氘代N,N,N’-三甲基乙二胺类化合物及其制备方法与流程

本发明涉及化工技术领域，具体涉及一种氘代n,n,n’-三甲基乙二胺类化合物及其制备方法。

背景技术：

氘为氢在自然界中稳定存在的一种放射性同位素，由于氘比氢有更大的分子质量，所以c-d键比c-h键更加稳定。将药物分子中的h用d取代后，可能封闭代谢位点，减少有毒代谢物的生成，并延长药物半衰期，降低单次给药剂量，同时不影响生物活性。

奥希替尼(azd9291)是非小细胞肺癌(nsclc)的代表性靶向药物。然而，奥希替尼分子结构中的n,n,n’-三甲基乙二胺侧链，在人体中发生去甲基化代谢，产生az7550，其在体外对突变体和wtegfr显示出药效降低。

cn105237515a公开了，采用氘代的方法将该代谢位点封闭制备得到氘代奥希替尼，在不影响药理活性的基础上，能够减少不利代谢过程，延长药物半衰期，降低单次给药量。该氘代奥希替尼进入人体后，发生n-甲基吲哚基上的n-去甲基化代谢生成代谢物az5104，az5104在体外显示出与奥西替尼甲磺酸盐相当或更高的效力(crossda,ashtonse,ghiorghius,etal.azd9291,anirreversibleegfrtki,overcomest790m-mediatedresistancetoegfrinhibitorsinlungcancer[j].cancerdiscovery,2014,4(9):1046-1051.)。研究发现将az5104分子结构中的三甲基乙二胺结构氘代化后，其药效显著提高(cn110437209a)。

氘代n,n,n’-三甲基乙二胺是多种激酶抑制剂氘代药物及前体的主要中间体。采用氘代的方法将n,n,n’-三甲基乙二胺的代谢位点封闭制备得到的氘代药物，不但保持了药物本身活性，同时能够延长药物半衰期，降低单次给药剂量，具有较高的应用价值。

然而，氘代n,n,n’-三甲基乙二胺的相关制备方法报道不多。cn105237515a报道了(ch3)2nhch2ch2nh2cd3和(cd3)2nhch2ch2nh2ch3的合成，但该方法涉及氨基的保护与脱保护，且不同化合物采用不同保护基团，导致合成步骤长，产物收率低，后处理复杂。目前亟需一种高效、通用的氘代n,n,n’-三甲基乙二胺合成方法，以推动激酶抑制剂类氘代药物的研发。

技术实现要素：

有鉴于此，本发明提供一种氘代n,n,n’-三甲基乙二胺类化合物及其制备方法。

本发明还提供一种上述氘代n,n,n’-三甲基乙二胺类化合物的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

根据本发明第一方面实施例的氘代n,n,n’-三甲基乙二胺类化合物，所述氘代n,n,n’-三甲基乙二胺类化合物的结构式如下述式(i)所示，

其中，r1、r2、r3为ch3或cd3；

x1、x2、x3、x4为h或d，

r1、r2、r3与x1、x2、x3、x4中的任意一个或多个为氘代基。

优选地，所述氘代n,n,n’-三甲基乙二胺类化合物的结构式如下述结构式(1)至(11)任一所示：

根据本发明第二方面实施例的氘代n,n,n’-三甲基乙二胺类化合物的制备方法，包括如下步骤：

脱氯胺解反应，使氘代2-氯-n,n-二甲基乙胺盐酸盐与一甲胺或氘代一甲胺在碱存在下在溶剂中，在温度-20℃-50℃条件下发生二次胺解反应，得到氘代n,n,n’-三甲基乙二胺。

进一步地，所述氘代2-氯-n,n-二甲基乙胺盐酸盐的合成包括：氯代反应，使氘代2-(二甲基氨基)乙基-1-醇与氯化试剂，在温度0℃-150℃条件下发生亲核置换反应，得到所述氘代2-氯-n,n-二甲基乙胺盐酸盐。

更进一步地，所述氘代2-(二甲基氨基)乙基-1-醇的合成包括：一次胺解反应，在保护气体气氛下，将2-溴乙烷-1,1,2,2-d4-1-醇或2-溴乙醇，与二甲胺或氘代二甲胺，在缚酸剂作用下于溶剂中，在温度0℃-150℃下发生一次胺解反应，得到氘代2-(二甲基氨基)乙基-1-醇。

