一种4AA的制备方法与流程

本发明涉及化合物生产领域，尤其涉及一种4aa的制备方法。

背景技术：

4-aa是4-乙酰氧基氮杂环丁酮的简称，是生产一切碳青霉烯类抗生素（即培南类）原料药的主要原料，用于合成美罗培南，亚胺培南等培南类抗生素的母核；碳青霉烯是美国上世纪70年代开发的一种全新化学结构的新型抗生素，由青霉素结构改造而成，它与青霉素和头孢菌素同属“β内酰胺类抗生素”。

目前的4-aa合成过程普遍采用以l-苏氨酸为起始的工艺路线，该工艺特点是原料便宜，成本相对较低，但产生的危险废物较多，且使用臭氧、环氧化物和叠氮化合物等，危险系数高，不符合当前环保和安全政策，正面临逐步淘汰；因此，需要研制一种新的4-aa合成方法来解决上述问题。

技术实现要素：

本发明目的是针对上述问题，提供一种操作简单、降低污染物生成量的4aa的制备方法。

为了实现上述目的，本发明的技术方案是：

一种4aa的制备方法，包括以下步骤：

s1、使用苯甲酰胺、甲醛水溶液制备第一中间体；

s2、使用第一中间体、氯化亚砜、甲苯、正庚烷制备第二中间体；

s3、使用第二中间体、乙酰乙酸甲酯、甲醇钠、甲苯、稀盐酸、异丙醇制备第三中间体；

s4、使用第三中间体、还原酶、乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠、饱和盐水制备第四中间体；

s5、使用第四中间体、咪唑、tbscl、甲苯制备第五中间体；

s6、使用第五中间体、乙醇胺、甲醇、正庚烷制备第六中间体；

s7、使用第六中间体、格氏试剂、正庚烷制备第七中间体；

s8、使用第七中间体、三氯化钌、乙酸钾、乙酸乙酯、乙酸、过氧乙酸溶液制得4aa。

进一步的，所述步骤s1具体包括以下步骤：

s11、将苯甲酰胺加入到水中，升温至25～35℃后搅拌20min，然后加入浓度为37%的甲醛水溶液，加热并快速升温至80～90℃，继续反应2～4h；所述苯甲酰胺与甲醛水溶液的摩尔比为1:1～2；

s12、缓慢降温至5～10℃，析晶0.5～1.5小时后过滤，将过滤物在35～45℃温度下真空干燥4～6小时即得第一中间体。

进一步的，所述步骤s2具体包括以下步骤：

s21、将第一中间体加入甲苯中，在氮气保护下升温至40℃，滴加氯化亚砜后在45～60℃反应3～4小时；第一中间体与氯化亚砜的摩尔比为1:1～2；第一中间体与甲苯的质量比为1:4～6；

s22、将甲苯浓缩至浓干，加入正庚烷重新打浆，降温至0～5℃后搅拌1～2小时，抽滤后将滤饼在45～55℃温度下烘干，即得第二中间体。

进一步的，所述步骤s3具体包括以下步骤：

s31、将乙酰乙酸甲酯加入甲苯中，在氮气保护下降温至5～8℃，加入甲醇钠溶液，反应1～3小时；乙酰乙酸甲酯与甲醇钠溶液的摩尔比为1:1～2；

s32、继续降温至-5～0℃，加入第二中间体反应1～3小时；缓慢加入稀盐酸，搅拌后过滤，得到第一过滤物以及滤液；第二中间体与甲苯的摩尔比为1:2～3；

s33、待滤液分层后，将有机相用水洗涤后浓缩干，加入异丙醇后升温至45～55℃，然后打浆30分钟，缓慢降温至室温，析晶1～3小时后抽滤，得到第二过滤物；异丙醇与第二中间体的摩尔比为1～2:1；

s34、将第二过滤物用异丙醇漂洗，然后将第一过滤物、第二过滤物在45～55℃温度下烘干即得第三中间体。

进一步的，所述步骤s4具体包括以下步骤：

s41、将还原酶和水加入到反应瓶中，加入第三中间体，调节ph至6.9，加热升温至40～50℃，反应18～22小时；第三中间体与还原酶的摩尔比为1：0.5；第三中间体与水的摩尔比为1:3～4；

s43、用盐酸调节ph至4，浓缩后使用乙酸乙酯萃取两次，合并下层水相后用饱和碳酸氢钠和饱和盐水的混合溶液洗一次，将有机相浓缩后搅拌25～35分钟，降温析晶1～3小时，过滤后在45～55℃温度下真空烘干即得第四中间体。

