一种5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的合成方法与流程

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本发明属于药物技术领域，特别涉及多种新型抗癌药物中间体5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的合成。
技术背景
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5-甲基-3,4-二苯基异噁唑，cas：37928-17-9，其结构式如下：
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异噁唑类化合物具有非常良好的生物活性，在农业、医药领域材料化学应用上具有广阔的应用价值，其显示如抗菌、抗炎、降血压等药物活性作用，而3,4
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二芳基异噁唑作为药物骨架被广泛应用于生物制药，例如蛋白激酶抑制剂、非甾体抗炎药物等。其中5-甲基-3,4-二苯基异噁唑是镇痛药物帕瑞昔布钠重要中间体，得益于其镇痛应用的广泛，副作用小，甚至可以代替或减少吗啡的用量，其需求量日益增长。
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其中[journal ofheterocyclic chemistry,1980,vol.17,p.475-479]原料经肟化、环化及重排消除得到产品，但其原料成本很高及用到银催化剂进行重排，路线如下：
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上述合成方法中，原料不易获得，或者采用铟催化剂合成原料。因此，采用易得的起始原料，对合成工艺进行优化，寻找到合适的放大工艺，提高产品的市场竞争力是非常必要的。


技术实现要素：

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本发明针对上述问题，开发了一种5-甲基-3,4-二苯基异噁唑新合成路线。以二苯甲酰甲烷为原料与羟胺生成1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮单肟，随后与甲基格氏试剂对羰基进行加成，接着环氧化得到(3-甲基-3-苯基-环氧乙烷)-苯基甲酮肟，最后在lewis催化环化、脱水重排得到5-甲基-3,4-二苯基异噁唑。采用本发明工艺路线，起始原料易得，工艺过程中均为精细化工中常见单元操作，反应连续性增加，方便了工业化的操作，为下游药物的大规模应用提供基础。
[0009]
本发明所述一种5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的合成方法，包括如下步骤：以二苯甲酰甲烷1为原料，经过肟化得到1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮单肟2，随后与甲基格氏试剂对羰
基进行加成，接着环氧化得到(3-甲基-3-苯基-环氧乙烷)-苯基甲酮肟4，最后在lewis催化作用下环化、脱水重排得到5-甲基-3,4-二苯基异噁唑。采用反应方程式表示如下：
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本发明所述合成方法，从5-甲基-3,4-二苯基异噁唑依次经过肟化、加成环氧化、重排脱水等三步完成，具体反应步骤为：
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第一步：肟化反应，将二苯甲酰甲烷1溶于溶液中，与羟胺生成1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮单肟2。
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进一步地，在上述技术方案中，第一步中，羟胺为硫酸羟胺或盐酸羟胺，有机溶液采用甲醇/水或乙醇/水。反应温度为25-32℃。
[0014]
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，二苯甲酰甲烷、羟胺与催化剂的摩尔比为1：0.95-1：0.3-0.5。
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第二步：将中间体1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮单肟溶于有机溶剂中，-15～0℃滴加甲基格氏试剂，淬灭后有机相加入三氟乙酸或对甲苯磺酸脱水，随后有机相加入环氧化试剂，得到中间体4(3-甲基-3-苯基-环氧乙烷)-苯基甲酮肟。
[0016]
进一步地，在上述技术方案中，甲基格氏试剂选自甲基氯化镁或甲基溴化镁，溶剂采用四氢呋喃或甲基四氢呋喃，消除用酸为三氟乙酸或对甲苯磺酸，环氧化试剂为间氯过氧苯甲酸或叔丁基过氧化氢。
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进一步地，在上述技术方案中，第二步1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮单肟、甲基格氏试剂、环氧化试剂摩尔比为1：2.5-3.0：1.05-1.2。
[0018]
第三步：中间体4(3-甲基-3-苯基-环氧乙烷)-苯基甲酮肟溶于二氯甲烷中，滴加lewis酸，反应淬灭后有机相加入三氟乙酸或对甲苯磺酸，温度控制在35-40℃下反应2-5小时得到5-甲基-3,4-二苯基异噁唑。
[0019]
进一步地，在上述技术方案中，lewis酸选自三氟化硼乙醚络合物或三氯化硼。
[0020]
进一步地，在上述技术方案中，(3-甲基-3-苯基-环氧乙烷)-苯基甲酮肟、lewis酸摩尔比为1：4.0-5.0。
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发明有益效果：