也就是说，根据本发明实施例的氘代n,n,n’-三甲基乙二胺类化合物的制备方法，可以使用氘代2-氯-n,n-二甲基乙胺盐酸盐与一甲胺或氘代一甲胺为原料进行脱氯胺解反应来合成氘代n,n,n’-三甲基乙二胺类化合物；其中，氘代2-氯-n,n-二甲基乙胺盐酸盐还可以利用氘代2-(二甲基氨基)乙基-1-醇通过氯代反应来合成；更进一步地，所述氘代2-(二甲基氨基)乙基-1-醇还可以利用2-溴乙烷-1,1,2,2-d4-1-醇或2-溴乙醇，与二甲胺或氘代二甲胺通过一次胺解反应来合成。

也就是说，根据本发明实施例的氘代n,n,n’-三甲基乙二胺类化合物的制备方法，可以以氘代二甲胺(或二甲胺)、2-溴乙烷-1,1,2,2-d4-1醇(或2-溴乙醇)、氘代一甲胺(或一甲胺)为原料，经胺解、氯化、胺解三步反应，得到氘代n,n,n’-三甲基乙二胺。该制备方法，高效，通用，可用于系列氘代n,n,n’-三甲基乙二胺类化合物的合成。此外，该方法技术步骤少，流程简单，条件温和，且采用常规的蒸馏、重结晶等后处理、纯化手段即可，不需柱层析过程，产品收率高，适用于工业化生产。

可选地，所述一次胺解反应中，所述保护气体为氩气或氮气，所述溶剂为乙酸乙酯、丙酮、水、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氧六环、四氢呋喃、乙醚、吡啶、或其混合物。在该保护气体气氛下，有助于促进一次胺解反应的进行，且能够抑制不期望的副产物的产生。且在该溶剂条件下，作为原料的2-溴乙烷-1,1,2,2-d4-1-醇或2-溴乙醇，与二甲胺或氘代二甲胺能够更好地溶解、分散，有利于促进一次胺解反应的进行。

可选地，所述一次胺解反应中，所述缚酸剂为naoh、koh、na2co3、k2co3、三乙胺、吡啶、或其混合物。在这些缚酸剂的存在下，能够保证胺解反应所需要的碱度，有利于提高转化率。

可选地，所述一次胺解反应中，所述2-溴乙烷-1,1,2,2-d4-1-醇或2-溴乙醇与二甲胺或氘代二甲胺的摩尔比为1:1-10。过量的二甲胺或氘代二甲胺，有利于提高转化率。

可选地，所述氯代反应中，所述氯化试剂为盐酸、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、或其混合物。也就是说，可以使用一种或多种上述氯化试剂。通过使用这些氯化试剂，有利于与羟基中的氢发生亲核置换反应。

可选地，所述氯代反应中，所述氘代2-(二甲基氨基)乙基-1-醇与氯化试剂之间的摩尔比为1:0.2-20。优选地，可以适量使用过量的氯化试剂。

可选地，所述脱氯胺解反应中，所述氘代2-氯-n,n-二甲基乙胺盐酸盐与一甲胺或氘代一甲胺的摩尔比为1:1-50。

进一步地，所述脱氯胺解反应中，所述碱为naoh、koh、na2co3、k2co3、三乙胺、吡啶或其混合物，所述溶剂为乙酸乙酯、丙酮、水、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氧六环、乙醚、吡啶或其混合物。

本发明的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：

根据本发明实施例的制备方法，是一种新颖、高效的氘代n,n,n’-三甲基乙二胺类化合物的合成方法；技术步骤少，流程简单，条件温和，且只需采用常规的蒸馏、重结晶等后处理、纯化手段即可，不需柱层析过程，产品收率高，适用于工业化生产；且该制备方法是一种通用的氘代n,n,n’-三甲基乙二胺类化合物的制备方法，可用于系列氘代n,n,n’-三甲基乙二胺类化合物的合成。

