一种3-烷基-5-三氟甲基苯胺的制备方法与流程

本发明属于精细化工领域，具体涉及3-烷基-5-三氟甲基苯胺的制备方法。

背景技术：

3-烷基-5-三氟甲基苯胺是部分抗高血压药，精神病药和除草剂的中间体(jp02045451a)，特别指出3-甲基-5-三氟甲基苯胺合成ddr1抑制剂的中间体(wo2020079652a1)，有较高的实用价值。目前3-烷基-5-三氟甲基苯胺价格昂贵，其它3-烷基-5-三氟甲基苯胺更是没有商业产品，难以购得；而关于合成3-甲基-5-三氟甲基苯胺的文献极少。

以3-甲基-5-三氟甲基苯胺为例，一般的合成路线是先对3-甲基三氟甲苯进行间位硝化，再还原硝基。其中成本方面原料3-甲基三氟甲苯价格较为昂贵，而其它3-烷基三氟甲苯更是难以购得；实验过程方面硝化反应较危险且对环境不友好；反应性方面硝化选择性差，导致总收率很低，限制了3-烷基-5-三氟甲基苯胺在大规模工业生产中的应用。因此，发展一种更经济、更便捷、更高效的3-烷基-5-三氟甲基苯胺合成方法具有重要的应用前景和经济价值。这其中涉及两个重要的问题：一是如何开发使用常见、易得的原料即可完成的合成路线，二是如何在合成过程中尽可能地减少对环境不友好的副产物产生。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种3-烷基-5-三氟甲基苯胺的合成方法。

本发明提供的制备式i所示化合物3-烷基-5-三氟甲基苯胺的方法，包括烷基化反应、还原反应；

具体步骤如下：

将式ii所示化合物3-溴-5-硝基三氟甲苯与烷基化试剂溶解在有机溶剂中，然后加入碱的水溶液，经置换惰性气体保护后再加入催化剂混匀反应，亲核烷基化反应完毕得到所述式iii所示化合物3-溴-5-烷基三氟甲苯；将简单纯化后的式iii所示化合物溶解在有机溶剂中，加入还原性金属，滴加酸混匀反应，还原反应完毕得到所述式i所示化合物；

所述式i、式iii中，r为c1-c6的烷基；

所述c1-c6的烷基为如下基团中的任意一种：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、环己基；

上述烷基化反应方法中，所述惰性气体为氮气和氩气的至少一种。

所述烷基化试剂为甲基硼酸、三甲基硼氧六环、乙基硼酸、正丙基硼酸、异丙基硼酸、正丁基硼酸、异丁基硼酸或环己基硼酸的任意一种。

所述碱为磷酸钾、碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾，优选碳酸钠。

所述催化剂为双(三苯基膦)二氯化钯或四三苯基膦钯，优选四三苯基膦钯。

所述催化剂的投料摩尔用量为所述式ii所示化合物的0.5～2.5％，优选1.0％。

所述碱的水溶液为碱的质量浓度为20％至50％的水溶液，优选35％的水溶液，其投料摩尔用量以其中所含碱的投料摩尔用量计，为所述式ii所示化合物的1.0～2.5倍，优选1.5倍。

所述烷基化试剂的投料摩尔用量为所述式ii所示化合物的1.0～1.5倍，优选1.1倍。

所述反应在溶剂中进行；所述溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、甲苯、乙二醇二甲醚或1,4-二氧六环，优选1,4-二氧六环。

所述反应步骤中，温度为90～120℃，优选100℃；时间为2～6小时，优选4小时。反应是否完毕可通过薄层色谱或者气相色谱进行监测。

在烷基化反应完毕后，可将反应体系按照常规方法进行分离简单提纯，优选的分离方式为：将反应之后的原液转移到圆底烧瓶中，转移时可用一些乙酸乙酯或二氯甲烷冲洗原容器，以减少损失；减压浓缩后用石油醚、正己烷或环己烷萃取多次，收集有机相浓缩旋干得到所述式iii所示化合物粗品，称重并计算产率，后可直接用于下一步还原反应。

