本申请是申请号为201780020566.2，申请日为2017年12月27日，发明名称为“氮杂双环基取代的三唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用”的中国专利申请的分案申请。本发明属于医药领域，涉及一种新的氮杂双环基取代的三唑类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物及其作为治疗剂，特别是作为催产素拮抗剂的用途和在制备用于治疗或预防已知或可显示抑制催产素会产生有益效应的疾病或病症的药物的用途。
背景技术：
：催产素(oxytocin；ot)是一种环状九肽，通常由下丘脑室旁核合成，并经由脑垂体后叶释放。ot具有广泛的生理功能，包括社会联系、有性生殖、分娩等。ot通过与其特异性受体(oxytocinreceptors；otrs)结合而发挥生理作用。近年来，已经积累了有力的证据，表明催产素激素在引起哺乳动物特别是人的分娩中起主要的作用。通过“下调”催产素，预期可阻断催产素对子宫的直接(收缩)和间接(增加前列腺素合成)作用。催产素调节剂(如阻断剂或拮抗剂)对于治疗流产可能是有效的。另一种和催产素有关的状况是痛经，其特征为月经期的疼痛和不适。催产素在痛经的原因中起作用，其归因于其作为子宫血管收缩剂的活性(akerlundetal.,ann.nyacad.sci.734:47-56,1994)。催产素拮抗剂可对此病症具有治疗效应。文献记载，在男性和女性体内，循环催产素水平会在性刺激和性唤起中增加，且在性高潮中达到最大值。如在gimpl和fahrenholz(physiologicalreviews81(2):629-683,2001)中所详述，催产素经发现为可诱导大鼠，兔子和猴子阴茎勃起的最强力物质的一种。此外，中枢给予催产素据称会缩短到达射精的潜伏期及缩短射精后间隔。同样地，meston等人(arch.gen.psychiatry,57(11):1012-30,2000)述及在雄性动物体内，催产素在注射入脑的特定部位(亦即丘脑下部的室旁核)内时可帮助阴茎勃起且经中枢或外周注射时会缩短射精潜伏期和射精后间隔。本领域中有详细记载，施用催产素受体激动剂，即8-精加压催产素，可明显地减低非接触性阴茎勃起(参见，例如melisetal.,neuroscienceletters265:171-174,1999)。催产素受体与加压素受体(包括v1a受体，v1b受体，v2受体)的结构非常相似，其中v1a受体和v2受体主要在外周表达，分别具有调节血压和肾脏功能。v1b受体主要在脑和下垂体中表达，可控制促肾上腺皮质激素和β-脑内啡的释放。因此，出于安全性的考虑，高选择性otr激动剂是以后开发中必须考虑的关键问题(aland.borthwick.j.med.chem.2010,53,6525–6538)。目前公开了一系列的otr拮抗剂的专利申请，其中包括：wo2005028452、wo2005082866、wo2006077496、wo2006092731、wo2006100588和wo2006100557。但高选择性的otr拮抗剂仍是开发的重点。经过不断努力，本发明人设计具有通式(i)所示结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物对otr具有高选择性抑制作用。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：环a为芳基或杂芳基；环b为环烷基或杂环基；r1为烷基或环烷基，其中所述的烷基任选被选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氘代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、杂环氧基、芳基、杂芳基和-or4中的一个或多个取代基所取代；r2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基；r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基和杂环基；r4选自羟烷基、环烷基、芳基和杂芳基；n为0、1、2、3、4或5；且m为0、1、2、3或4。在本发明的一个优选的实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物为通式(ii)所示的化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，环a、环b、r1～r3、n和m如通式(i)中所定义。在本发明的一个优选的实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物，其中环b为3-5元的环烷基或杂环基；优选为环丙基。在本发明的一个优选的实施方案中，所述的通式(i)或(ii)所示的化合物为通式(iii)所示的化合物：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：环a、r1～r3、n和m如通式(i)中所定义。在本发明的一个优选的实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物，其中环a为吡啶基或苯并间二氧杂环戊烯；优选为在本发明的一个优选的实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物，其中r1为烷基或环烷基，其中所述的烷基任选被选自卤素、氰基、烷氧基、卤代烷氧基、氘代烷氧基和杂环氧基中的一个或多个取代基所取代。在本发明的一个优选的实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物，其中r2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和烷基。在本发明的一个优选的实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物，其中r3为烷氧基。在本发明的一个优选的实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物，其中n为2；且m为0或1。本发明的化合物包括其所有构象异构体，例如顺式和反式异构体；以及其所有旋光异构体和立体异构体及其混合物。本发明的化合物具有不对称中心，因此存在不同的对映异构体与非对映异构体。本发明涉及本发明化合物的用途，和可以采用和含有它们的所有药物组合物和治疗方法。本发明涉及所有这类异构体及其混合物的用途。本发明的典型化合物包括但不限于：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐。在本发明的一个优选的实施方案中，一种通式(i-a)所示的化合物，其为制备通式(i)化合物的中间体：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中：环a、环b、r2、r3、n和m如通式(i)中所定义。通式(i-a)所示的化合物包括，但不限于：本发明的另一方面涉及一种制备通式(i)所示的化合物的方法，该方法包括：通式(i-a)的化合物和通式(i-b)的化合物或其盐酸盐在酸性条件下，加热反应，得到通式(i)的化合物，其中：环a、环b、r1～r3、n和m如通式(i)中所定义。本发明的另一方面涉及一种制备通式(iii)所示的化合物的方法，该方法包括：通式(iii-a)的化合物和通式(i-b)的化合物或其盐酸盐在酸性条件下，加热反应，得到通式(iii)的化合物，其中：环a、r1～r3、n和m如通式(i)中所定义。本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明还涉及一种制备上述组合物的方法，其包括将通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。本发明进一步涉及通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，在制备用于治疗或预防已知或可显示抑制催产素会产生有益效应的疾病或病症的药物中的用途，其中该疾病或病症选自性功能障碍、男性性功能障碍、女性性功能障碍、性欲减退障碍、性唤起障碍、性高潮障碍、性交疼痛障碍、早泄、预产前分娩、分娩并发症、食欲和进食疾病、良性前列腺增生、早产、痛经、充血性心力衰竭、动脉高血压、肝硬化、肾性高血压、高眼压、强迫观念与行为障碍和神经精神疾病，更有选地选自性唤起障碍、性高潮障碍、性交疼痛障碍和早泄。本发明进一步涉及通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，在制备用于拮抗催产素的药物中的用途。本发明进一步涉及一种治疗或预防已知或可显示抑制催产素会产生有益效应的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物。本发明进一步涉及一种治疗或预防选自下述疾病的方法：性功能障碍、男性性功能障碍、女性性功能障碍、性欲减退障碍、性唤起障碍、性高潮障碍、性交疼痛障碍、早泄、预产前分娩、分娩并发症、食欲和进食疾病、良性前列腺增生、早产、痛经、充血性心力衰竭、动脉高血压、肝硬化、肾性高血压、高眼压、强迫观念与行为障碍和神经精神疾病，优选性功能障碍、性唤起障碍、性高潮障碍、性交疼痛障碍和早泄，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物。本发明进一步涉及一种拮抗催产素的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物。本发明进一步涉及一种通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，其作用药物。本发明进一步涉及一种通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，其作用催产素拮抗剂。