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采用本发明工艺路线，每步反应可以连续进行，仅需在最后一步进行重结晶纯化，三步收率在62-65％，最终产品纯度在99.0％以上。
[0023]
路线中起始原料易得，工艺过程中均为精细化工中常见单元操作，反应连续性增加，方便了工业化的操作，为下游药物的大规模应用提供基础。
具体实施例：
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实施例1
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第一步：1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮单肟的合成
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氮气保护下，将原料ⅰ112g(0.5mol,1eq)加入到25％甲醇水溶液1000ml中，控制温度25-32℃，分批加入盐酸羟铵68.8g(0.495mol,0.99)，并通过滴加醋酸钠水溶液调节ph＝5.7，添加完毕后，在25℃下反应24小时，静置，取上清液原料≤2％，35-45℃减压浓缩，蒸除甲醇，降温至20-25℃，过滤，滤饼用水淋洗，35-45℃真空干燥，得到1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮单肟112g，hplc检测化学纯度96.1％，收率93.6％，1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝7.86(m,2h),7.67-7.45(m,3h),7.37-7.30(m,5h),6.43(s,1h),3.98(m,2h).
[0028][0029]
氮气保护下，将原料ⅰ112g(0.5mol,1eq)加入到32％乙醇水溶液1000ml中，控制温度25-32℃，分批加入硫酸羟铵64.3g(0.49mol,0.98)，并通过滴加二乙胺调节ph＝5.3-5.8，添加完毕后，在25℃下反应24小时，静置，取上清液原料≤2％，35-45℃减压浓缩，蒸除乙醇，降温至20-25℃，过滤，滤饼用水淋洗，35-45℃真空干燥，得到1,3-二苯基丙烷-1,3-二酮单肟110.7g，hplc检测化学纯度97.9％，收率92.5％。
[0030]
实施例2
[0031]
第二步：(3-甲基-3-苯基-环氧乙烷)-苯基甲酮肟的合成。
[0032][0033]
氮气保护下，将中间体ⅱ112g溶于500g四氢呋喃中，降温至-15℃，滴加(2m/l)甲基氯化镁四氢呋喃溶液665.2ml，滴加结束后，缓慢升温至5℃，反应1小时，加入饱和氯化铵水溶液进行淬灭，静置分层，有机相用二氯甲烷500ml萃取，有机相合并，加入三氟乙酸102g，升温至45℃反应5h后，取样lc中间体4≥87％，减压浓缩至剩余1体积，降温至10-25℃，加入正庚烷300g打浆，过滤，烘干得到中间体(3-甲基-3-苯基-环氧乙烷)-苯基甲酮肟100.4g，hplc检测化学纯度97.3％。收率85.2％，1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝7.60-7.19(m,10h),6.32(s,1h),2.9(s,1h),1.59(s,3h).
[0034][0035]
氮气保护下，将中间体2112g溶于500g四氢呋喃中，降温至-15℃，滴加(2m/l)甲基溴化镁四氢呋喃溶液665.2ml，滴加结束后，缓慢升温至5℃，反应1小时，加入饱和氯化铵水溶液进行淬灭，静置分层，有机相用二氯甲烷500ml萃取，有机相合并，加入对甲苯磺酸一水合物133g，升温至35℃反应2h后，取样lc中间体4≥87％，加入1％盐酸水溶液300ml*3水洗，有机相减压浓缩至剩余1体积，降温至10-25℃，加入正庚烷300g打浆，过滤，烘干得到中间体(3-甲基-3-苯基-环氧乙烷)-苯基甲酮肟102.1g，hplc检测化学纯度94.2％。收率86.7％，
[0036]
实施例3
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第三步：5-甲基-3,4-二苯基异噁唑的合成。
[0038][0039]
氮气保护下，将中间体4100g(0.395mol,1eq)溶于700ml二氯甲烷中，降温至0℃，滴加46％三氟化硼乙醚络合物511.9g(1.659mol,4.2eq)，缓慢升温至20℃，反应2h。取样lc检测原料＜1％，反应液降温至0-10℃，将反应液加入到1n盐酸500ml水淬灭，静置分层，水相用二氯甲烷500ml萃取，合并有机相体，有机相减压浓缩至剩余3体积，再加入三氟乙酸109g，升温至40-45℃反应6小时，取样lc检测中间体5≤1％，减压浓缩至剩余2体积，加入正庚烷析出，过滤得到粗品。粗品经乙醇水重结晶得到5-甲基-3,4-二苯基异噁唑84g，收率90.4％，mass(e+1)＝236.11。
[0040]1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝7.48(m,4h),7.32(m,4h),7.22(m,2h),2.35(s,3h).
[0041][0042]
氮气保护下，将中间体4100g(0.395mol,1eq)溶于700ml二氯甲烷中，降温至-10℃，通入三氯化硼129.6g(1.106mol,2.8eq)，缓慢升温至20℃，反应1h。取样lc检测原料＜1％，反应液降温至0-10℃，将反应液加入到1000ml水淬灭，静置分层，水相用二氯甲烷500ml萃取，合并有机相体，有机相减压浓缩至剩余3体积，再加入对甲苯磺酸一水合物123g，升温至40-45℃反应6小时，取样lc检测中间体5≤1％，加入1％盐酸水溶液300ml水洗，有机相减压浓缩至剩余2体积，加入正庚烷析出，过滤得到粗品。粗品经乙醇水重结晶得到5-甲基-3,4-二苯基异噁唑79.1g，收率85.1％，mass(e+1)＝236.11。
[0043]
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原
理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。