一种4AA的制备方法与流程

文档序号:26050263发布日期:2021-07-27 15:24阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种4aa的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:

s1、使用苯甲酰胺、甲醛水溶液制备第一中间体;

s2、使用第一中间体、氯化亚砜、甲苯、正庚烷制备第二中间体;

s3、使用第二中间体、乙酰乙酸甲酯、甲醇钠、甲苯、稀盐酸、异丙醇制备第三中间体;

s4、使用第三中间体、还原酶、乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠、饱和盐水制备第四中间体;

s5、使用第四中间体、咪唑、tbscl、甲苯制备第五中间体;

s6、使用第五中间体、乙醇胺、甲醇、正庚烷制备第六中间体;

s7、使用第六中间体、格氏试剂、正庚烷制备第七中间体;

s8、使用第七中间体、三氯化钌、乙酸钾、乙酸乙酯、乙酸、过氧乙酸溶液制得4aa。

2.如权利要求1所述的4aa的制备方法,其特征在于:所述步骤s1具体包括以下步骤:

s11、将苯甲酰胺加入到水中,升温至25~35℃后搅拌20min,然后加入浓度为37%的甲醛水溶液,加热并快速升温至80~90℃,继续反应2~4h;所述苯甲酰胺与甲醛水溶液的摩尔比为1:1~2;

s12、缓慢降温至5~10℃,析晶0.5~1.5小时后过滤,将过滤物在35~45℃温度下真空干燥4~6小时即得第一中间体。

3.如权利要求2所述的4aa的制备方法,其特征在于:所述步骤s2具体包括以下步骤:

s21、将第一中间体加入甲苯中,在氮气保护下升温至40℃,滴加氯化亚砜后在45~60℃反应3~4小时;第一中间体与氯化亚砜的摩尔比为1:1~2;第一中间体与甲苯的质量比为1:4~6;

s22、将甲苯浓缩至浓干,加入正庚烷重新打浆,降温至0~5℃后搅拌1~2小时,抽滤后将滤饼在45~55℃温度下烘干,即得第二中间体。

4.如权利要求3所述的4aa的制备方法,其特征在于:所述步骤s3具体包括以下步骤:

s31、将乙酰乙酸甲酯加入甲苯中,在氮气保护下降温至5~8℃,加入甲醇钠溶液,反应1~3小时;乙酰乙酸甲酯与甲醇钠溶液的摩尔比为1:1~2;

s32、继续降温至-5~0℃,加入第二中间体反应1~3小时;缓慢加入稀盐酸,搅拌后过滤,得到第一过滤物以及滤液;第二中间体与甲苯的摩尔比为1:2~3;

s33、待滤液分层后,将有机相用水洗涤后浓缩干,加入异丙醇后升温至45~55℃,然后打浆30分钟,缓慢降温至室温,析晶1~3小时后抽滤,得到第二过滤物;异丙醇与第二中间体的摩尔比为1~2:1;

s34、将第二过滤物用异丙醇漂洗,然后将第一过滤物、第二过滤物在45~55℃温度下烘干即得第三中间体。

5.如权利要求4所述的4aa的制备方法,其特征在于:所述步骤s4具体包括以下步骤:

s41、将还原酶和水加入到反应瓶中,加入第三中间体,调节ph至6.9,加热升温至40~50℃,反应18~22小时;第三中间体与还原酶的摩尔比为1:0.5;第三中间体与水的摩尔比为1:3~4;

s43、用盐酸调节ph至4,浓缩后使用乙酸乙酯萃取两次,合并下层水相后用饱和碳酸氢钠和饱和盐水的混合溶液洗一次,将有机相浓缩后搅拌25~35分钟,降温析晶1~3小时,过滤后在45~55℃温度下真空烘干即得第四中间体。