本发明进一步涉及一种通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，其用于治疗或预防选自下述的疾病：性功能障碍、男性性功能障碍、女性性功能障碍、性欲减退障碍、性唤起障碍、性高潮障碍、性交疼痛障碍、早泄、预产前分娩、分娩并发症、食欲和进食疾病、良性前列腺增生、早产、痛经、充血性心力衰竭、动脉高血压、肝硬化、肾性高血压、高眼压、强迫观念与行为障碍和神经精神疾病，优选性唤起障碍、性高潮障碍、性交疼痛障碍和早泄。含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油或矿物油中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。通过加入水可使适用于制备水混悬的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油或矿物油例或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是delteccadd-plus.tm.5400型静脉注射泵。本发明的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(i)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。发明的详细说明除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选的是含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和-or4中的一个或多个取代基所取代。术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至10个碳原子，最优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选为环丙基、环丁基、环戊基和环己基；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和-or4中的一个或多个取代基所取代。术语“杂环基”指饱和/或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)t(其中t是整数0至2)的杂原子，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选杂环基包含3至10个环原子，最优选为杂环基包含3至6个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和高哌嗪基等，优选为氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯基和哌啶基；多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)t(其中t是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)t(其中t是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/3元、5元/4元或5元/5元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)t(其中t是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和-or4中的一个或多个取代基所取代。术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和-or4中的一个或多个取代基所取代。术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、四唑基等，优选为吡啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和-or4中的一个或多个取代基所取代。术语“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、氨基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和-or4中的一个或多个取代基所取代。术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。术语“卤代烷氧基”指-o-(卤代烷基)，其中卤代烷基如上所定义。术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。术语“氘代烷氧基”指-o-(氘代烷基)，其中氘代烷基如上所定义。术语“杂环氧基”指-o-(杂环基)，其中杂环基如上所定义。术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。术语“羟基”指-oh基团。术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。术语“氨基”指-nh2。术语“氰基”指-cn。术语“硝基”指-no2。术语“氧代基”指＝o。“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。r4如通式(i)中所定义。本发明化合物的合成方法为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：方案一本发明通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：第一步，通式(i-1)的化合物在还原试剂存在下，发生还原反应，得到通式(i-2)的化合物；第二步，通式(i-2)的化合物和氯化亚砜反应关环，得到通式(i-3)的化合物；第三步，通式(i-3)的化合物和通式(i-4)的化合物加热反应，得到通式(i-5)的化合物；第四步，通式(i-5)的化合物在碱性条件下，和甲基化试剂反应，得到通式(i-a)的化合物；第五步，通式(i-a)的化合物和通式(i-b)的化合物或其盐酸盐在酸性条件下，关环得到通式(i)的化合物；所述的还原试剂包括但不限于：氢化铝锂、硼氢化钠、dibal-h、naalh(o-t-bu)3、alh3、nacnbh3、na(aco)3bh、b2h5、li(et)3bh、pd/c/h2和雷尼镍(raneyni)/h2；提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂；所述的甲基化试剂包括但不限于：对甲苯磺酸甲酯、碘甲烷、甲基格氏试剂、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯和重氮甲烷；提供酸性的条件的试剂包括但不限于氯化氢、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸、me3sicl和tmsotf；上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、n,n-二甲基甲酰胺及其混合物；其中：环a、环b、r1～r3、n和m如通式(i)中所定义。方案二本发明通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：第一步，通式(i-1a)的化合物在碱性条件下，发生水解反应，得到通式(i-2a)的化合物；第二步，通式(i-2a)的化合物和碳酰二胺反应关环，得到通式(i-3a)的化合物；第三步，通式(i-3a)的化合物和还原试剂反应，得到通式(i-3)的化合物；第四步，通式(i-3)的化合物和通式(i-4)的化合物加热反应，得到通式(i-5)的化合物；第五步，通式(i-5)的化合物在碱性条件下，和甲基化试剂反应，得到通式(i-a)的化合物；第六步，通式(i-a)的化合物和通式(i-b)的化合物或其盐酸盐在酸性条件下，关环得到通式(i)的化合物；所述的还原试剂包括但不限于：氢化铝锂、硼氢化钠、dibal-h、naalh(o-t-bu)3、alh3、nacnbh3、na(aco)3bh、bh3的四氢呋喃溶液(1n)、b2h5、li(et)3bh、pd/c/h2和雷尼镍/h2；提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂；所述的甲基化试剂包括但不限于：对甲苯磺酸甲酯、碘甲烷、甲基格氏试剂、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯和重氮甲烷；提供酸性的条件的试剂包括但不限于氯化氢、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸、me3sicl和tmsotf；上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、n,n-二甲基甲酰胺及其混合物；其中：环a、环b、r1～r3、n和m如通式(i)中所定义。方案三本发明通式(iii)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：第一步，通式(iii-1)的化合物在还原试剂存在下，发生还原反应，得到通式(iii-2)的化合物；第二步，通式(iii-2)的化合物和氯化亚砜反应关环，得到通式(iii-3)的化合物；第三步，通式(iii-3)的化合物和通式(i-4)的化合物加热反应，得到通式(iii-5)的化合物；第四步，通式(iii-5)的化合物在碱性条件下，和甲基化试剂反应，得到通式(iii-a)的化合物；第五步，通式(iii-a)的化合物和通式(i-b)的化合物或其盐酸盐在酸性条件下，关环得到通式(iii)的化合物；所述的还原试剂包括但不限于：氢化铝锂、硼氢化钠、dibal-h、naalh(o-t-bu)3、alh3、nacnbh3、na(aco)3bh、bh3的四氢呋喃溶液(1n)、b2h5、li(et)3bh、pd/c/h2和雷尼镍/h2；提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基胺基锂、醋酸钾、叔丁醇钠和叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化锂；所述的甲基化试剂包括但不限于：对甲苯磺酸甲酯、碘甲烷、甲基格氏试剂、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯和重氮甲烷；提供酸性的条件的试剂包括但不限于氯化氢、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸、me3sicl、tmsotf；上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水或n,n-二甲基甲酰胺；其中：环a、r1～r3、n和m如通式(i)中所定义。