进一步的，所述步骤s5具体包括以下步骤：

s51、将第四中间体加入甲苯中并升温至回流，然后降温至80～90℃，加入咪唑、tbscl，在氮气保护下升温至100～105℃进行反应；第四中间体与甲苯的摩尔比为1:2～4，第四中间体与咪唑的摩尔比为1：1～2，第四中间体与tbscl的摩尔比为1：1～2；

s52、将反应温度降至室温，缓慢加入水，搅拌5min后进行分液操作，减压浓缩出溶剂后即得第五中间体。

进一步的，所述步骤s6具体包括以下步骤：

s61、将第五中间体加入正庚烷中搅拌溶解，在氮气保护下加入乙醇胺和甲醇的混合物，保持40～50℃反应5～6小时；第五中间体与乙醇胺的摩尔比为1:4～6；第五中间体与甲醇的摩尔比为1:0.3；第五中间体与正庚烷的摩尔比为1:5～7；

s62、静置分层后分出上层的初次正庚烷相，在下层中加入正庚烷并搅拌15～25分钟，静置分层后分出上层的二次正庚烷相，将初次正庚烷相与二次正庚烷相合并并使用饱和食盐水洗一次，过滤浓缩后得到第六中间体。

进一步的，所述步骤s7具体包括以下步骤：

s71、将格氏试剂加入到反应瓶中，降温到-3～-5℃后加入正庚烷，将第六中间体缓慢滴加到反应瓶中，升温至0～5℃，保温反应2～3小时，当液相中第六中间体反应完后降温到-3～-5℃，缓慢滴加醋酸，升温至10～15℃；第六中间体与格氏试剂的摩尔比为1:2～3；第六中间体与正庚烷的摩尔比为1:4～6；

s72、滴加完成后，调节ph值至6.0～6.5，然后滴加水，温度保持在10～15℃，滴完后搅拌10～15分钟，静置分层得有机相；

s73、将有机相浓缩后进行水洗一次，将有机相在45～50℃的温度条件下继续浓缩，缓慢降温2小时并将反应温度降至0～5℃；

s74、保持0～5℃析晶2小时，过滤后真空烘干即得第七中间体。

进一步的，所述步骤s8具体包括以下步骤：

s81、将乙酸钾加入到乙酸和乙酸乙酯的混合溶剂中进行溶解，然后降温到0～-5℃，加入第七中间体和三氯化钌，溶解后缓慢滴加过氧乙酸溶液，滴加过程中保持温度为-2～-5℃，滴完后继续保持温度为-2～-5℃反应1～3小时；第七中间体与三氯化钌的摩尔比为1:0.002；乙酸钾与乙酸、乙酸乙酯的摩尔比为0.8:9:15；乙酸钾与第七中间体的摩尔比为0.5～1:1；第七中间体与过氧乙酸溶液的摩尔比为1:4～6；

s82、当过氧乙酸溶液反应完全后，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭过氧化物，浓缩后加水搅拌，过滤后用水漂洗，烘干后即得化合物4aa。

与现有技术相比，本发明具有的优点和积极效果是：

本发明通过全新的生产工艺生产4-aa，其以乙酰乙酸甲酯作为起始反应物，相较于传统的l-苏氨酸生产4-aa工艺，其减少了50%以上的危险废物产生量，毒副作用小，更适合工业化规模生产，符合当前国家安全环保政策；同时其采用微通道设备处理过氧乙酸，令4-aa的转化率更高，突破了4-aa生产的技术瓶颈，填补了国内同类技术引用空白。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明的反应结构图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

