3,4-二取代的1h-吡唑和4,5-二取代的噻唑的syk抑制剂的制作方法
【专利说明】3, 4-二取代的1H-吡唑和4, 5-二取代的噻唑的SYK抑制 剂
[0001] 蛋白激酶构成了最大的人类酶家族之一，并且通过将磷酸基团添加至蛋白质调节 多种不同的信号传导过程；尤其是酪氨酸激酶在酪氨酸残基的醇部分磷酸化蛋白质。酪氨 酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性涉及多种人类疾病，包 括癌症、自身免疫性和炎性疾病。由于蛋白激酶是细胞信号传导重要的调节子，它们提供 了一种使用激酶活性的小分子抑制剂调节细胞功能的手段，并且因此成为好的药物设计靶 点。除治疗激酶介导的疾病过程外，选择性且有效的激酶活性抑制剂也可用于研究细胞信 号传导过程和鉴定其它有治疗益处的细胞靶点。
[0002] SYK(脾酪氨酸激酶）是一种非受体酪氨酸激酶，其是B细胞通过BCR信号传导激 活所必需的。SYK在结合磷酸化的BCR后活化，从而启动BCR活化后的早期信号传导事件。 SYK缺陷的小鼠展示B细胞发育的早期阻断。因此，通过其对自身抗体生成的作用，抑制细 胞中SYK的酶活性被提议作为自身免疫性疾病的治疗。
[0003] 除在BCR信号传导和B细胞活化中的作用外，SYK还在FceRI介导的肥大细胞脱 颗粒和嗜酸性粒细胞活化中起重要作用。因此，SYK涉及过敏性病症（包括哮喘）。SYK经 由其SH2域结合FcyRI的磷酸化的Y链且是下游信号传导所必需的。SYK缺陷的肥大细 胞表明有脱颗粒、花生四烯酸和细胞因子分泌等缺陷。抑制肥大细胞中SYK活性的药理活 性剂也显示如此。使用SYK反义寡核苷酸的治疗抑制哮喘动物模型中抗原诱导的嗜酸性粒 细胞和中性粒细胞的浸润。SYK缺陷的嗜酸性粒细胞也显示对FceR刺激应答的活化障碍。 因此，SYK小分子抑制剂可用于治疗过敏诱导的炎性疾病（包括哮喘）。
[0004] 鉴于通过涉及调节SYK通路的治疗可使涵盖的数目众多的病症受益，因此显而易 见的是，新的调节SYK通路的化合物和使用这些化合物的方法应当能够为广大患者提供实 质的治疗益处。本申请提供了通过靶向SYK通路或通过抑制SYK激酶用于治疗性治疗自身 免疫性和炎性疾病的新化合物。
[0005] 本申请提供了式I的化合物，或其药用盐
【主权项】
1. 式I的化合物，或其药用盐 其中：
R1为 H、C( = C^OR^NHC^ = 0) (CR^R1'、^ = C^MKCR^R1'或 NHR1'； R1为低级烷基、环烷基、杂环烷基、低级烷基杂环烷基、〇( = COR1、OH或杂芳基； 每个R1"独立为H或低级烷基； η为0、1或2 ; R2为单环或二环的不饱和或部分饱和的杂芳基，其任选被一个或多个R2'取代； 每个R2'独立为低级烷基、低级烷氧基或苯基； X1为NH或CH ;且 X2为CH或S。
2. 权利要求1的化合物，其中R 2为二环的不饱和或部分饱和的杂芳基，其任选被一个 或多个R2'取代。
3. 权利要求1的化合物，其中R2为噻唑基、三唑并吡啶基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯 并咪唑基、环戊二烯并噻唑基、咪唑并吡啶基、吡啶基、四氢苯并噻唑基、三唑并吡啶基，所 述基团任选被一个或多个R 2'取代。
4. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中X 1为NH且X 2为CH。
5. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中X1为CH且X2为S。
6. 权利要求1-4中任一项的化合物，其中R1为C( = 0)NH(CR1^)nR1'
7. 权利要求1-4中任一项的化合物，其中R 1为Η。
8. 权利要求1-4中任一项的化合物，其中R 1为NHC ( = 0) (CR "上!?1'。
9. 权利要求1-4中任一项的化合物，其中R 1为NHR、
10. 权利要求1-4中任一项的化合物，其中R1为C( = 0)0R1'。
11. 权利要求1的化合物，其中R2为单环的不饱和杂芳基，其任选被一个或多个R2'取 代。
12. 权利要求10的化合物，其中R1为C( = C^MKCR。)#'。