具体实施方式实施例化合物的结构是通过核磁共振(nmr)或/和质谱(ms)来确定的。nmr位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。nmr的测定是用brukeravance-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)，氘代氯仿(cdcl3)，氘代甲醇(cd3od)，内标为四甲基硅烷(tms)。ms的测定用finniganlcqad(esi)质谱仪(生产商:thermo,型号：finniganlcqadvantagemax)。hplc的测定使用安捷伦1200dad高压液相色谱仪(sunfirec18150×4.6mm色谱柱)和waters2695-2996高压液相色谱仪(giminic18150×4.6mm色谱柱)。手性hplc分析测定使用lc-10avp(shimadzu)或者sfc-analytical(bergerinstrumentsinc.)；薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，薄层色谱法(tlc)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。手性制备柱层析使用prepstarsd-1(varianinstrumentsinc.)或sfc-multigram(bergerinstrumentsinc.)。combiflash快速制备仪使用combiflashrf200(teledyneisco)。激酶平均抑制率及ic50值的测定用novostar酶标仪(德国bmg公司)。本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自abcrgmbh&co.kg，acrosorganics，aldrichchemicalcompany，韶远化学科技(accelachembioinc)、达瑞化学品等公司。实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1l容积的氩气或氮气气球。氢气氛是指反应瓶连接一个约1l容积的氢气气球。加压氢化反应使用parr3916ekx型氢化仪和清蓝ql-500型氢气发生器或hc2-ss型氢化仪。氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。微波反应使用cemdiscover-s908860型微波反应器。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(tlc)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：a：二氯甲烷/甲醇体系，b：正己烷/乙酸乙酯体系，c：石油醚/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。实施例1(1s,5r)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(5-((2-氟乙氧基)甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷第一步(1s)-1-(2-氯-4-氟苯基)-2-(羟甲基)环丙基腈1c将2-氯-4-氟苯基乙腈1a(1g，5.9mmol)溶解于20ml四氢呋喃中，干冰-丙酮浴冷却至-20℃，缓慢加入双(三甲基硅基)氨基钠(5.9ml，11.8mmol)，加毕，搅拌30分钟，再加入(r)-2-(氯甲基)环氧乙烷1b(600mg，6.49mmol)，加毕，撤去干冰-丙酮浴，反应液温度自然升至室温，搅拌反应2小时。用饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50ml×3)，减压浓缩得到粗品标题产物1c(1.35g)，产品不经纯化直接进行下步反应。msm/z(esi):226.4[m+1]。第二步((2s)-2-(氨基甲基)-2-(2-氯-4-氟苯基)环丙基)甲醇1d将氢化锂铝(672mg，17.7mmol)加入到15ml四氢呋喃中，冰浴冷却，加入粗品1c(1.33g，5.9mmol)，加毕，撤去冰浴，反应液温度自然升至室温，搅拌反应15小时。向反应液中依次加入水(0.7ml)、氢氧化钠溶液(10％，0.7ml)和水(2.1ml)，加毕，搅拌30分钟。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物1d(1.4g)，产品不经纯化直接进行下步反应。msm/z(esi):230.3[m+1]。第三步(1s,5r)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐1e将粗品1d(1.35g，5.9mmol)和氯化亚砜(1.05g，8.85mmol)加入到10ml二氯甲烷中，加毕，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物1e(1.3g)，产品不经纯化直接进行下步反应。msm/z(esi):212.3[m+1]。第四步(1s,5r)-1-(2-氯-4-氟苯基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-硫代酰胺1g将5-异硫氰基-2-甲氧基吡啶1f(1.25g，7.5mmol，采用公知的方法“bioorganicandmedicinalchemistryletters,2010,20(2),516-520”制备而得)和粗品1e(1.06g，5.0mmol)加入到20ml四氢呋喃中，加毕，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物1g(1.9g)，产品不经纯化直接进行下步反应。msm/z(esi):378.2[m+1]。第五步(1s,5r,e)-1-(2-氯-4-氟苯基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-硫代亚氨酸甲酯1h将粗品1g(1.86g，5.0mmol)加入到30ml四氢呋喃中，冰浴冷却，加入叔丁醇钾(2.2g，20mmol)，加毕，搅拌反应2小时。再加入对甲苯磺酸甲酯(1.86g，10.0mmol)，加毕，撤去冰浴，反应液温度自然升至室温，搅拌反应15小时。向反应液中加入冰水(90ml)，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，有机相减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化所得残余物，得到标题产物1h(700mg)，产率：32.2％。msm/z(esi):392.2[m+1]。第六步2-(2-氟乙氧基)乙酸乙酯1k将2-氟乙醇(800mg，12.49mmol)和氢化钠(1.74g，10.42mmol)加入到30ml四氢呋喃中，搅拌2小时，加入2-溴乙酸乙酯1i(1.74g，10.42mmol)，加毕，搅拌反应15小时。向反应液中加入30ml水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50ml×3)，减压浓缩，得到粗品标题产物1k(300mg)，产品不经纯化直接进行下步反应。msm/z(esi):151.2[m+1]。第七步2-(2-氟乙氧基)乙酰肼1l将粗品1k(250mg，1.67mmol)和水合肼(85％，213mg)加入到3ml乙醇中，封管，于80℃搅拌15小时。停止加热，反应液减压浓缩，得到粗品标题产物1l(250mg)，产品不经纯化直接进行下步反应。msm/z(esi):137.2[m+1]。第八步(1s,5r)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(5-((2-氟乙氧基)甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷1将1h(30mg，0.08mmol)、粗品1l(31mg，0.23mmol)和三氟乙酸(9mg，0.08mmol)加入到5ml四氢呋喃中，加毕，加热至65℃搅拌反应1小时。停止加热，反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系a纯化所得残余物，得到标题产物1(10mg)，产率：26.4％。msm/z(esi):462.1[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.17(s,1h),7.59(d,1h),7.27(d,1h),7.09(d,1h),6.87-6.85(m,2h),4.53(d,1h),4.41(s,3h),3.99(s,3h),3.64-3.62(m,4h),3.42-3.40(m,2h),1.73-1.71(m,1h),0.98-0.95(m,2h)。