实施例1、如图1所示，本实施例公开了一种4aa的制备方法，包括以下步骤：

s1、使用苯甲酰胺、甲醛水溶液制备第一中间体；

s11、将苯甲酰胺加入到水中，升温至25℃后搅拌20min，然后加入浓度为37%的甲醛水溶液，加热并快速升温至80℃，继续反应2h；所述苯甲酰胺与甲醛水溶液的摩尔比为1:1；

s12、缓慢降温至5℃，析晶0.5小时后过滤，将过滤物在35℃温度下真空干燥4小时即得第一中间体；

s2、使用第一中间体、氯化亚砜、甲苯、正庚烷制备第二中间体；

s21、将第一中间体加入甲苯中，在氮气保护下升温至40℃，滴加氯化亚砜后在45℃反应3小时；第一中间体与氯化亚砜的摩尔比为1:1；第一中间体与甲苯的质量比为1:4；

s22、将甲苯浓缩至浓干，加入正庚烷重新打浆，降温至0℃后搅拌1小时，抽滤后将滤饼在45℃温度下烘干，即得第二中间体；

s3、使用第二中间体、乙酰乙酸甲酯、甲醇钠、甲苯、稀盐酸、异丙醇制备第三中间体；

s31、将乙酰乙酸甲酯加入甲苯中，在氮气保护下降温至5℃，加入甲醇钠溶液，反应1小时；乙酰乙酸甲酯与甲醇钠溶液的摩尔比为1:1；

s32、继续降温至-5℃，加入第二中间体反应1小时；缓慢加入稀盐酸，搅拌后过滤，得到第一过滤物以及滤液；第二中间体与甲苯的摩尔比为1:2；

s33、待滤液分层后，将有机相用水洗涤后浓缩干，加入异丙醇后升温至45℃，然后打浆30分钟，缓慢降温至室温，析晶1小时后抽滤，得到第二过滤物；异丙醇与第二中间体的摩尔比为1:1；

s34、将第二过滤物用异丙醇漂洗，然后将第一过滤物、第二过滤物在45℃温度下烘干即得第三中间体；

s4、使用第三中间体、还原酶、乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠、饱和盐水制备第四中间体；

s41、将还原酶和水加入到反应瓶中，加入第三中间体，调节ph至6.9，加热升温至40℃，反应18小时；第三中间体与还原酶的摩尔比为1：0.5；第三中间体与水的摩尔比为1:3；

s43、用盐酸调节ph至4，浓缩后使用乙酸乙酯萃取两次，合并下层水相后用饱和碳酸氢钠和饱和盐水的混合溶液洗一次，将有机相浓缩后搅拌25分钟，降温析晶1小时，过滤后在45℃温度下真空烘干即得第四中间体；

s5、使用第四中间体、咪唑、tbscl、甲苯制备第五中间体；

s51、将第四中间体加入甲苯中并升温至回流，然后降温至80℃，加入咪唑、tbscl（叔丁基二甲基氯硅烷），在氮气保护下升温至100℃进行反应；第四中间体与甲苯的摩尔比为1:2，第四中间体与咪唑的摩尔比为1：1，第四中间体与tbscl的摩尔比为1：1；

s52、将反应温度降至室温，缓慢加入水，搅拌5min后进行分液操作，减压浓缩出溶剂后即得第五中间体；

s6、使用第五中间体、乙醇胺、甲醇、正庚烷制备第六中间体；

s61、将第五中间体加入正庚烷中搅拌溶解，在氮气保护下加入乙醇胺和甲醇的混合物，保持40℃反应5小时；第五中间体与乙醇胺的摩尔比为1:4；第五中间体与甲醇的摩尔比为1:0.3；第五中间体与正庚烷的摩尔比为1:5；

s62、静置分层后分出上层的初次正庚烷相，在下层中加入正庚烷并搅拌15分钟，静置分层后分出上层的二次正庚烷相，将初次正庚烷相与二次正庚烷相合并并使用饱和食盐水洗一次，过滤浓缩后得到第六中间体；

s7、使用第六中间体、格氏试剂、正庚烷制备第七中间体；

格氏试剂的制备：

将镁屑加入到四氢呋喃中，在氮气环境下置换3次，控制温度为15℃，作为反应体系；预先把叔丁基氯加入到四氢呋喃中配成溶液，将其中的一部分一次性加入到反应体系中，此时反应开始引发，温度逐渐升高，达到35℃时适当降温，控制温度保持在30℃，然后滴加剩余的叔丁基氯/四氢呋喃溶液，大约6小时滴完，滴完后保温反应6小时，降温至0℃后即可保存备用。格氏试剂低温下长时间保存会有氯化镁析出沉降到底部，上层清液使用时需要重新标定含量确定浓度。