附图说明

图1为实施例1得到的n,n-二甲基-n^’-(甲基-d3)-乙基-1,2-二胺的¹hnmr谱图；

图2为实施例1得到的n,n-二甲基-n^’-(甲基-d3)-乙基-1,2-二胺的¹³cnmr谱图；

图3为实施例6中一次胺解反应产物2-(二甲基氨基)-乙基-1,1,2,2-d4-1-醇的¹hnmr谱图；

图4为实施例6中一次胺解反应产物2-(二甲基氨基)-乙基-1,1,2,2-d4-1-醇的¹³cnmr谱图；

图5为实施例6中氯代反应产物2-氯-n,n-二甲基-乙基-1,1,2,2-d4-1-胺盐酸盐的¹hnmr谱图；

图6为实施例6中氯代反应产物2-氯-n,n-二甲基-乙基-1,1,2,2-d4-1-胺盐酸盐的¹³cnmr谱图；

图7为实施例6中二次胺解反应产物n,n,n’-三甲基-乙基-1,1,2,2-d4-1,2-二胺(化合物6)的¹hnmr谱图；

图8为实施例6中二次胺解反应产物n,n,n’-三甲基-乙基-1,1,2,2-d4-1,2-二胺(化合物6)的¹³cnmr谱图。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例的附图，对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

下面首先具体描述根据本发明实施例的一种氘代n,n,n’-三甲基乙二胺类化合物，其特征在于，所述氘代n,n,n’-三甲基乙二胺类化合物的结构式如下述式(i)所示，

其中，r1、r2、r3为ch3或cd3；

x1、x2、x3、x4为h或d，

r1、r2、r3与x1、x2、x3、x4中的任意一个或多个为氘代基。

可选地，所述氘代n,n,n’-三甲基乙二胺类化合物的结构式如下述结构式(1)至(11)任一所示:

上述氘代n,n,n’-三甲基乙二胺类化合物的制备路线，可以包括如下步骤：

(1)一次胺解反应

一次胺解反应，也就是氘代2-(二甲基氨基)乙基-1醇的合成。

该一次胺解反应的反应式如下述式(ii)所示：

具体地，在保护气体气氛下，将2-溴乙烷-1,1,2,2-d4-1-醇或2-溴乙醇，与二甲胺或氘代二甲胺，在缚酸剂作用下于溶剂中，在温度0℃-150℃下发生一次胺解反应，得到氘代2-(二甲基氨基)乙基-1-醇。

更详细而言，在保护气体气氛下，将二甲胺(或氘代二甲胺)，缚酸剂加入三口烧瓶，并用100ml溶剂溶解，冰水浴中滴加2-溴乙烷-1,1,2,2-d4--醇(或2-溴乙醇)溶液，1h后滴加完毕，冰水浴搅拌1h，后升温反应20h，tlc监测至反应结束，静置，自然冷却至室温。过滤除去无机盐，有机相进行旋蒸，得粗产品(浅黄色液体)。减压蒸馏，水泵减压0.1mpa，收集50℃稳定馏出液，即为目标产物氘代2-(二甲基氨基)乙基-1-醇。

其中，所述保护气体为氩气或氮气，所述溶剂为乙酸乙酯、丙酮、水、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氧六环、四氢呋喃、乙醚、吡啶、或其混合物。

所述缚酸剂为naoh、koh、na2co3、k2co3、三乙胺、吡啶、或其混合物。

另外，所述2-溴乙烷-1,1,2,2-d4-1-醇或2-溴乙醇与二甲胺或氘代二甲胺的摩尔比为1:1-10。

(2)氯代反应

氯代反应，也就是氘代2-氯-n,n-二甲基乙胺盐酸盐的合成。

该氯代反应的反应式如下述式(iii)所示：

具体地，使所述氘代2-(二甲基氨基)乙基-1-醇与氯化试剂，在温度0℃-150℃条件下发生亲核置换反应，得到氘代2-氯-n,n-二甲基乙胺盐酸盐

更详细地，将氯化试剂加入三口瓶中，冰浴降温后，滴加氘代2-(二甲基氨基)乙基-1-醇，滴加时间为1h，升温反应1h后，降至室温继续反应15h。得亮黄色粘稠液，含少量无色晶体。反应结束后，将反应液滴入乙醇中，生成白色沉淀，升温回流，进行重结晶，生成白色晶体。过滤，滤饼真空干燥，滤液浓缩冷却结晶，合并两部分得目标产物氘代2-氯-n,n-二甲基乙胺盐酸盐。