实施例2(1s,5r)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)甲基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷第一步2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)乙酸乙酯2b将四氢吡喃-4-醇2a(1.0g，9.8mmol)加入到150ml四氢呋喃中，冰浴冷却，加入1i(1.96g，11.8mmol)，加毕，搅拌反应30分钟，再加入氢化钠(352mg，14.7mmol)，撤去冰浴，搅拌反应6小时。向反应液中加入30ml冰水，用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50ml×3)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到标题产物2b(1.8g)，产率：87.9％。msm/z(esi):189.2[m+1]。第二步2-((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)乙酰肼2c将2b(1.8g，9.6mmol)和水合肼(478mg，9.6mmol)加入到5ml乙醇中，封管，于80℃搅拌48小时。停止加热，反应液减压浓缩，得到粗品标题产物2c(1.6g)，产品不经纯化直接进行下步反应。msm/z(esi):175.0[m+1]。第三步(1s,5r)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(((四氢-2h-吡喃-4-基)氧基)甲基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷2将1h(40mg，0.1mmol)、粗品2c(53mg，0.31mmol)和三氟乙酸(1mg，0.01mmol)加入到10ml四氢呋喃中，加毕，加热至70℃搅拌反应3小时。停止加热，反应液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物2(10mg)，产率：18.2％。msm/z(esi):500.1[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.19-8.18(d,1h),7.57-7.54(m,1h),7.29-7.25(m,1h),7.10-7.08(m,1h),6.88-6.86(m,2h),4.38(s,2h),4.01(s,3h),3.83-3.75(m,2h),3.69-3.61(m,1h),3.54-3.45(m,1h),3.44-3.30(m,5h),1.82-1.73(m,2h),1.48-1.43(m,2h),0.99-0.97(m,3h)。实施例3(1s,5r)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-((((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷第一步(s)-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)乙酸乙酯3b将(s)-3-羟基四氢呋喃3a(4g，45.4mmol)加入到150ml四氢呋喃中，冰浴冷却，加入氢化钠(2.72g，68.1mmol)，搅拌反应30分钟，再加入1i(7.58g，45.4mmol)，加毕，撤去冰浴，搅拌反应6小时。向反应液中加入100ml冰水，用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50ml×3)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3b(4.5g)，产物不经纯化直接进行下一步反应。msm/z(esi):175.2[m+1]。第二步(s)-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)乙酰肼3c将粗品3b(1g，5.7mmol)和水合肼(287mg，5.7mmol)加入到5ml乙醇中，封管，于80℃搅拌18小时。停止加热，反应液减压浓缩，得到粗品标题产物3c(1.1g)，产品不经纯化直接进行下步反应。msm/z(esi):161.2[m+1]。第三步(1s,5r)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-((((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷3将1h(50mg，0.13mmol)、粗品3c(31mg，0.19mmol)和三氟乙酸(1mg，0.01mmol)加入到20ml四氢呋喃中，加毕，加热至70℃搅拌反应3小时。停止加热，反应液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物3(15mg)，产率：24.2％。msm/z(esi):486.2[m+1]。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.20(s,1h),7.60(d,1h),7.31-7.29(m,1h),7.14(d,1h),6.91-6.89(m,2h),4.37(s,2h),4.18-4.17(m,1h),4.05(s,3h),3.81-3.67(m,5h),3.50(d,2h),3.41-3.38(m,1h),1.77-1.63(m,3h),1.02-1.00(m,2h)。实施例4(1s,5r)-1-(2-氯-3-氟苯基)-3-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷第一步2-(2-氯-3-氟苯基)乙腈4c将2-氯-3-氟苄溴4a(1.0g，4.47mmol)加入到10ml的乙腈中，冰浴冷却，将三甲基氰硅烷4b(532mg，5.37mmol)，加毕，撤去冰浴，反应液温度自然升至室温，搅拌反应15小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化所得残余物，得到标题产物4c(500mg)，产率：65.9％。msm/z(esi):170.2[m+1]。第二步(1s)-1-(2-氯-3-氟苯基)-2-(羟甲基)环丙基腈4d将4c(500mg，2.95mmol)加入10ml四氢呋喃中，冰浴冷却，缓慢加入双(三甲基硅基)氨基钠(1.1g，5.9mmol)，加毕，搅拌1小时，再加入1b(273mg，2.95mmol)，加毕，撤去冰浴，反应液温度自然升至室温，搅拌反应2小时。用饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50ml×3)，减压浓缩得到粗品标题产物4d(670mg)，产品不经纯化直接进行下步反应。msm/z(esi):226.2[m+1]。第三步((2s)-2-(氨基甲基)-2-(2-氯-3-氟苯基)环丙基)甲醇4e将氢化锂铝(336mg，8.85mmol)加入到10ml四氢呋喃中，冰浴冷却，加入粗品4d(666mg，2.95mmol)，加毕，撤去冰浴，反应液温度自然升至室温，搅拌反应15小时。依次向反应液中加入水(0.35ml)，氢氧化钠溶液(10％，0.35ml)和水(1ml)，加毕，搅拌30分钟。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4e(700mg)，产品不经纯化直接进行下步反应。msm/z(esi):230.3[m+1]。第四步(1s,5r)-1-(2-氯-3-氟苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷4f将粗品4e(678mg，2.95mmol)和氯化亚砜(526mg，4.43mmol)加入到10ml二氯甲烷中，加毕，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物4f(600mg)，产品不经纯化直接进行下步反应。msm/z(esi):212.2[m+1]。第五步(1s,5r)-1-(2-氯-3-氟苯基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-硫代酰胺4g将粗品4f(212mg，1mmol)和1f(332mg，2mmol)加入到10ml四氢呋喃中，加毕，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物4g(350mg)，产品不经纯化直接进行下步反应。msm/z(esi):378.3[m+1]。第六步(1s,5r,e)-1-(2-氯-3-氟苯基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-硫代亚氨酸甲酯4h将粗品4g(378mg，1mmol)加入到10ml四氢呋喃中，冰浴冷却，加入叔丁醇钾(337mg，3mmol)，加毕，搅拌反应1小时。再加入对甲苯磺酸甲酯(372mg，2mmol)，加毕，撤去冰浴，反应液温度自然升至室温，搅拌反应15小时。向反应液中加入冰水(30ml)，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50ml×3)，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系b纯化所得残余物，得到标题产物4h(200mg)，产率：45.9％。msm/z(esi):392.3[m+1]。第七步(1s,5r)-1-(2-氯-3-氟苯基)-3-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷4将4h(392mg，1mmol)、甲氧基乙酰肼4i(521mg，5mmol)和三氟乙酸(114mg，1mmol)加入到5ml四氢呋喃中，加毕，加热至70℃搅拌反应3小时。停止加热，反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系a纯化所得残余物，得到标题产物4(30mg)，产率：6.5％。