具体的所述还原反应的反应条件为：将中间产物所述式iii所示化合物粗品溶于有机溶剂中，加入还原性金属，然后在滴加酸性试剂，惰性气体保护加热回流反应过夜。

上述还原反应方法中，所述惰性气体为氮气和氩气的至少一种。

所述还原性金属为锌、镓或铁，优选锌。

所述酸性试剂为冰醋酸、甲酸、氯化铵或浓盐酸，优选浓盐酸。

所述酸性试剂的投料摩尔用量为所述式iii所示化合物的2.0～4.0倍，优选3.0倍。

所述还原性金属的投料摩尔用量为所述式iii所示化合物的2.0～4.0倍，优选3.0倍。

所述反应在溶剂中进行；所述溶剂为乙醇或甲醇，优选乙醇。

所述反应步骤中，温度为25～90℃，优选80℃；时间为6～24小时，优选12小时。反应是否完毕可通过薄层色谱或者气相色谱进行监测。

在还原反应完毕后，可将反应体系按照常规方法进行分离提纯，优选的分离方式为：将反应之后的原液转移到圆底烧瓶中，转移时可用一些二氯甲烷冲洗原容器，以减少损失；减压浓缩后加入二氯甲烷溶解，用碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠调ph值到8，再加水稀释，用二氯甲烷萃取多次，收集有机相加入一定量100～200目的硅胶,减压浓缩除去溶剂得到含产物的硅胶；使用100～200目的硅胶和石油醚装柱，使用干法上柱；用石油醚作为洗脱剂进行洗脱，快速过柱得到所述式i所示化合物的溶液，旋蒸掉溶剂后真空干燥，称重并计算产率。

本发明提供的合成3-烷基-5-三氟甲基苯胺的方法，具有以下特点：(1)经济。反应原料3-溴-5-硝基三氟甲苯，是便宜易得的化工原料，所使用的碱和溶剂亦非常的廉价易得，所使用的催化剂虽然不廉价，但所需加入量很少，反应所得的产物为高附加值的3-烷基-5-三氟甲基苯胺。(2)绿色。两步反应的溶剂均为友好溶剂，甲基化步骤的条件不涉及浓酸，该过程所产生的副产物只有中和反应产物水和钠盐，对环境几乎没有污染。(3)高效。甲基化不存在选择性的问题，产率高；还原反应体系成熟，两步总收率高，以合成3-甲基-5-三氟甲基苯胺为例，做克级实验总收率可超过75％。

附图说明

图1为3-甲基-5-三氟甲基苯胺的合成路线图。

图2为实施例1中所得到的3-甲基-5-三氟甲基苯胺的氢谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特别说明均能从公开商业途径而得。

实施例1

称取10.0g3-溴-5-硝基三氟甲苯(37.0mmol)溶于100.0ml1,4-二氧六环中，加入2.4g甲基硼酸(40.7mmol)，把6.0g碳酸钠(56.6mmol)溶入10.0ml水中入，置换氮气再加入0.4g四三苯基膦钯(0.4mmol)，氮气保护100℃反应4个小时。薄层色谱监测反应原料反应完全，将反应液旋干，用10.0ml石油醚萃取三次，收集有机相，旋干得到9.0g粗品，直接用于下一步。将原料粗品溶于50.0ml乙醇中，加入8.6g锌粒(131.5mmol)，然后滴加13.5g浓盐酸(36％～38％(w/v)，131.5mmol)，氮气保护80℃加热回流反应12个小时。薄层色谱监测原料反应完全，将反应液直接旋干，加入30.0ml二氯甲烷溶解，用碳酸氢钠调ph值到8，再加30.0ml水稀释，用30.0ml二氯甲烷萃取三次，收集有机相，旋干得到7.1g粗品，再用石油醚作洗脱剂进行快速柱分离，得到产物5.0g，目标产物3-甲基-5-三氟甲基苯胺的分离产率为77％。由附图的氢谱可知，化合物结构正确。