6.如权利要求5所述的4aa的制备方法,其特征在于:所述步骤s5具体包括以下步骤:

s51、将第四中间体加入甲苯中并升温至回流,然后降温至80~90℃,加入咪唑、tbscl,在氮气保护下升温至100~105℃进行反应;第四中间体与甲苯的摩尔比为1:2~4,第四中间体与咪唑的摩尔比为1:1~2,第四中间体与tbscl的摩尔比为1:1~2;

s52、将反应温度降至室温,缓慢加入水,搅拌5min后进行分液操作,减压浓缩出溶剂后即得第五中间体。

7.如权利要求6所述的4aa的制备方法,其特征在于:所述步骤s6具体包括以下步骤:

s61、将第五中间体加入正庚烷中搅拌溶解,在氮气保护下加入乙醇胺和甲醇的混合物,保持40~50℃反应5~6小时;第五中间体与乙醇胺的摩尔比为1:4~6;第五中间体与甲醇的摩尔比为1:0.3;第五中间体与正庚烷的摩尔比为1:5~7;

s62、静置分层后分出上层的初次正庚烷相,在下层中加入正庚烷并搅拌15~25分钟,静置分层后分出上层的二次正庚烷相,将初次正庚烷相与二次正庚烷相合并并使用饱和食盐水洗一次,过滤浓缩后得到第六中间体。

8.如权利要求7所述的4aa的制备方法,其特征在于:所述步骤s7具体包括以下步骤:

s71、将格氏试剂加入到反应瓶中,降温到-3~-5℃后加入正庚烷,将第六中间体缓慢滴加到反应瓶中,升温至0~5℃,保温反应2~3小时,当液相中第六中间体反应完后降温到-3~-5℃,缓慢滴加醋酸,升温至10~15℃;第六中间体与格氏试剂的摩尔比为1:2~3;第六中间体与正庚烷的摩尔比为1:4~6;

s72、滴加完成后,调节ph值至6.0~6.5,然后滴加水,温度保持在10~15℃,滴完后搅拌10~15分钟,静置分层得有机相;

s73、将有机相浓缩后进行水洗一次,将有机相在45~50℃的温度条件下继续浓缩,缓慢降温2小时并将反应温度降至0~5℃;

s74、保持0~5℃析晶2小时,过滤后真空烘干即得第七中间体。

9.如权利要求8所述的4aa的制备方法,其特征在于:所述步骤s8具体包括以下步骤:

s81、将乙酸钾加入到乙酸和乙酸乙酯的混合溶剂中进行溶解,然后降温到0~-5℃,加入第七中间体和三氯化钌,溶解后缓慢滴加过氧乙酸溶液,滴加过程中保持温度为-2~-5℃,滴完后继续保持温度为-2~-5℃反应1~3小时;第七中间体与三氯化钌的摩尔比为1:0.002;乙酸钾与乙酸、乙酸乙酯的摩尔比为0.8:9:15;乙酸钾与第七中间体的摩尔比为0.5~1:1;第七中间体与过氧乙酸溶液的摩尔比为1:4~6;

s82、当过氧乙酸溶液反应完全后,加入饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭过氧化物,浓缩后加水搅拌,过滤后用水漂洗,烘干后即得化合物4aa。


技术总结
本发明公开了一种4AA的制备方法,包括以下步骤:S1、使用苯甲酰胺、甲醛水溶液制备第一中间体;S2、使用第一中间体、氯化亚砜、甲苯、正庚烷制备第二中间体;S3、使用第二中间体、乙酰乙酸甲酯、甲醇钠、甲苯、稀盐酸、异丙醇制备第三中间体;S4、使用第三中间体、还原酶、乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠、饱和盐水制备第四中间体;S5、使用第四中间体、咪唑、TBSCL、甲苯制备第五中间体;S6、使用第五中间体、乙醇胺、甲醇、正庚烷制备第六中间体;S7、使用第六中间体、格氏试剂、正庚烷制备第七中间体;S8、使用第七中间体、三氯化钌、乙酸钾、乙酸乙酯、乙酸、过氧乙酸溶液制得4AA。

技术研发人员:徐钟;幸志伟;林楠棋;张欣;占百涛
受保护的技术使用者:焦作健康元生物制品有限公司
技术研发日:2021.04.30
技术公布日:2021.07.27
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