msm/z(esi):430.2[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.16(s,1h),7.56(d,1h),7.27(d,1h),7.14(d,2h),6.85(d,1h),4.27(s,2h),3.99(s,3h),3.65(d,1h),3.47(d,2h),3.36(d,1h),3.27(s,3h),1.77-1.75(m,1h),1.01-0.99(m,2h)。实施例5(1s,5r)-3-(4-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-5-(甲氧基甲基)-4h-1,2,4-三唑3-基)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷第一步(1s,5r)-n-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-硫代酰胺5b将苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基-异硫氰酸酯5a(311mg，1.74mmol，采用公知的方法“journalofmedicinalchemistry,2015,58(3),1123-1139”制备而得)和粗品1e(245mg，1.16mmol)加入到10ml四氢呋喃中，加毕，搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物5b(450mg)，产品不经纯化直接进行下步反应。msm/z(esi):391.2[m+1]。第二步(1s,5r,e)-n-苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-硫代亚氨酸甲酯5c将粗品5b(391mg，1mmol)加入到30ml四氢呋喃中，冰浴冷却，加入叔丁醇钾(337mg，3mmol)，加毕，搅拌反应2小时。再加入对甲苯磺酸甲酯(372mg，2mmol)，加毕，撤去冰浴，反应液温度自然升至室温，搅拌反应15小时。向反应液中加入冰水(80ml)，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50ml×3)，减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系a纯化所得残余物，得到标题产物5c(150mg)，产率：33.3％。msm/z(esi):405.3[m+1]。第三步(1s,5r)-3-(4-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-5-(甲氧基甲基)-4h-1,2,4-三唑3-基)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷5将5c(80mg，0.2mmol)、4i(103mg，0.99mmol)和三氟乙酸(23mg，0.2mmol)加入到5ml四氢呋喃中，加毕，加热至70℃搅拌反应3小时。停止加热，反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系a纯化所得残余物，得到标题产物5(20mg)，产率：21.7％。msm/z(esi):443.3[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.27(t,1h),7.09(d,1h),6.88(d,2h),6.81(d,2h),6.10(s,2h),4.28(s,2h),3.65(d,1h),3.47(d,2h),3.34(d,1h),3.32(s,3h),1.72-1.69(m,1h),1.01-0.99(m,2h)。实施例6(1s,5r)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(5-(乙氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷6将1h(40mg，0.1mmol)、2-乙氧基乙酰肼6a(60mg，0.51mmol)和三氟乙酸(12mg，0.1mmol)加入到5ml四氢呋喃中，加毕，加热至70℃搅拌反应3小时。停止加热，反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系a纯化所得残余物，得到标题产物6(10mg)，产率：20.3％。msm/z(esi):444.2[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.15(s,1h),7.56(d,1h),7.27(d,1h),7.08(d,1h),7.05(d,1h),6.86(d,1h),4.31(s,2h),3.99(s,3h),3.62-3.60(m,1h),3.45-3.42(m,4h),3.35(d,1h),1.72-1.70(m,1h),1.09(t,3h),0.97-0.95(m,2h)。实施例7(1s,5r)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷7将1h(80mg，0.2mmol)、乙酰肼7a(76mg，1.02mmol)和三氟乙酸(23mg，0.2mmol)加入到5ml四氢呋喃中，加毕，加热至70℃搅拌反应3小时。停止加热，反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系a纯化所得残余物，得到标题产物7(25mg)，产率：28.3％。msm/z(esi):400.2[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.08(s,1h),7.46(d,1h),7.27(d,1h),7.07(d,1h),688-6.86(m,2h),4.00(s,3h),3.64(d,1h),3.36-3.34(m,3h),2.15(s,3h),1.71-1.69(m,1h),0.99-0.96(m,2h)。实施例81-(2-氯-4-氟苯基)-3-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷8第一步2-溴-2-(2-氯-4-氟苯基)乙酸甲酯8c将2-氯-4-氟苯乙酸甲酯8a(2.4g，11.8mmol)和n-溴代丁二酰亚胺8b(2.4g，13.5mmol)和氢溴酸(40％，1滴)加入到25ml四氯化碳中，加毕，加热至78℃，搅拌反应18小时。停止加热，反应液温度自然冷却至室温，过滤反应液，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物8c(4.3g)，产品不经纯化直接进行下步反应。msm/z(esi):280.3[m+1]。第二步1-(2-氯-4-氟苯基)环丙烷-1,2-二甲酸二甲酯8d将粗品8c(4.3g，15mmol)和丙烯酸甲酯(2ml，22mmol)加入到20.4ml乙醚和乙醇的混合溶剂中(v:v＝50:1)备用，将氢化钠(720mg，18mmol)加入到50.5ml乙醚和乙醇的混合溶剂中(v:v＝100:1)，再加入上述溶液，搅拌反应23小时。向反应液中加入80ml水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，有机相减压浓缩，得到粗品标题产物8d(4g)，产品不经纯化直接进行下步反应。msm/z(esi):287.3[m+1]。第三步1-(2-氯-4-氟苯基)环丙烷-1,2-二甲酸8e将粗品8d(4g，14mmol)加入到60ml乙醇和水的混合溶剂中(v:v＝1:1)，加入氢氧化钾(3g，53.5mmol)，加毕，加热至65℃，搅拌反应15小时。停止加热，反应液温度自然冷却至室温，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，滴加2n的盐酸至水相的ph为2-3，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，有机相减压浓缩，得到粗品标题产物8e(1.9g)，产品不经纯化直接进行下步反应。msm/z(esi):257.2[m-1]。第四步1-(2-氯-4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮8f将粗品8e(1.9g，7.5mmol)和碳酰二胺(1.35g，22.5mmol)加入到20ml的1,4-二甲苯中，加毕，加热至120℃，搅拌反应18小时。停止加热，反应液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物8f(110mg)，产率：6.1％。msm/z(esi):240.2[m+1]。第五步1-(2-氯-4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷8g将8f(100mg，0.37mmol)和硼烷的四氢呋喃溶液(1n，2ml)加入到5ml四氢呋喃中，加毕，搅拌反应15小时，再加热至60℃，搅拌反应1小时，加入盐酸(6n，2ml)，搅拌反应15分钟，停止加热，反应液减压蒸除四氢呋喃，滴加5n的氢氧化钠溶液至反应液ph至12，搅拌15分钟，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(15ml×2)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物8g(90mg)，产品不经纯化直接进行下步反应。msm/z(esi):212.2[m+1]。第六步1-(2-氯-4-氟苯基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-硫代酰胺8h将粗品8g(90mg，0.37mmol)和1f(90mg，0.55mmol)加入到5ml四氢呋喃中，加毕，加热至50℃，搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物8h(140mg)，产品不经纯化直接进行下步反应。