13. 化合物，选自： 2- 苯基-5- (1H-吡唑-3-基）-噻唑； 3- [1，2, 4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-IH-吡唑-4-甲酸乙酯； N- (3-苯并噻唑-2-基-IH-吡唑-4-基）-异丁酰胺； N-(3-苯并噻唑-2-基-IH-吡唑-4-基）-2, 2-二甲基-丙酰胺； 环戊烷甲酸（3-苯并噻唑-2-基-IH-吡唑-4-基）-酰胺； 环丙烷甲酸（3-苯并噻唑-2-基-IH-吡唑-4-基）-酰胺； 3_ (苯并[d]噻唑-2-基）-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基）-IH-吡唑-4-甲酰胺； 3-(苯并[d]噻唑-2-基）-N-叔丁基-IH-吡唑-4-甲酰胺； N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基）-3-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基）-IH-吡唑-4-甲酰 胺； N-叔丁基-3- (5-甲基苯并[b]噻吩-2-基）-IH-吡唑-4-甲酰胺； N-叔丁基-3- (6-甲氧基吡啶-2-基）-IH-吡唑-4-甲酰胺； (S) -3-(苯并[d]噻唑-2-基）-N- (1-羟基丙-2-基）-IH-吡唑-4-甲酰胺； 3-(4-苯基噻唑-2-基）-IH-吡唑-4-甲酸乙酯； 3-(4, 5, 6, 7-四氢苯并[d]噻唑-2-基）-IH-吡唑-4-甲酸乙酯； 3-(5, 6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-2-基）-IH-吡唑-4-甲酸乙酯； N-叔丁基-3- (4-苯基噻唑-2-基）-IH-吡唑-4-甲酰胺； N-异丙基-3- (4-苯基噻唑-2-基）-IH-吡唑-4-甲酰胺； N-叔丁基-3- (5, 6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-2-基）-IH-吡唑-4-甲酰胺； N-叔丁基-3-(4, 5, 6, 7-四氢苯并[d]噻唑-2-基）-IH-吡唑-4-甲酰胺； N-环戊基-3- (4-苯基噻唑-2-基）-IH-吡唑-4-甲酰胺； 3- (4-苯基噻唑-2-基）-N-(四氢-2H-吡喃-4-基）-IH-吡唑-4-甲酰胺； 3- (5, 6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-2-基）-N-(四氢-2H-吡喃-4-基）-IH-吡 唑-4-甲酰胺； N-(四氢-2H-吡喃-4-基）-3-(4, 5, 6, 7-四氢苯并[d]噻唑-2-基）-IH-吡唑-4-甲 酰胺； N-(1-甲基哌啶-4-基）-3-(4, 5, 6, 7-四氢苯并[d]噻唑-2-基）-IH-吡唑-4-甲酰 胺； 四氢-吡喃-4-甲酸（3-苯并噻唑-2-基-IH-吡唑-4-基）-酰胺； 环丁烷甲酸（3-苯并噻唑-2-基-IH-吡唑-4-基）-酰胺； 乙酸2-(3-苯并噻唑-2-基-IH-吡唑-4-基氨基甲酰基）-2-甲基-丙酯； N-(3-苯并噻唑-2-基-IH-吡唑-4-基）-3-羟基-2, 2-二甲基-丙酰胺； 4- (5-甲基-IH-苯并咪唑-2-基）-噻唑-5-甲酸叔丁基酰胺； N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基）-IH-吡唑-4-基]-异丁酰胺； N-[3- (1H-苯并咪唑-2-基）-IH-吡唑-4-基]-2, 2-二甲基-丙酰胺； 环戊烷甲酸[3-(1Η-苯并咪唑-2-基）-IH-吡唑-4-基]-酰胺； 四氢-吡喃-4-甲酸[3-(1Η-苯并咪唑-2-基）-IH-吡唑-4-基]-酰胺； 乙酸2-[3-(1H-苯并咪唑-2-基）-IH-吡唑-4-基氨基甲酰基]-2-甲基-丙酯； N-[3- (1H-苯并咪唑-2-基）-IH-吡唑-4-基]-3-羟基-2, 2-二甲基-丙酰胺； 3-(1H-苯并咪唑-2-基）-IH-吡唑-4-甲酸异丙基酰胺； 3-(1H-苯并咪唑-2-基）-IH-吡唑-4-甲酸叔丁基酰胺； 3-(1Η-苯并咪唑-2-基）-1Η-吡唑-4-甲酸（四氢-吡喃-4-基）-酰胺； 3- (1H-苯并咪唑-2-基）-IH-吡唑-4-甲酸（2-羟基-1，1-二甲基-乙基）-酰胺； 4- (4-甲基-IH-苯并[d]咪唑-2-基）-N-(吡啶-3-基）噻唑-5-胺； 4- (1H-咪唑并[4, 5-c]吡啶-2-基）-N-(吡啶-3-基）噻唑-5-胺； 4- (5-甲基-IH-苯并[d]咪唑-2-基）-N-叔戊基噻唑-5-胺； N-环戊基-4-(5-甲基-IH-苯并[d]咪唑-2-基）噻唑-5-胺；和 N-异丁基-4-(5-甲基-IH-苯并[d]咪唑-2-基）噻唑-5-胺。