s71、将格氏试剂加入到反应瓶中，降温到-3℃后加入正庚烷，将第六中间体缓慢滴加到反应瓶中，升温至0℃，保温反应2小时，当液相中第六中间体反应完后降温到-3℃，缓慢滴加醋酸，升温至10℃；第六中间体与格氏试剂的摩尔比为1:2；第六中间体与正庚烷的摩尔比为1:4；

s72、滴加完成后，调节ph值至6.0，然后滴加水，温度保持在10℃，滴完后搅拌10分钟，静置分层得有机相；

s73、将有机相浓缩后进行水洗一次，将有机相在45℃的温度条件下继续浓缩，缓慢降温2小时并将反应温度降至0℃；

s74、保持0℃析晶2小时，过滤后真空烘干即得第七中间体；

s8、使用第七中间体、三氯化钌、乙酸钾、乙酸乙酯、乙酸、过氧乙酸溶液制得4aa；

过氧乙酸的制备：

将150g乙醛加入到乙酸乙酯中，配成1000ml的溶液，加入4.5mg乙酰丙酮铁搅拌溶解备用；打开微反应器，设置微反应器温度为70℃（内温），打开氧气钢瓶阀门，压力调节到8公斤，调节微反应器备压为5公斤，打开进料泵，调节流量为1.8ml/min；出口需要冷却至0℃以下，稳定5分钟后即可以收集制备好的过氧乙酸。

s81、将乙酸钾加入到乙酸和乙酸乙酯的混合溶剂中进行溶解，然后降温到0℃，加入第七中间体和三氯化钌，溶解后缓慢滴加过氧乙酸溶液，滴加过程中保持温度为-2℃，滴完后继续保持温度为-2℃反应1小时；第七中间体与三氯化钌的摩尔比为1:0.002；乙酸钾与乙酸、乙酸乙酯的摩尔比为0.8:9:15；乙酸钾与第七中间体的摩尔比为0.5:1；第七中间体与过氧乙酸溶液的摩尔比为1:4；

s82、当过氧乙酸溶液反应完全后，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭过氧化物，浓缩后加水搅拌，过滤后用水漂洗，烘干后即得化合物4aa。

实施例2、如图1所示，本实施例公开了一种4aa的制备方法，包括以下步骤：

s1、使用苯甲酰胺、甲醛水溶液制备第一中间体；

s11、将苯甲酰胺加入到水中，升温至30℃后搅拌20min，然后加入浓度为37%的甲醛水溶液，加热并快速升温至85℃，继续反应3h；所述苯甲酰胺与甲醛水溶液的摩尔比为1:1.5；

s12、缓慢降温至8℃，析晶1小时后过滤，将过滤物在40℃温度下真空干燥5小时即得第一中间体；

s2、使用第一中间体、氯化亚砜、甲苯、正庚烷制备第二中间体；

s21、将第一中间体加入甲苯中，在氮气保护下升温至40℃，滴加氯化亚砜后在50℃反应3小时；第一中间体与氯化亚砜的摩尔比为1:1.5；第一中间体与甲苯的质量比为1:5；

s22、将甲苯浓缩至浓干，加入正庚烷重新打浆，降温至3℃后搅拌1.5小时，抽滤后将滤饼在50℃温度下烘干，即得第二中间体；

s3、使用第二中间体、乙酰乙酸甲酯、甲醇钠、甲苯、稀盐酸、异丙醇制备第三中间体；

s31、将乙酰乙酸甲酯加入甲苯中，在氮气保护下降温至6℃，加入甲醇钠溶液，反应2小时；乙酰乙酸甲酯与甲醇钠溶液的摩尔比为1:1.5；

s32、继续降温至-3℃，加入第二中间体反应2小时；缓慢加入稀盐酸，搅拌后过滤，得到第一过滤物以及滤液；第二中间体与甲苯的摩尔比为1:2；

s33、待滤液分层后，将有机相用水洗涤后浓缩干，加入异丙醇后升温至50℃，然后打浆30分钟，缓慢降温至室温，析晶2小时后抽滤，得到第二过滤物；异丙醇与第二中间体的摩尔比为1:1；