msm/z(esi):378.3[m+1]。第七步(e)-1-(2-氯-4-氟苯基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-硫代亚氨酸甲酯8i将粗品8h(140mg，0.37mmol)加入到10ml四氢呋喃中，冰浴冷却，加入叔丁醇钾(85mg，0.74mmol)，加毕，搅拌反应3小时。再加入对甲苯磺酸甲酯(155mg，0.81mmol)，加毕，撤去冰浴，反应液温度自然升至室温，搅拌反应15小时。向反应液中加入冰水(20ml)，用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20ml×2)，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系c纯化所得残余物，得到标题产物8i(50mg)，产率：34.4％。msm/z(esi):392.3[m+1]。第八步1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷8将8i(50mg，0.17mmol)、4i(88mg，0.85mmol)和2滴三氟乙酸加入到5ml四氢呋喃中，加毕，加热至70℃搅拌反应2小时。停止加热，反应液减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系a纯化所得残余物，得到标题产物8(8mg)，产率：10.9％。msm/z(esi):430.2[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.17(s,1h),7.56(d,1h),7.27(d,1h),7.10(d,1h),6.91-6.88(m,2h),4.28(s,2h),4.01(s,3h),3.64(d,1h),3.46(d,2h),3.43(d,1h),3.28(s,3h),1.73-1.70(m,1h),1.01-0.98(m,2h)。实施例9(1s,5r)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷9将1h(180mg，0.46mmol)、4i(239mg，2.3mmol)和三氟乙酸(52mg，0.46mmol)加入到8ml四氢呋喃中，加毕，加热至70℃搅拌反应3小时。停止加热，反应液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物9(50mg)，产率：24.21％。msm/z(esi):430.2[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.22(s,1h),7.66(d,1h),7.27(t,1h),7.10(d,1h),6.91-6.89(m,2h),4.24(s,2h),4.01(s,3h),3.78(d,1h),3.57-3.55(m,2h),3.53(d,1h),3.25(s,3h),1.81-1.79(m,1h),1.10(t,1h),0.95(t,1h)。实施例10(1r,5s)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷10第一步(1r)-1-(2-氯-4-氟苯基)-2-(羟甲基)环丙基腈10b将1a(1g，5.9mmol)溶解于8ml四氢呋喃中，干冰-丙酮浴冷却至-20℃，缓慢加入双(三甲基硅基)氨基钠(2.2g，11.8mmol)，加毕，搅拌30分钟，再加入(s)-2-(氯甲基)环氧乙烷10a(600mg，6.49mmol)，加毕，撤去干冰-丙酮浴，反应液温度自然升至室温，搅拌反应3小时。用饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，减压浓缩得到粗品标题产物10b(1.3g)，产品不经纯化直接进行下步反应。msm/z(esi):226.3[m+1]。第二步((2r)-2-(氨基甲基)-2-(2-氯-4-氟苯基)环丙基)甲醇10c将氢化锂铝(210mg，5.5mmol)加入到8ml四氢呋喃中，冰浴冷却，加入粗品10b(500mg，2.22mmol)，加毕，撤去冰浴，反应液温度自然升至室温，搅拌反应15小时。依次向反应液中加入水(0.25ml)，氢氧化钠溶液(2n，0.25ml)和水(0.75ml)淬灭反应。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物10c(300mg)，产品不经纯化直接进行下步反应。msm/z(esi):230.3[m+1]。第三步(1r,5s)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷10d将粗品10c(505mg，2.2mmol)加入到8ml二氯甲烷中，冰浴冷却，加入氯化亚砜(393mg，3.3mmol)，加毕，撤去冰浴，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物10d(300mg)，产品不经纯化直接进行下步反应。msm/z(esi):212.2[m+1]。第四步(1r,5s)-1-(2-氯-4-氟苯基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-硫代酰胺10e将1f(366mg，2.2mmol)和粗品10d(233mg，1.1mmol)加入到8ml四氢呋喃中，加毕，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物10e(260mg)，产品不经纯化直接进行下步反应。msm/z(esi):378.2[m+1]。第五步(1r,5s,e)-1-(2-氯-4-氟苯基)-n-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-硫代亚氨酸甲酯10f将粗品10e(416mg，1.1mmol)加入到8ml四氢呋喃中，冰浴冷却，加入叔丁醇钾(449mg，4mmol)，加毕，搅拌反应1小时。再加入对甲苯磺酸甲酯(410mg，2.2mmol)，加毕，撤去冰浴，反应液温度自然升至室温，搅拌反应48小时。向反应液中加入冰水(20ml)，用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50ml×3)，减压浓缩，用薄层层析以展开剂体系a纯化所得残余物，得到标题产物10f(300mg)，产率：62.6％。msm/z(esi):392.3[m+1]。第六步(1r,5s)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(5-(甲氧基甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷10将10f(100mg，0.26mmol)、4i(133mg，1.28mmol)和三氟乙酸(29mg，0.26mmol)加入到5ml四氢呋喃中，加毕，加热至70℃搅拌反应3小时。停止加热，反应液减压浓缩，所得残余物用薄层层析以展开剂体系a纯化，再用高效液相色谱法纯化，得到标题产物10(10mg)，产率：9.0％。msm/z(esi):430.2[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.16(s,1h),7.56(d,1h),7.27(d,1h),7.09(d,1h),6.87-6.85(m,2h),4.27(s,2h),4.00(s,3h),3.66(d,1h),3.45(d,2h),3.36(d,1h),3.27(s,3h),1.72-1.70(m,1h),0.98-0.96(m,2h)。实施例11(1s,5r)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(5-((二氟甲氧基)甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷11第一步2-(二氟甲氧基)乙酰肼11b采用实施例1的合成路线，将第七步化合物1k替换为化合物2-(二氟甲氧基)乙酸苄基酯11a(采用专利申请“wo2015180612”公开的方法制备而得)，制得标题化合物11b(35mg)。第二步(1s,5r)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(5-((二氟甲氧基)甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷11采用实施例1的合成路线，将第八步化合物1l替换为化合物11b，制得标题化合物11(20mg)，产率：6.6％。msm/z(esi):466.4[m+1]。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.29(d,1h),7.79(dd,1h),7.43(dd,1h),7.22(dd,1h),7.04(td,1h),7.00(d,1h),6.35(t,1h),4.78(s,2h),4.01(s,3h),3.66(dd,1h),3.50(d,1h),3.40(d,1h),3.35(d,1h),1.88-1.82(m,1h),1.06-0.98(m,2h)。实施例12(1s,5r)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷12采用实施例1的合成路线，将第八步化合物1l替换为化合物2,2,2-三氟乙酰肼(上海毕得医药科技有限公司)，制得标题化合物12(30mg)，产率：51％。msm/z(esi):454.4[m+1]。