其中，所述氯化试剂例如可以选自盐酸、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、或其混合物。也就是说，可以选用上述一种或多种氯化试剂。

所述氘代2-(二甲基氨基)乙基-1-醇与氯化试剂之间的摩尔比为1:0.2-20。

(3)二次胺解反应

所谓二次胺解反应，也就是从氘代n,n,n’-三甲基乙二胺的合成。

该二次胺解反应的反应式如下述式(iv)所示：

具体地，使所述氘代2-氯-n,n-二甲基乙胺盐酸盐与一甲胺或氘代一甲胺在碱存在下在溶剂中，在温度-20℃-50℃条件下发生二次胺解反应，得到氘代n,n,n’-三甲基乙二胺。

更详细地，将一甲胺(或氘代一甲胺)溶液加入三口瓶中，冰盐浴下，滴加氘代2-氯-n,n-二甲基乙胺盐酸盐溶液，40min滴完，升温反应1.5h，反应结束。加入碱液调整溶液的ph值。用dcm萃取，取dcm相，旋蒸除去dcm，得浅黄色产物氘代n,n,n’-三甲基乙二胺。

其中，所述氘代2-氯-n,n-二甲基乙胺盐酸盐与一甲胺或氘代一甲胺的摩尔比可以为1:1-50。

可选地，所述碱为naoh、koh、na2co3、k2co3、三乙胺、吡啶的1种或多种，所述溶剂为乙酸乙酯、丙酮、水、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氧六环、乙醚、吡啶或其混合物。

需要说明的是，根据本发明的氘代n,n,n’-三甲基乙二胺类化合物，可以直接以氘代2-氯-n,n-二甲基乙胺盐酸盐与一甲胺或氘代一甲胺为原料，通过脱氯胺解反应来制备；也可以以氘代2-(二甲基氨基)乙基-1-醇和氯化试剂为原料，通过氯代反应与脱氯胺解反应来制备；还可以以2-溴乙烷-1,1,2,2-d4-1-醇或2-溴乙醇，与二甲胺或氘代二甲胺为原料，通过一次胺解反应、氯代反应、以及脱氯胺解反应来制备。

下面，结合具体实施例，更详细描述根据本发明的氘代n,n,n’-三甲基乙二胺类化合物及其制备方法。

下述实施例中，针对不同的氘代n,n,n’-三甲基乙二胺类化合物，分别示例性的给出了仅通过脱氯胺解反应来合成、通过氯代反应结合脱氯胺解反应来合成、以及包括一次胺解反应、氯代反应与脱氯胺解反应来合成，本发明并不限于此。

实施例1：n,n-二甲基-n^’-(甲基-d3)-乙基-1,2-二胺(结构式(1)所示化合物1)的合成

其合成是以入2-氯-n,n-二甲基-乙胺盐酸盐与甲胺-d3-盐酸盐为原料，经过脱氯胺解反应来制备的，其反应式如下述式(1-1)所示。

将甲胺-d3-盐酸盐(4.9g,0.0695mmol)加入50ml三口烧瓶中并用5ml去离子水溶解，搅拌下冰盐浴降温至-12℃；

滴加naoh(2.78g,0.0695mmol)的4ml去离子水溶液；滴完后，冰浴下搅拌15min；滴入2-氯-n,n-二甲基-乙胺盐酸盐(1g,0.0069mmol)的4ml去离子水溶液；滴加完毕后，升至室温，反应4h。

冰浴下加入naoh(2.90g,0.0725mmol)生成大量白色沉淀，再加入10ml去离子水，溶液变澄清；加入3*7ml二氯甲烷萃取，取有机相，旋蒸得无色液体0.509g，产率为69.9％。

图1示出了制备得到的n,n-二甲基-n^’-(甲基-d3)-乙基-1,2-二胺的¹hnmr谱图；图2示出了制备得到的n,n-二甲基-n^’-(甲基-d3)-乙基-1,2-二胺的¹³cnmr谱图。由图1和图2均验证了其结构。