s34、将第二过滤物用异丙醇漂洗，然后将第一过滤物、第二过滤物在50℃温度下烘干即得第三中间体；

s4、使用第三中间体、还原酶、乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠、饱和盐水制备第四中间体；

s41、将还原酶和水加入到反应瓶中，加入第三中间体，调节ph至6.9，加热升温至45℃，反应20小时；第三中间体与还原酶的摩尔比为1：0.5；第三中间体与水的摩尔比为1:3；

s43、用盐酸调节ph至4，浓缩后使用乙酸乙酯萃取两次，合并下层水相后用饱和碳酸氢钠和饱和盐水的混合溶液洗一次，将有机相浓缩后搅拌30分钟，降温析晶2小时，过滤后在50℃温度下真空烘干即得第四中间体；

s5、使用第四中间体、咪唑、tbscl、甲苯制备第五中间体；

s51、将第四中间体加入甲苯中并升温至回流，然后降温至85℃，加入咪唑、tbscl（叔丁基二甲基氯硅烷），在氮气保护下升温至102℃进行反应；第四中间体与甲苯的摩尔比为1:3，第四中间体与咪唑的摩尔比为1：2，第四中间体与tbscl的摩尔比为1：2；

s52、将反应温度降至室温，缓慢加入水，搅拌5min后进行分液操作，减压浓缩出溶剂后即得第五中间体；

s6、使用第五中间体、乙醇胺、甲醇、正庚烷制备第六中间体；

s61、将第五中间体加入正庚烷中搅拌溶解，在氮气保护下加入乙醇胺和甲醇的混合物，保持45℃反应6小时；第五中间体与乙醇胺的摩尔比为1:5；第五中间体与甲醇的摩尔比为1:0.3；第五中间体与正庚烷的摩尔比为1:6；

s62、静置分层后分出上层的初次正庚烷相，在下层中加入正庚烷并搅拌20分钟，静置分层后分出上层的二次正庚烷相，将初次正庚烷相与二次正庚烷相合并并使用饱和食盐水洗一次，过滤浓缩后得到第六中间体；

s7、使用第六中间体、格氏试剂、正庚烷制备第七中间体；

格氏试剂的制备：

将镁屑加入到四氢呋喃中，在氮气环境下置换3次，控制温度为20℃，作为反应体系；预先把叔丁基氯加入到四氢呋喃中配成溶液，将其中的一部分一次性加入到反应体系中，此时反应开始引发，温度逐渐升高，达到38℃时适当降温，控制温度保持在31℃，然后滴加剩余的叔丁基氯/四氢呋喃溶液，大约6小时滴完，滴完后保温反应6小时，降温至0℃后即可保存备用。格氏试剂低温下长时间保存会有氯化镁析出沉降到底部，上层清液使用时需要重新标定含量确定浓度。

s71、将格氏试剂加入到反应瓶中，降温到-4℃后加入正庚烷，将第六中间体缓慢滴加到反应瓶中，升温至3℃，保温反应2小时，当液相中第六中间体反应完后降温到-4℃，缓慢滴加醋酸，升温至12℃；第六中间体与格氏试剂的摩尔比为1:2；第六中间体与正庚烷的摩尔比为1:5；

s72、滴加完成后，调节ph值至6.2，然后滴加水，温度保持在12℃，滴完后搅拌12分钟，静置分层得有机相；

s73、将有机相浓缩后进行水洗一次，将有机相在48℃的温度条件下继续浓缩，缓慢降温2小时并将反应温度降至2℃；

s74、保持2℃析晶2小时，过滤后真空烘干即得第七中间体；

s8、使用第七中间体、三氯化钌、乙酸钾、乙酸乙酯、乙酸、过氧乙酸溶液制得4aa；

过氧乙酸的制备：

将150g乙醛加入到乙酸乙酯中，配成1000ml的溶液，加入4.5mg乙酰丙酮铁搅拌溶解备用；打开微反应器，设置微反应器温度为80℃（内温），打开氧气钢瓶阀门，压力调节到9公斤，调节微反应器备压为5公斤，打开进料泵，调节流量为1.8ml/min；出口需要冷却至0℃以下，稳定5分钟后即可以收集制备好的过氧乙酸。

