阿伐那非的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及小分子化学药物制备领域，更特别涉及一种阿伐那非的合成方法。
【背景技术】
[0002] 阿伐那非（avanafil)是由日本田边三菱制药株式会社授权美国Vivus公司开发 的用于治疗男性勃起功能障碍的药物，于2012年4月27日经美国FDA批准在美国上市，商 品名为Stendra。该药是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶-5 (PDE-5)抑制剂。阿伐那非 的中文化学名称：（S) -4- (3-氯-4-甲氧基苄氧基）-2- (2-羟甲基-1-吡咯烷基）-N- (2-嘧 啶甲基）-5-嘧啶甲酰胺。
【主权项】
1. 一种阿伐那非的合成方法，其特征在于，包括以下步骤： (a) 在有机溶剂中，化合物（18)与化合物（13)在碱的作用下在O~50°C发生亲核取 代反应，得到化合物（19)，所述碱选自碳酸钾、醋酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺或1，8-二 氮杂二环十一碳-7-烯； (b) 在有机溶剂中，步骤（a)中得到的化合物（19)在碱试剂的作用下在20~50°C发 生水解反应，得到化合物（21)，所述碱试剂选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾溶液； (c) 在有机溶剂中，步骤（b)中得到的化合物（21)与烃基磺酰氯或特戊酰氯在碱的作 用下，在0~60°C发生反应得到混合酸酐中间体，再加入化合物（23)并在0~60°C发生反 应得到化合物（24)，所述碱选自碳酸钾、醋酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺或1，8-二氮杂二环 i碳-7-稀； (d) 在有机溶剂中，步骤（C)中得到的化合物（24)在0~30°C与氧化剂发生氧化反应 得到化合物（26)，所述氧化剂选自双氧水、次氯酸钠或单过硫酸氢钾复合盐；及 (e) 在有机溶剂中，步骤⑷中得到的化合物（26)与化合物（9)在碱的作用下在20~ 50°C发生亲核取代反应，得到化合物（1)阿伐那非，所述碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、碳 酸钾或碳酸铯；
其中，在步骤（c)中，所述烃基R选自苯基、对甲苯基、甲基、乙基、丙基、叔丁基或异丙 基。
2. 根据权利要求1所述的阿伐那非的合成方法，其特征在于：在步骤（a)中，所述有机 溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种 或几种。
3. 根据权利要求1所述的阿伐那非的合成方法，其特征在于：在步骤（b)中，所述有机 溶剂选自二甲亚砜、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、二氧六环和丙酮中的一种或 几种。
4. 根据权利要求1所述的阿伐那非的合成方法，其特征在于：在步骤（c)中，所述有机 溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯 烷酮、丙酮和二氧六环中的一种或几种。
5. 根据权利要求1所述的阿伐那非的合成方法，其特征在于：在步骤⑷中，所述有机 溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙醋、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙醚、异丙醚和氯仿中的一 种或几种。
6. 根据权利要求1所述的阿伐那非的合成方法，其特征在于：在步骤（e)中，所述有机 溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃和二氧六环中的一种 或几种。
7. -种阿伐那非的合成方法，其特征在于，包括以下步骤： (a'）在有机溶剂中，化合物（18)与化合物（3)在碱的作用下在O~50°C发生亲核取 代反应，得到化合物（20)，所述碱选自碳酸钾、醋酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺或1，8-二氮 杂二环^ 碳-7-稀； (b'）在有机溶剂中，步骤（a)中得到的化合物（20)在碱试剂的作用下在20~50°C发 生水解反应，得到化合物（22)，所述碱试剂选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾溶液； (c'）在有机溶剂中，步骤（b)中得到的化合物（22)与烃基磺酰氯或特戊酰氯在碱的 作用下，在〇~60°C发生反应得到混合酸酐中间体，再加入化合物（23)并在0~60°C发生 反应得到化合物（25)，所述碱选自碳酸钾、醋酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺或1，8-二氮杂 二环十一碳-7-烯；及 (d'）在有机溶剂中，步骤（c)中得到的化合物（25)与化合物（9)在碱的作用下在50~l〇〇°C发生反应，得到化合物（1)阿伐那非，所述碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾或碳 酸铯；
其中，在步骤（c'）中，所述烃基R选自苯基、对甲苯基、甲基、乙基、丙基、叔丁基或异丙 基。
8. 根据权利要求7所述的阿伐那非的合成方法，其特征在于：在步骤（a'）中，所述有 机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷和四氢呋喃中的一 种或几种。
9. 根据权利要求7所述的阿伐那非的合成方法，其特征在于：在步骤（b'）中，所述有 机溶剂选自二甲亚砜、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、二氧六环和丙酮中的一种 或几种。
10. 根据权利要求7所述的阿伐那非的合成方法，其特征在于：在步骤（c'）中，所述 有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基 吡咯烷酮、丙酮和二氧六环中的一种或几种，在步骤（d'）中，所述有机溶剂选自N，N-二甲 基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮，乙腈和四氢呋喃中的一种或几 种。
【专利摘要】本发明提供了一种阿伐那非的合成方法，化合物(18)与化合物(13)或(3)发生亲核取代反应，再经水解后得到化合物(21)或(22)，再与烃基磺酰氯或特戊酰氯反应得到混合酸酐，混合酸酐与化合物(23)反应得到化合物(24)或(25)，然后化合物(24)经氧化后与化合物(9)反应得到阿伐那非，或者化合物(25)直接与化合物(9)反应得到阿伐那非。本发明的合成方法可控性强、步骤简单，且收率高，成本低，适合于工业化生产反应路线如下：
【IPC分类】C07D403-14
【公开号】CN104710411
【申请号】CN201510112518
【发明人】洪健, 许忻, 刘国斌, 刘华晖
【申请人】安润医药科技（苏州）有限公司
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2015年3月13日