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.35(s,1h),7.87(d,1h),7.44(dd,1h),7.23(dd,1h),7.04(td,1h),7.00(d,1h),4.02(s,3h),3.70(dd,1h),3.54(d,1h),3.43(d,1h),3.38(d,1h),1.89-1.84(m,1h),1.07(dd,1h),0.98(t,1h)。实施例13(1s,5r)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(5-(二氟甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷13采用实施例1的合成路线，将第八步化合物1l替换为化合物2,2-二氟乙酰肼(采用专利申请“us6979686”公开的方法制备而得)，制得标题化合物13(12mg)，产率：10.8％。msm/z(esi):436.1[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.21(s,1h),7.81(d,1h),7.35(m,1h),7.18-7.04(m,1h),6.99-6.79(m,2h),6.78-6.52(m,1h),4.02(s,3h),3.70(dd,1h),3.49-3.42(m,2h),3.41(d,1h),1.89-1.82(m,1h),1.07(dd,1h),0.98(t,1h)。实施例14(1s,5r)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(5-((甲氧基-d3)甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷14第一步(1s,5r)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(5-(羟甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷14a采用实施例1的合成路线，将第八步化合物1l替换为化合物2-羟基乙酰肼(采用专利申请“wo2008051493”公开的方法制备而得)，制得标题化合物14a(90mg)，产率：68％。msm/z(esi):416.4[m+1]。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.29(d,1h),7.80(dd,1h),7.42(dd,1h),7.22(dd,1h),7.03(td,1h),6.99(d,1h),4.42(s,2h),4.02(s,3h),3.64(dd,1h),3.47(d,1h),3.38(d,1h),3.34(d,1h),1.87-1.80(m,1h),1.01(d,2h)。第二步(1s,5r)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(5-((甲氧基-d3)甲基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷14将14a(90mg，0.22mmol)，n,n-二甲基甲酰胺(5ml)加入反应瓶中，氩气保护，冰浴下加入氢化钠(16mg，0.65mmol)，搅拌反应10分钟，加入氘代碘甲烷(156mg，1.08mmol)，升至室温反应3小时。加水15ml，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系c纯化所得残余物，得到标题产物14(10mg)，产率：10.8％。msm/z(esi):433.2[m+1]。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.17(d,1h),7.56(d,1h),7.28(t,1h),7.09(d,1h),6.87(d,1h),6.85(d,1h),4.27(s,2h),4.00(s,3h),3.67(d,1h),3.46(d,2h),3.36(d,1h),1.73-1.70(m,1h),0.98-0.95(m,2h)。实施例15(1s,5r)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-((((r)-四氢呋喃-3-基)氧基)甲基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷15采用实施例3的合成路线，将第一步化合物3a替换为(r)-3-羟基四氢呋喃(上海毕得医药科技有限公司)，制得标题化合物15(30mg)，产率：13.2％。msm/z(esi):486.4[m+1]。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.20(d,1h),7.59(dd,1h),7.32-7.28(m,1h),7.14(dd,1h),7.11(td,1h),6.98(d,1h),4.40-4.33(m,2h)4.17-4.15(m,1h),4.03(s,3h),3.81-3.79(m,2h),3.68-3.65(m,3h),3.50(d,2h),3.40(d,1h),1.98-1.90(m,1h),1.89-1.81(m,1h),1.79-1.74(m,1h),1.02-0.92(m,2h)。实施例16(1s,5r)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-氰基甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷16采用实施例1的合成路线，将第八步化合物1l替换为2-氰基乙酰肼(上海毕得医药科技有限公司)，制得标题化合物16(30mg)，产率：24.3％。msm/z(esi):425.4[m+1]。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.21(d,1h),7.63(dd,1h),7.33-7.30(m,1h),7.15(dd,1h),7.00(d,1h),6.98(td,1h),4.06(s,3h),3.72-3.69(m,3h),3.49(d,2h),3.42(d,1h),1.80-1.76(m,1h),1.06-0.98(m,2h)。实施例17(1s,5r)-1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(5-环丙基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷17采用实施例1的合成路线，将第八步化合物1l替换为2-环丙基甲酰肼(上海毕得医药科技有限公司)，制得标题化合物17(30mg)，产率：27.5％。msm/z(esi):426.2[m+1]。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.24(d,1h),7.67(dd,1h),7.30-7.25(m,1h),7.17(dd,1h),6.94(d,1h),6.90(td,1h),4.06(s,3h),3.75(dd,1h),3.55-3.47(m,2h),3.45(d,1h),1.79-1.72(m,1h),1.43-1.36(m,1h),1.15-1.10(m,2h),1.06-0.96(m,2h),0.89-0.86(m,2h)。测试例：生物学评价测试例1、本发明化合物对人源otr抑制活性的测定本发明化合物对hek293/人源otr稳转株细胞中所表达人源的otr蛋白活性的抑制作用采用如下实验方法测定：一、实验材料及仪器1.fluo-4nw钙分析试剂盒(f36206，invitrogen)2.mem(hyclone，sh30024.01b)3.g418硫酸盐(enzo，alx-380-013-g005)4.胎牛血清(gibco,10099)5.丙酮酸钠溶液(sigma，s8636-100ml)6.mem非必需氨基酸溶液(100×)(sigma，m7145-100ml)7.flexstation3多功能酶标仪(moleculardevices)8.多聚-d-赖氨酸96孔板，黑色/干净(356692，bd)9.催产素(吉尔生化有限公司合成)10.pcdna3.1(invitrogen，v79020)11.pcdna3.1-hotr(nm-000916)(金唯智生物技术有限公司合成并构建入pcdna3.1质粒)12.hek293细胞(货号gnhu18，中科院细胞库)二、实验步骤将pcdna3.1-hotr质粒，用3000转染试剂转入hek293细胞；隔天开始加g418筛选，挑选单克隆细胞系。提前一天将hek293/人源otr稳转株细胞以25000个/孔的密度种于96孔板中。第二天，先使用fluo-4nw钙分析试剂盒中的试剂配制含fluo-4染料的上样缓冲液，再去除培养基，每孔加入100μl含fluo-4染料的上样缓冲液，37℃，孵育30分钟。到时间后，把板子移至室温环境平衡10分钟。将化合物配成106、105、104、103、102、101nm，每孔加入1μl，室温孵育10分钟。用flexstation3酶标仪进行检测，由机器自动加入3nm的催产素多肽50μl，立刻在494/516nm处读值。化合物的ic50值可采用不同浓度对应的荧光值，经graphpadprism计算得到。本发明化合物对人源otr抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的ic50值见表1。表1本发明化合物对人源otr活性抑制的ic50。结论：本发明化合物对人源otr活性具有明显的抑制效果。测试例2、本发明化合物对人源v1ar抑制活性的测定本发明化合物对hek293/人源v1ar稳转株细胞中所表达人源的v1ar蛋白活性的抑制作用采用如下实验方法测定：一、实验材料及仪器1.fluo-4nw钙分析试剂盒(f36206，invitrogen)2.mem(hyclone，sh30024.01b)3.g418硫酸盐(enzo，alx-380-013-g005)4.胎牛血清(gibco,10099)5.