s81、将乙酸钾加入到乙酸和乙酸乙酯的混合溶剂中进行溶解，然后降温到-2℃，加入第七中间体和三氯化钌，溶解后缓慢滴加过氧乙酸溶液，滴加过程中保持温度为-3℃，滴完后继续保持温度为-3℃反应2小时；第七中间体与三氯化钌的摩尔比为1:0.002；乙酸钾与乙酸、乙酸乙酯的摩尔比为0.8:9:15；乙酸钾与第七中间体的摩尔比为1:1；第七中间体与过氧乙酸溶液的摩尔比为1:5；

s82、当过氧乙酸溶液反应完全后，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭过氧化物，浓缩后加水搅拌，过滤后用水漂洗，烘干后即得化合物4aa。

实施例3、如图1所示，本实施例公开了一种4aa的制备方法，包括以下步骤：

s1、使用苯甲酰胺、甲醛水溶液制备第一中间体；

s11、将苯甲酰胺加入到水中，升温至35℃后搅拌20min，然后加入浓度为37%的甲醛水溶液，加热并快速升温至90℃，继续反应4h；所述苯甲酰胺与甲醛水溶液的摩尔比为1:2；

s12、缓慢降温至10℃，析晶1.5小时后过滤，将过滤物在45℃温度下真空干燥6小时即得第一中间体；

s2、使用第一中间体、氯化亚砜、甲苯、正庚烷制备第二中间体；

s21、将第一中间体加入甲苯中，在氮气保护下升温至40℃，滴加氯化亚砜后在60℃反应4小时；第一中间体与氯化亚砜的摩尔比为1:2；第一中间体与甲苯的质量比为1:6；

s22、将甲苯浓缩至浓干，加入正庚烷重新打浆，降温至5℃后搅拌2小时，抽滤后将滤饼在55℃温度下烘干，即得第二中间体；

s3、使用第二中间体、乙酰乙酸甲酯、甲醇钠、甲苯、稀盐酸、异丙醇制备第三中间体；

s31、将乙酰乙酸甲酯加入甲苯中，在氮气保护下降温至8℃，加入甲醇钠溶液，反应3小时；乙酰乙酸甲酯与甲醇钠溶液的摩尔比为1:2；

s32、继续降温至0℃，加入第二中间体反应3小时；缓慢加入稀盐酸，搅拌后过滤，得到第一过滤物以及滤液；第二中间体与甲苯的摩尔比为1:3；

s33、待滤液分层后，将有机相用水洗涤后浓缩干，加入异丙醇后升温至55℃，然后打浆30分钟，缓慢降温至室温，析晶3小时后抽滤，得到第二过滤物；异丙醇与第二中间体的摩尔比为2:1；

s34、将第二过滤物用异丙醇漂洗，然后将第一过滤物、第二过滤物在55℃温度下烘干即得第三中间体；

s4、使用第三中间体、还原酶、乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠、饱和盐水制备第四中间体；

s41、将还原酶和水加入到反应瓶中，加入第三中间体，调节ph至6.9，加热升温至50℃，反应22小时；第三中间体与还原酶的摩尔比为1：0.5；第三中间体与水的摩尔比为1:4；

s43、用盐酸调节ph至4，浓缩后使用乙酸乙酯萃取两次，合并下层水相后用饱和碳酸氢钠和饱和盐水的混合溶液洗一次，将有机相浓缩后搅拌35分钟，降温析晶3小时，过滤后在55℃温度下真空烘干即得第四中间体；

s5、使用第四中间体、咪唑、tbscl、甲苯制备第五中间体；

s51、将第四中间体加入甲苯中并升温至回流，然后降温至90℃，加入咪唑、tbscl（叔丁基二甲基氯硅烷），在氮气保护下升温至105℃进行反应；第四中间体与甲苯的摩尔比为1:4，第四中间体与咪唑的摩尔比为1：2，第四中间体与tbscl的摩尔比为1：2；