实施例2：n,n-二(甲基-d3)-n’-甲基-乙基-1,2-二胺(结构式(2)所示的化合物2)的合成

(1)制备2-(二(甲基-d3)氨基)-乙醇

其化学反应式如下述式(2-1)所示：

ar保护下，将二甲胺-d6(15.3g，0.30mol)，na2co3(11.5g，0.109mol)，100ml丙酮加入三口烧瓶，冰水浴中滴加2-溴乙醇(9.7g，0.0780mol)，1h滴加完毕，冰水浴搅拌1h，后回流反应20h，tlc监测反应结束，静置，自然冷却至室温。过滤除去无机盐，有机相进蒸除去丙酮，得粗产品(浅黄色液体)。减压蒸馏，水泵减压0.1mpa，收集50℃稳定馏出液，即为目标产物2-(二(甲基-d3)氨基)-乙醇(无色透明液体)4.52g，产率为61.0％。

(2)制备2-氯-n,n-二(甲基-d3)-乙胺盐酸盐

其化学反应式如下述式(2-2)所示：

将pcl36ml加入三口瓶中，冰浴降温至0℃后滴加入2-(二(甲基-d3)氨基)-乙醇(4.52g,0.0476mol)，滴加时间为1h，滴完后，升温至回流反应，1h后降至25℃反应10h。将反应液滴入乙醇中，生成白色沉淀。升温回流，进行重结晶，冷却，生成白色晶体。过滤，滤饼真空干燥，滤液浓缩冷却结晶，合并两部分得目标2-氯-n,n-二(甲基-d3)-乙胺盐酸盐5.3g，产率为74.8％。

(3)制备n,n-二(甲基-d3)-n’-甲基-乙基-1,2-二胺

其化学反应式如下述式(2-2)所示：

将22ml40％甲胺溶液加入100ml三口瓶中，冰盐浴0℃下，滴加2-氯-n,n-二(甲基-d3)-乙胺盐酸盐(2.3g，0.0154mol)的5ml去离子水溶液，40min滴完，升温至40℃，反应1.5h，反应结束。加入10.2gkoh调整溶液的ph值。用2*10mldcm萃取，蒸除dcm，得浅黄色液体1.40g，产率为84.3％。

实施例3：n,n,n’–三(甲基-d3)-乙基-1,2-二胺(结构式(3)所示的化合物3)的合成

2-氯-n,n-二(甲基-d3)-乙胺由实施例2中(2)制备的盐酸盐游离而来。

其反应式如下述式(3-1)所示

将甲胺-d3-盐酸盐(3.8g,0.041mmol)与8ml去离子水加入50ml三口烧瓶中，搅拌下降温至-10℃，滴加naoh(2.78g,0.0922mmol)的4ml去离子水溶液；滴完后，冰浴搅拌20min；加入naco33.8g，搅拌分散后，滴入2-氯-n,n-二(甲基-d3)-乙胺(1.36g,0.0092mmol)的6ml乙醇溶液；滴加完毕后，升温至35℃，反应4.5h。旋蒸去除乙醇后，水相用二氯甲烷萃取，取二氯甲烷相，旋蒸得无色液体0.74g，产率72.3％。

实施例4：n-甲基-d3-n,n’-二甲基-乙基-1,2-二胺(结构式(4)所示化合物4)的合成

(1)制备2-羟基-n-甲基-d3-n-甲基-乙氨

其化学反应式如下述式(4-1)所示：

ar保护下，将二甲胺-d3(14.4g，0.30mol)，三乙胺(11.5g，0.109mol)，100ml二氧六环加入三口烧瓶，冰水浴中滴加2-溴乙醇(9.7g，0.0780mol)，1h滴加完毕，冰水浴搅拌1h，后回流反应20h，tlc监测反应结束，静置，自然冷却至室温。过滤除去三乙胺溴化氢盐，有机相进蒸除去丙酮，得粗产品(浅黄色液体)。减压蒸馏，水泵减压0.1mpa，收集50℃稳定馏出液，即为目标产物2-羟基-n-甲基-d3-n-甲基-乙氨(无色透明液体)4.80g，产率为66.9％。(2)制备2-氯-n-甲基-d3-n-甲基-乙胺盐酸盐

