沃氏氧化物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种沃氏氧化物的合成方法，可以高选择性、高产率地将 16-烯-20-酮经过还原、环氧化和氧化得到沃氏氧化物。
【背景技术】
[0002] 沃氏氧化物是合成泼尼松龙、地塞米松、安宫黄体酮等众多留体药物的关键中间 体。沃氏氧化物经过开环氧，得到的17a-羟基黄体酮可用于一系列留体药物的合成。甾 体类药物的合成和应用是二十世纪医药工业最引人注目的成果之一，在制备保健品、治疗 呼吸系统疾病、内分泌失调、肿瘤等疾病方面有着显著的临床作用。
[0003] 留体皮质激素药物多年来一直以薯蓣皂素降解获得的双烯物为起始原料，但双烯 物的生产工艺对环境污染严重，产率较低，且价格逐年上涨。而且原料资源有限，大大限制 了沃氏氧化物的产能。由薯蓣皂素降解获得的双烯物为原料制备沃氏氧化物的方法见于 《全国原料药生产工艺汇编》（《全国原料药生产工艺汇编》编写组。全国原料药生产工艺汇 编[M]。上海：中国医药工业出版社，1980, 530-533)。合成方法如下（两步产率74.3%):
【主权项】
1. 一种沃氏氧化物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (a) 以16-烯-20-酮甾体化合物⑴为原料，将20位羰基还原得到式（II); (b) 将式（II)化合物16位双键环氧化得到式（III)化合物； (c) 将式（III)化合物20位羟基氧化得到沃氏氧化物（IV) 具体步骤如下：
所述步骤（b)是在_20°C-25 °C下和有机溶剂中，式（II)化合物和过氧化物反应 0.5-2h，环氧化得到式（III);所述的有机溶剂是二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸乙酯；所述的 过氧化物为间氯过氧苯甲酸、过氧苯甲酸或过氧乙酸；所述的式（II)化合物和过氧化物的 摩尔比为1:1-2 ; 所述步骤（c)是在_78°C_25°C下和有机溶剂中，式（III)化合物和氧化试剂反应 0.l-2h，氧化得到式（IV)化合物；所述的有机溶剂是二氯甲烷、甲苯、丙酮、环己酮或二甲 亚砜；所述的氧化试剂为欧芬脑尔氧化试剂、斯文氧化试剂、戴斯-马丁氧化试剂、2-碘酰 基苯甲酸、普菲茨纳-莫法特氧化试剂、柯林斯试剂、四丙基过钌酸铵和N-甲基-N-氧化吗 啉、琼斯氧化试剂、科里试剂或重铬酸吡啶鑰盐；所述的式（III)化合物的和氧化试剂的摩 尔比为1:1-10。
2. 根据权利要求1所述的沃氏氧化物的合成方法，其特征在于： 所述步骤（a)是在-20°C-50°C，存在或不存在有机溶剂或/和水的条件下，使用锌 粉作为还原剂，有机酸作为添加剂，将16-烯-20酮留体化合物（I)还原反应0. 1-10小 时，得到16-烯-20-羟基留体化合物（II);所述的有机溶剂为冰乙酸、丙酸、二氯甲烷、 四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、三氯甲烷或甲苯；所述的有机酸 为冰乙酸或丙酸；所述的16-烯-20-酮留体化合物（I)、锌粉、有机酸和水的摩尔比为 1:1-20:1-100:0-50。
3. 根据权利要求2所述的沃氏氧化物的合成方法，其特征在于：所述的16-烯-20-酮 甾体化合物（I)的摩尔量_〇1与有机溶剂的体积mL比为1:1-10 ;所述的有机溶剂、有机 酸和水的体积比为1:0. 01-10:0-0. 5。
4. 根据权利要求2或3所述的沃氏氧化物的合成方法，其特征在于：所述的反应产物 经过过滤、浓缩、水析、结晶或干燥的纯化处理。
5. 根据权利要求1所述的沃氏氧化物的合成方法，其特征在于：所述步骤（b)中，所述 的式（II)化合物的摩尔量mmol和有机溶剂的体积mL比为1:1-10。
6. 根据权利要求1所述的沃氏氧化物的合成方法，其特征在于：所述步骤（b)中，所述 的反应产物经过洗涤、萃取、浓缩、干燥、过滤或柱层析的纯化处理。
7. 根据权利要求1所述的沃氏氧化物的合成方法，其特征在于：所述步骤（c)中，所述 的反应产物经过过滤、洗涤、萃取、浓缩、干燥、过滤或柱层析的纯化处理。
【专利摘要】本发明提供了一种从16-烯-20酮合成沃氏氧化物的方法；所述的沃氏氧化物16α，17α-环氧-孕甾-4-烯-3，20-二酮具有如下的结构式：所述的甾体原料16-烯-20酮具有如下的结构式：该方法从甾体原料16-烯-20酮经过锌粉还原，高选择性、高产率地得到具有烯丙醇结构的16-烯-20-羟基甾体化合物，环氧化后可以定量得到单一立体构型的环氧化产物，经过21位羟基氧化即可得到沃氏氧化物。该路线选择性好，产率高，反应条件温和，操作简单，易于工业化规模生产。
【IPC分类】C07J71-00
【公开号】CN104610421
【申请号】CN201510069632
【发明人】丁凯, 曹伟
【申请人】中国科学院上海有机化学研究所
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2015年2月10日