14. 治疗炎性或自身免疫性病症的方法，包括向有此需要的患者给予治疗有效量的权 利要求1-13中任一项的化合物。
15. 权利要求14的方法，还包括给予选自以下的额外的治疗剂：化疗或抗增殖剂、抗炎 剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗糖尿病的药物或 治疗免疫缺陷病症的药物。
16. 治疗炎性病症的方法，包括向有此需要的患者给予治疗有效量的权利要求1-13中 任一项的化合物。
17. 治疗类风湿性关节炎的方法，包括向有此需要的患者给予治疗有效量的权利要求 1-13中任一项的化合物。
18. 治疗哮喘的方法，包括向有此需要的患者给予治疗有效量的权利要求1-13中任一 项的化合物。
19. 治疗免疫病症的方法，包括向有此需要的患者给予治疗有效量的权利要求1-13中 任一项的化合物，所述免疫病症包括狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿 病、器官移植并发症、异体移植并发症、糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺 病症、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、阿尔茨海默病和白血病。
20. 治疗炎性病症的方法，包括向有此需要的患者共同给予治疗有效量的抗炎化合物 与权利要求1-13中任一项的化合物的组合。
21. 治疗免疫病症的方法，包括向有此需要的患者共同给予治疗有效量的免疫抑制化 合物与权利要求1-13中任一项的化合物的组合。
22. 药物组合物，包含与至少一种药用载体、赋形剂或稀释剂混合的权利要求1-13中 任一项的化合物。
23. 权利要求22的药物组合物，还包含选自以下的额外的治疗剂：化疗或抗增殖剂、抗 炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗糖尿病的药物 和治疗免疫缺陷病症的药物。
24. 权利要求1-13中任一项的化合物在制备用于治疗与Syk相关的病症的药物中的用 途。
25. 权利要求1-13中任一项的化合物，用于治疗与Syk相关的病症。
26. 权利要求1-13中任一项的化合物，用于治疗免疫病症，所述免疫病症包括狼疮、多 发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、I型糖尿病、器官移植并发症、异体移植并发症、糖尿 病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病症、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、阿尔茨 海默病和白血病。
27. 如本申请所述的本发明。
【专利摘要】本发明涉及新的式(I)的化合物的用途，其中所有变量取代基如本申请所定义，所述式(I)的化合物为SYK抑制剂且用于治疗自身免疫性和炎性疾病。
【IPC分类】C07D401-04, C07D471-04, A61K31-5377, A61K31-427, A61K31-428, C07D417-14, C07D417-04, A61K31-4439, C07D409-04, A61K31-437, A61P29-00, C07D403-04, A61P35-00, A61K31-4155, C07D403-14
【公开号】CN104640850
【申请号】CN201380042831
【发明人】N.巴吉拉斯, R.多米尼克, J.肯尼迪-史密斯, M.C.卢卡斯, F.帕迪拉
【申请人】霍夫曼-拉罗奇有限公司
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2013年10月23日
【公告号】CA2880326A1, US20150266874, WO2014064134A1