其化学反应式如下述式(4-2)所示：

将pocl36ml加入三口瓶中，冰浴降温至0℃后滴加入n-甲基-d3-n-甲基-2-羟基-乙氨(4.8g,0.0522mol)，滴加时间为1h，滴完后，升温至回流反应，1h后降至25℃反应16h。将过量pocl3旋蒸去除，反应液中滴入乙醇中，生成白色沉淀。升温回流，进行重结晶，冷却，生成白色晶体。过滤，滤饼真空干燥，滤液浓缩冷却结晶，合并两部分得目标2-氯-n-甲基-d3-n-甲基-乙胺盐酸盐6.5g，产率为85.3％。

(3)制备n-甲基-d3-n,n’-二甲基-乙基-1,2-二胺

其化学反应式如下述式(4-3)所示：

将25ml40％甲胺溶液加入100ml三口瓶中，冰盐浴-5℃下，滴加2-氯-n-甲基-d3-n-甲基-乙胺盐酸盐(2.5g，0.0171mol)的5ml去离子水溶液，40min滴完，升温至50℃，反应1.5h，反应结束。加入15.0gk2co3调整溶液的ph值。用2*10mldcm萃取，蒸除dcm，得浅黄色液体1.58g，产率为87.8％。

实施例5：n-甲基-n,n’-二(甲基-d3)-乙基-1,2-二胺(结构式(5)所示的化合物5)的合成

2-氯-n-甲基-d3-n-甲基-乙胺的制备由实施例4中(2)制备的盐酸盐游离而来。

其化学反应式如下述式(5-1)所示：

将甲胺-d3-盐酸盐(3.8g,0.041mmol)与8ml去离子水加入50ml三口烧瓶中，搅拌下降温至-15℃，滴加naoh(1.9g,0.041mmol)的4ml去离子水溶液；滴完后，冰浴搅拌20min；加入naco33.8g，搅拌分散后，滴入2-氯-n,n-二(甲基-d3)-乙胺(1.50g,0.0136mmol)的6ml甲醇溶液；滴加完毕后，升温至50℃，反应4.5h。旋蒸去除甲醇后，水相用二氯甲烷萃取，取二氯甲烷相，旋蒸得无色液体0.89g，产率60.5％。

实施例6：n,n,n’-三甲基-乙基-1,1,2,2-d4-1,2-二胺(结构式(6)所示化合物6)的合成

(1)制备2-(二甲基氨基)-乙基-1,1,2,2-d4-1-醇

其化学反应式如下述式(6-1)所示：

n2保护下，将二甲胺(13.6g，0.30mol)，k2co3(15g，0.109mol)，100mlthf加入三口烧瓶，冰水浴中滴加2-溴乙烷-1,1,2,2-d4-1醇(10.0g，0.0775mol)，1h滴加完毕后，冰水浴搅拌1h，后升温至45℃反应20h，tlc监测至反应结束，静置，自然冷却至室温。过滤除去无机盐，有机相进行旋蒸，除去thf，得粗产品(浅黄色液体)。减压蒸馏，水泵减压0.1mpa，收集50℃稳定馏出液，为目标产物2-(二甲基氨基)-乙基-1,1,2,2-d4-1醇(无色透明液体)4.22g，产率为58.5％。

图3和图4验证了其结构。

(2)制备2-氯-n,n-二甲基-乙基-1,1,2,2-d4-1-胺盐酸盐

其化学反应式如下述式(6-2)所示：

将socl2(5.7g,0.0475mol)加入10ml三口瓶中，冰浴降温至0℃后加入2-(二甲基氨基)-乙基-1,1,2,2-d4-1醇(4.22g,0.0453mol)，滴加时间为1h，升温至43℃反应1h，降至25℃反应15h。将反应液滴入乙醇中，生成白色沉淀。升温回流，进行重结晶，降温生成白色晶体。过滤，滤饼真空干燥，滤液浓缩冷却结晶，合并两部分得目标产物2-氯-n,n-二甲基-乙基-1,1,2,2-d4-1-胺盐酸盐5.52g，产率为82.8％。

图5和图6验证了其结构。

(3)制备n,n,n’-三甲基-乙基-1,1,2,2-d4-1,2二胺

其化学反应式如下述式(6-3)所示：

将22ml40％甲胺溶液加入100ml三口瓶中，冰盐浴-4℃下，滴加2-氯-n,n-二甲基-乙基-1,1,2,2-d4-1-胺盐酸盐(2.5g，0.0170mol)的5ml去离子水溶液，40min滴完，升温至32℃反应1.5h，反应结束。加入7.8gnaoh调整溶液的ph值。用2*10mldcm萃取，蒸除dcm，得浅黄色液体1.6g，产率为88.8％。