实施例2

称取10.0g3-溴-5-硝基三氟甲苯(37.0mmol)溶于100.0ml1,4-二氧六环中，加入3.0g乙基硼酸(40.7mmol)，把6.0g碳酸钠(56.6mmol)溶入10.0ml水中入，置换氮气再加入0.4g四三苯基膦钯(0.4mmol)，氮气保护100℃反应4个小时。薄层色谱监测反应原料反应完全，将反应液旋干，用10.0ml石油醚萃取三次，收集有机相，旋干得到8.9g粗品，直接用于下一步。将原料粗品溶于50.0ml乙醇中，加入8.6g锌粒(131.5mmol)，然后滴加13.5g浓盐酸(36％～38％(w/v)，131.5mmol)，氮气保护80℃加热回流反应12个小时。薄层色谱监测原料反应完全，将反应液直接旋干，加入30.0ml二氯甲烷溶解，用碳酸氢钠调ph值到8，再加30.0ml水稀释，用30.0ml二氯甲烷萃取三次，收集有机相，旋干得到7.5g粗品，再用石油醚作洗脱剂进行快速柱分离，得到产物5.2g，目标产物3-乙基-5-三氟甲基苯胺的分离产率为74％。

实施例3

称取10.0g3-溴-5-硝基三氟甲苯(37.0mmol)溶于100.0ml1,4-二氧六环中，加入3.6g异丙基硼酸(40.7mmol)，把6.0g碳酸钠(56.6mmol)溶入10.0ml水中入，置换氮气再加入0.4g四三苯基膦钯(0.4mmol)，氮气保护100℃反应4个小时。薄层色谱监测反应原料反应完全，将反应液旋干，用10.0ml石油醚萃取三次，收集有机相，旋干得到9.1g粗品，直接用于下一步。将原料粗品溶于50.0ml乙醇中，加入8.6g锌粒(131.5mmol)，然后滴加13.5g浓盐酸(36％～38％(w/v)，131.5mmol)，氮气保护80℃加热回流反应12个小时。薄层色谱监测原料反应完全，将反应液直接旋干，加入30.0ml二氯甲烷溶解，用碳酸氢钠调ph值到8，再加30.0ml水稀释，用30.0ml二氯甲烷萃取三次，收集有机相，旋干得到7.6g粗品，再用石油醚作洗脱剂进行快速柱分离，得到产物5.1g，目标产物3-乙基-5-三氟甲基苯胺的分离产率为68％。

实施例3

称取10.0g3-溴-5-硝基三氟甲苯(37.0mmol)溶于100.0ml1,4-二氧六环中，加入5.2g环己基硼酸(40.7mmol)，把6.0g碳酸钠(56.6mmol)溶入10.0ml水中入，置换氮气再加入0.4g四三苯基膦钯(0.4mmol)，氮气保护100℃反应4个小时。薄层色谱监测反应原料反应完全，将反应液旋干，用10.0ml石油醚萃取三次，收集有机相，旋干得到10.2g粗品，直接用于下一步。将原料粗品溶于50.0ml乙醇中，加入8.6g锌粒(131.5mmol)，然后滴加13.5g浓盐酸(36％～38％(w/v)，131.5mmol)，氮气保护80℃加热回流反应12个小时。薄层色谱监测原料反应完全，将反应液直接旋干，加入30.0ml二氯甲烷溶解，用碳酸氢钠调ph值到8，再加30.0ml水稀释，用30.0ml二氯甲烷萃取三次，收集有机相，旋干得到8.7g粗品，再用石油醚作洗脱剂进行快速柱分离，得到产物6.6g，目标产物3-乙基-5-三氟甲基苯胺的分离产率为73％。