1ml1,4-二氧六环中，过滤，向滤液中滴加2ml环己烷，搅拌24h，收集析出固体，得到阿伐普替尼化合物晶型cm-c。经测试，其x-射线粉末衍射图、tga图、dsc图、1h-nmr图和dvs图基本与实施例3-1一致。实施例3-3在室温下，将10mg阿伐普替尼化合物溶于0.1ml二氯甲烷中，过滤，滤液滴加至2ml甲苯中，搅拌24h，收集析出固体，得到阿伐普替尼化合物晶型cm-c。经测试，其x-射线粉末衍射图、tga图、dsc图、1h-nmr图和dvs图基本与实施例3-1一致。测试例1将多份阿伐普替尼晶型cm-a(实施例1-1)、晶型cm-b(实施例2-1)、晶型cm-c(实施例3-1)样品分别在60℃、92.5％rh、60℃&92.5％rh、10％rh(装有五氧化二磷的干燥器中)的条件下敞口放置10天；分别对放置后的晶型取样，并检测xrpd。晶型cm-a放置前和放置后的xrpd对比图如图16所示(图中从上到下分别是晶型cm-a在92.5％rh、10％rh、60℃&92.5％rh、60℃下放置后、放置前的xrpd图)；晶型cm-b放置前和放置后的xrpd对比图如图17所示(图中从上到下分别是晶型cm-b在92.5％rh、10％rh、60℃&92.5％rh、60℃下放置后、放置前的xrpd图)，晶型稳定性情况如表4所示。表4不同晶型的晶型稳定性注：‘-’代表未检测。从上述实施例可以发现，本发明的晶型cm-a、晶型cm-b的晶型稳定性良好，在高温高湿、低湿下放置10天不发生晶型转变，表明其在不同的放置条件下具有较好的稳定性。测试例2分别称取阿伐普替尼晶型cm-a(实施例1-1)、晶型cm-b(实施例2-1)、晶型cm-c(实施例3-1)各4份，每份7mg，在室温环境下分别加入1ml纯化水、ph1.2缓冲液、ph4.0缓冲液和ph6.8缓冲液，打浆24h，考察晶型变化情况，结果如表3所示。表2不同晶型样品在不同缓冲介质中的晶型稳定性可见，本发明的晶型cm-a、晶型cm-b、晶型cm-c在酸性缓冲溶液中易溶解与成油，ph值偏中性的情况下晶型cm-a和晶型cm-b晶型稳定性良好。测试例3分别称取阿伐普替尼晶型cm-a(实施例1-1)、晶型cm-b(实施例2-1)各4份，每份10mg，在室温环境下分别加入1ml纯化水、ph1.2缓冲液、ph4.0缓冲液和ph6.8缓冲液，搅拌24h后过滤，用hplc检测滤液中样品的浓度，结果如表3所示。表3不同晶型样品在不同缓冲介质中的溶解度从以上数据发现，本发明的晶型cm-a、晶型cm-b在酸性缓冲液中具有较好的溶解度。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。当前第1页12