图7和图8验证了其结构。

实施例7：n,n-二甲基-n^’-(甲基-d3)-乙基-1,1,2,2-d4-1,2二胺(结构式(7)所示化合物7)的合成

2-氯-n,n-二甲基-乙基-1,1,2,2-d4-1-胺盐酸盐的制备同实施例6中(2)相同。

其化学反应式如下述式(7-1)所示：

将甲胺-d3-盐酸盐(6.5g,0.0922mmol)与8ml去离子水加入50ml三口烧瓶中，搅拌下降温至-14℃，滴加naoh(2.78g,0.0922mmol)的4ml去离子水溶液；滴完后，冰浴搅拌20min；滴入2-氯-n,n-二甲基乙胺-1,1,2,2-d4盐酸盐(1.36g,0.0092mmol)的6ml去离子水溶液；滴加完毕后，升温至24℃，反应4.5h。冰浴下，加入naoh(3.83g,0.0962mmol)及15ml去离子水，用二氯甲烷萃取，取有机相，旋蒸得无色液体0.715g，产率71.2％。

实施例8：n,n-二(甲基-d3)-n’-甲基-乙基-1,1,2,2-d4-1,2-二胺(结构式(8)所示化合物8)的合成

(1)制备2-n,n-二(甲基-d3)-乙基-1,1,2,2-d4-1-醇

其化学反应式如下述式(8-1)所示：

ar保护下，将二甲胺-d6(15.3gg，0.30mol)，吡啶(15ml)，100ml甲醇加入三口烧瓶，冰水浴中滴加2-溴乙烷-1,1,2,2-d4-1醇(10.0g，0.0775mol)，1h滴加完毕后，冰水浴搅拌1h，后升温至60℃反应20h，tlc监测至反应结束，静置，自然冷却至室温。过滤除去吡啶溴化氢盐，有机相进行旋蒸，除去甲醇，得粗产品(浅黄色液体)。减压蒸馏，水泵减压0.1mpa，收集50℃稳定馏出液，为目标产物2-n,n-二(甲基-d3)-乙基-1,1,2,2-d4-1-醇(无色透明液体)4.60g，产率为60.0％。

(2)制备2-氯-n,n-二(甲基-d3)-乙基-1,1,2,2-d4-1-胺盐酸盐

其化学反应式如下述式(8-2)所示：

将socl2(5.7g,0.0475mol)加入10ml三口瓶中，冰浴降温至0℃后加入2-n,n-二(甲基-d3)-乙基-1,1,2,2-d4-1-醇(4.40g,0.0444mol)，滴加时间为1h，升温至65℃反应1h，降至25℃反应15h。将反应液滴入乙醇中，生成白色沉淀。升温回流，进行重结晶，降温生成白色晶体。过滤，滤饼真空干燥，滤液浓缩冷却结晶，合并两部分得目标产物2-氯-n,n-二(甲基-d3)-乙基-1,1,2,2-d4-1-胺盐酸盐4.80g，产率为70.7％。

(3)制备n,n-二(甲基-d3)-n’-甲基-乙基-1,1,2,2-d4-1,2-二胺

其化学反应式如下述式(8-3)所示：

将22ml40％甲胺溶液加入100ml三口瓶中，冰盐浴-17℃下，滴加2-氯-n,n-二(甲基-d3)-乙基-1,1,2,2-d4-1-胺盐酸盐(2.9g，0.0190mol)的5ml去离子水溶液，40min滴完，升温至32℃反应1.5h，反应结束。加入7.8gnaoh调整溶液的ph值。用2*10mldcm萃取，蒸除dcm，得浅黄色液体1.7g，产率为79.8％。