丙酮酸钠溶液(sigma，s8636-100ml)6.mem非必需氨基酸溶液(100×)(sigma，m7145-100ml)7.flexstation3多功能酶标仪(moleculardevices)8.多聚-d-赖氨酸96孔板，黑色/干净(356692，bd)9.加压素(tocris,2935)10.pcdna3.1(invitrogen，v79020)11.pcdna3.1-v1ar(nm-000706)(金唯智生物技术有限公司合成并构建入pcdna3.1质粒)12.hek293细胞(货号gnhu18，中科院细胞库)二、实验步骤将pcdna3.1-v1ar质粒，用3000转染试剂转入hek293细胞；隔天开始加g418筛选，挑选单克隆细胞系。提前一天将hek293/人源v1ar稳转株细胞以25000个/孔的密度种于96孔板中。第二天，先使用fluo-4nw钙分析试剂盒中的试剂配制含fluo-4染料的上样缓冲液，再去除培养基，每孔加入100μl含fluo-4染料的上样缓冲液，37℃，孵育30分钟。到时间后，把板子移至室温环境平衡10分钟。将化合物配成106、105、104、103、102、101nm，每孔加入1μl，室温孵育10分钟。用flexstation3酶标仪进行检测，由机器自动加入3nm的加压素多肽50μl，立刻在494/516nm处读值。化合物的ic50值可采用不同浓度对应的荧光值，经graphpadprism计算得到。本发明化合物对人源v1ar抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的ic50值见表2。表2本发明化合物对人源v1ar活性抑制的ic50结论：本发明化合物对人源v1ar活性抑制弱，说明对otr活性具有选择性抑制作用。测试例3、本发明化合物对人源v1br抑制活性的测定本发明化合物对hek293/人源v1br细胞中所表达人源的v1br蛋白活性的抑制作用采用如下实验方法测定：一、实验材料及仪器1.fluo-4nw钙分析试剂盒(f36206,invitrogen)2.mem(hyclone，sh30024.01b)3.g418硫酸盐(enzo，alx-380-013-g005)4.胎牛血清(gibco,10099)5.丙酮酸钠溶液(sigma，s8636-100ml)6.mem非必需氨基酸溶液(100×)(sigma，m7145-100ml)7.flexstation3多功能酶标仪(moleculardevices)8.poly-d-lysine96-wellmicroplates,black/clear(356692，bd)9.加压素(tocris,2935)10.pcdna3.1(invitrogen，v79020)11.pcdna3.1-v1br(nm-000706)(金唯智生物技术有限公司合成并构建入pcdna3.1质粒)12.hek293细胞(货号gnhu18，中科院细胞库)二、实验步骤将pcdna3.1-v1br质粒，用3000转染试剂转入hek293细胞；隔天开始加g418，得到hek293/人源v1brpool细胞系。提前一天将hek293/人源v1brpool细胞以25000个/孔的密度种于96孔板中。第二天，先使用fluo-4nw钙分析试剂盒中的试剂配制含fluo-4染料的上样缓冲液，再去除培养基，每孔加入100μl含fluo-4染料的上样缓冲液，37℃，孵育30分钟。到时间后，把板子移至室温环境平衡10分钟。将化合物配成106、105、104、103、102、101nm，每孔加入1μl，室温孵育10分钟。用flexstation3酶标仪进行检测，由机器自动加入3nm的加压素多肽50μl，立刻在494/516nm处读值。化合物的ic50值可采用不同浓度对应的荧光值，经graphpadprism软件计算得到。本发明化合物对人源v1br抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的ic50值见表3。表3本发明化合物对人源v1br活性抑制的ic50实施例编号ic50(μm)124.5356.7459.4627.9712.4843.3937.6117.81211.71420.5结论：本发明化合物对人源v1br活性没有明显抑制效果，说明对otr活性具有选择性抑制作用。测试例4、本发明化合物对人源v2r抑制活性的测定本发明化合物对hek293/人源v2r细胞中所表达人源的v2r蛋白活性的抑制作用采用如下实验方法测定：一、实验材料及仪器1.camp动态2试剂盒-1,000次实验(62am4peb,cisbio)2.mem(hyclone，sh30024.01b)3.g418硫酸盐(enzo，alx-380-013-g005)4.胎牛血清(gibco，10099)5.丙酮酸钠溶液(sigma，s8636-100ml)6.mem非必需氨基酸溶液(100×)(sigma，m7145-100ml)7.pherastar多功能酶标仪(bmg)8.corning/costar384孔无吸附微孔板-黑色nbs板(4514，corning)9.细胞解离液，不含酶，pbs(13151014-100ml，thermofisherscientific)10.hbss,钙,镁,不含酚红(14025-092，invitrogen)11.hepes,1m缓冲液(15630-080，gibco)12.bsa(0219989725，mpbiomedicals)13.ibmx(i7018-250mg，sigma)14.加压素(tocris,2935)15.pcdna3.1(invitrogen，v79020)16.pcdna3.1-v2r(nm-000054)(金唯智生物技术有限公司合成并构建入pcdna3.1质粒)17.16.hek293细胞(货号gnhu18，中科院细胞库)二、实验步骤将pcdna3.1-v2r质粒，用3000转染试剂转入hek293细胞；隔天开始加g418，得到hek293/人源v2rpool细胞系1)消化细胞：使用细胞解离液不含酶消化hek293/人源v2rpool细胞从细胞培养皿中解离，将细胞解离成单个，终止后吹打均匀，离心，去除上清用实验缓冲液1(1xhbss+20mmhepes+0.1％bsa)重悬细胞并计数，将细胞密度调整为1250个细胞/5μl，即2.5*105/ml。2)配药化合物用纯dmso配制化合物成20mm、6.67mm、2.22mm、0.74mm、0.25mm、0.08mm、27.4μm、9.14μm、3.05μm、1.02μm、0.34μm和0μm(dmso)一系列的浓度。然后使用实验缓冲液2(实验缓冲液1+1mmibmx)将化合物配成4倍使用浓度。激动剂：以460μm的加压素母液，先用dmso配成2μm，再用实验缓冲液2稀释成0.5nm浓度。标准品：第一个点为20μl的储备原液(2848nm)，从第二个点开始按4倍依次用实验缓冲液1进行稀释，共11个浓度。3)加药孵育：1.将混匀的细胞加入到384孔板中，5μl/孔，不用更换枪头。2.加入配好的待测化合物和阳性化合物2.5μl/孔，需要更换枪头。3.1000rpm离心1min，震荡30sec混匀，室温静置孵育30min。4.标准曲线孔需要加5μl/孔的实验缓冲液2。5.加入配好的激动剂每孔2.5μl，需要更换枪头，1000rpm离心1min，震荡30sec混匀，室温静置孵育30min。6.避光配制camp-d2(camp动态2试剂盒中的组份)和anti-camp-eu-cryptate(camp动态2试剂盒中的组份)，按照1：4的比例与camp裂解液(camp动态2试剂盒中的组份)混匀。每孔加入配好的camp-d2液体5μl/孔，再加anti-camp-eu-cryptate5μl/孔，震荡30sec混匀，室温避光孵育1h。4)读板：pherastar多功能酶标仪进行htrf的信号读取。5)数据处理本实验的数据使用数据处理软件graphpadprism处理本发明化合物对人源v2r抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的ic50值见表4。表4本发明化合物对人源v2r活性抑制的ic50实施例编号ic50(μm)121.4323.0425.767.3790932.6116.81229.51410.4结论：本发明化合物对人源v2r活性没有明显的抑制效果，说明对otr活性具有选择性抑制作用。药代动力学评价测试例5、本发明化合物的药代动力学测试1、摘要以大鼠为受试动物，应用lc/ms/ms法测定了大鼠灌胃给予实施例6化合物、实施例8化合物、实施例9化合物和实施例11化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。2、试验方案2.1试验药品实施例6化合物、实施例8化合物、实施例9化合物和实施例11化合物。2.2试验动物健康成年sd大鼠16只，雌雄各半，平均分成4组，每组4只，购自上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号：scxk(沪)2013-0006。2.3药物配制称取一定量药物，加2.5％体积的dmso和97.5％体积的10％solutolhs-15配制成0.2mg/ml的无色澄清透明液体。2.4给药sd大鼠禁食过夜后灌胃给药，给药剂量均为2.0mg/kg，给药体积均为10.0ml/kg。3.操作大鼠灌胃给药实施例6化合物、实施例8化合物、实施例9化合物和实施例11化合物，于给药前及给药后0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，11.0，24.0小时由眼眶采血0.2ml，置于肝素化试管中，4℃、3500转/分钟离心10分钟分离血浆，于-20℃保存，给药后2小时进食。测定不同浓度的药物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的大鼠血浆25μl，加入内标溶液喜树碱50μl(100ng/ml)，乙腈200μl，涡旋混合5分钟，离心10分钟(4000转/分钟)，血浆样品取上清液1.0μl进行lc/ms/ms分析。4、药代动力学参数结果本发明化合物的药代动力学参数如下：结论：本发明化合物的药代吸收较好，具有药代动力学优势。当前第1页12