s52、将反应温度降至室温，缓慢加入水，搅拌5min后进行分液操作，减压浓缩出溶剂后即得第五中间体；

s6、使用第五中间体、乙醇胺、甲醇、正庚烷制备第六中间体；

s61、将第五中间体加入正庚烷中搅拌溶解，在氮气保护下加入乙醇胺和甲醇的混合物，保持50℃反应6小时；第五中间体与乙醇胺的摩尔比为1:6；第五中间体与甲醇的摩尔比为1:0.3；第五中间体与正庚烷的摩尔比为1:7；

s62、静置分层后分出上层的初次正庚烷相，在下层中加入正庚烷并搅拌25分钟，静置分层后分出上层的二次正庚烷相，将初次正庚烷相与二次正庚烷相合并并使用饱和食盐水洗一次，过滤浓缩后得到第六中间体；

s7、使用第六中间体、格氏试剂、正庚烷制备第七中间体；

格氏试剂的制备：

将镁屑加入到四氢呋喃中，在氮气环境下置换3次，控制温度为25℃，作为反应体系；预先把叔丁基氯加入到四氢呋喃中配成溶液，将其中的一部分一次性加入到反应体系中，此时反应开始引发，温度逐渐升高，达到40℃时适当降温，控制温度保持在32℃，然后滴加剩余的叔丁基氯/四氢呋喃溶液，大约6小时滴完，滴完后保温反应6小时，降温至0℃后即可保存备用。格氏试剂低温下长时间保存会有氯化镁析出沉降到底部，上层清液使用时需要重新标定含量确定浓度。

s71、将格氏试剂加入到反应瓶中，降温到-5℃后加入正庚烷，将第六中间体缓慢滴加到反应瓶中，升温至5℃，保温反应3小时，当液相中第六中间体反应完后降温到-5℃，缓慢滴加醋酸，升温至15℃；第六中间体与格氏试剂的摩尔比为1:3；第六中间体与正庚烷的摩尔比为1:6；

s72、滴加完成后，调节ph值至6.5，然后滴加水，温度保持在15℃，滴完后搅拌15分钟，静置分层得有机相；

s73、将有机相浓缩后进行水洗一次，将有机相在50℃的温度条件下继续浓缩，缓慢降温2小时并将反应温度降至5℃；

s74、保持5℃析晶2小时，过滤后真空烘干即得第七中间体；

s8、使用第七中间体、三氯化钌、乙酸钾、乙酸乙酯、乙酸、过氧乙酸溶液制得4aa；

过氧乙酸的制备：

将150g乙醛加入到乙酸乙酯中，配成1000ml的溶液，加入4.5mg乙酰丙酮铁搅拌溶解备用；打开微反应器，设置微反应器温度为90℃（内温），打开氧气钢瓶阀门，压力调节到10公斤，调节微反应器备压为5公斤，打开进料泵，调节流量为1.8ml/min；出口需要冷却至0℃以下，稳定5分钟后即可以收集制备好的过氧乙酸。

s81、将乙酸钾加入到乙酸和乙酸乙酯的混合溶剂中进行溶解，然后降温到-5℃，加入第七中间体和三氯化钌，溶解后缓慢滴加过氧乙酸溶液，滴加过程中保持温度为-5℃，滴完后继续保持温度为-5℃反应3小时；第七中间体与三氯化钌的摩尔比为1:0.002；乙酸钾与乙酸、乙酸乙酯的摩尔比为0.8:9:15；乙酸钾与第七中间体的摩尔比为1:1；第七中间体与过氧乙酸溶液的摩尔比为1:6；

s82、当过氧乙酸溶液反应完全后，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭过氧化物，浓缩后加水搅拌，过滤后用水漂洗，烘干后即得化合物4aa。

本发明通过全新的生产工艺生产4-aa，其以乙酰乙酸甲酯作为起始反应物，相较于传统的l-苏氨酸生产4-aa工艺，其减少了50%以上的危险废物产生量，毒副作用小，更适合工业化规模生产，符合当前国家安全环保政策；同时其采用微通道设备处理过氧乙酸，令4-aa的转化率更高，突破了4-aa生产的技术瓶颈，填补了国内同类技术引用空白。