实施例9：n,n,n’-三(甲基-d3)-乙基-1,1,2,2-d4-1,2-二胺(结构式(9)所示化合物9)的合成

2-氯-n,n-二(甲基-d3)-乙基-1,1,2,2-d4-1-胺的制备由实施例8中(2)制备的盐酸盐游离而来。

其化学反应式如下述式(9-1)所示：

将甲胺-d3-盐酸盐(3.8g,0.041mmol)与8ml去离子水加入50ml三口烧瓶中，搅拌下降温至-15℃，滴加naoh(1.9g,0.041mmol)的4ml去离子水溶液；滴完后，冰浴搅拌20min；加入naco33.8g，搅拌分散后，滴入2-氯-n,n-二(甲基-d3)-乙基-1,1,2,2-d4-1-胺(1.50g,0.0128mmol)的6ml乙醚溶液；滴加完毕后，升温至39℃，反应4.5h。旋蒸去除乙醚后，水相用二氯甲烷萃取，取二氯甲烷相，旋蒸得无色液体0.75g，产率50.8％。

实施例10：n,n’-二甲基-n-甲基-d3-乙基-1,1,2,2-d4-1,2-二胺(结构式(10)所示化合物10)的合成

(1)制备n-甲基-n-甲基-d3-乙胺-1,1,2,2-d4-2-醇

其化学反应式如下述式(10-1)所示：

ar保护下，将二甲胺-d3(14.4gg，0.30mol)，吡啶(15ml)，100ml乙酸乙酯加入三口烧瓶，冰水浴中滴加2-溴乙烷-1,1,2,2-d4-1醇(10.0g，0.0775mol)，1h滴加完毕后，冰水浴搅拌1h，后升温至60℃反应20h，tlc监测至反应结束，静置，自然冷却至室温。过滤除去吡啶溴化氢盐，有机相进行旋蒸，除去甲醇，得粗产品(浅黄色液体)。减压蒸馏，水泵减压0.1mpa，收集50℃稳定馏出液，为目标产物n-甲基-n-甲基-d3-乙胺-1,1,2,2-d4-2-醇(无色透明液体)4.50g，产率为60.5％。

(2)制备2-氯-n-甲基-n-甲基-d3-乙基-1,1,2,2-d4-1-胺盐酸盐

其化学反应式如下述式(10-2)所示：

将socl2(5.7g,0.0475mol)加入10ml三口瓶中，冰浴降温至0℃后加入n-甲基-n-甲基-d3-乙胺-1,1,2,2-d4-2-醇(4.30g,0.0448mol)，滴加时间为1h，升温至55℃反应1h，降至25℃反应15h。将反应液滴入乙醇中，生成白色沉淀。升温回流，进行重结晶，降温生成白色晶体。过滤，滤饼真空干燥，滤液浓缩冷却结晶，合并两部分得目标产物2-氯-n-甲基-n-甲基-d3-乙基-1,1,2,2-d4-1-胺盐酸盐4.50g，产率为67.0％。

(3)制备n,n’-二甲基-n-甲基-d3-乙基-1,1,2,2-d4-1,2-二胺

其化学反应式如下述式(10-3)所示：

将22ml40％甲胺溶液加入100ml三口瓶中，冰盐浴-17℃下，滴加2-氯-n-甲基-n-甲基-d3-乙基-1,1,2,2-d4-1-胺盐酸盐(2.5g，0.0167mol)的5ml去离子水溶液，40min滴完，升温至32℃反应1.5h，反应结束。加入7.8gnaoh调整溶液的ph值。用2*10mldcm萃取，蒸除dcm，得浅黄色液体1.2g，产率为85.9％。

实施例11：n-甲基-n,n’-二(甲基-d3)-乙基-1,1,2,2-d4-1,2-二胺(结构式(11)所示化合物11)的合成

2-氯-n-甲基-n-甲基-d3-乙基-1,1,2,2-d4-1-胺盐酸盐的制备同实施例10中(2)相同。

其化学反应式如下述式(11-1)所示：

将甲胺-d3-盐酸盐(6.5g,0.0922mmol)与8ml去离子水加入50ml三口烧瓶中，搅拌下降温至-14℃，滴加naoh(2.78g,0.0922mmol)的4ml去离子水溶液；滴完后，冰浴搅拌20min；滴入2-氯-n-甲基-n-甲基-d3-乙基-1,1,2,2-d4-1-胺盐酸盐(1.38g,0.0092mmol)的6ml去离子水溶液；滴加完毕后，升温至24℃，反应4.5h。冰浴下，加入naoh(3.83g,0.0962mmol)及15ml去离子水，用二氯甲烷萃取，取有机相，旋蒸得无色液体0.64g，产率62.1％。

以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。