一种阿伐那非的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种阿伐那非的制备方法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 阿伐那非，化学名称为：4_[ (3-氯-4-甲氧基苄基）氨基]-2-[2-(羟甲基）-1-吡 咯烷基]-N_(2-嘧啶基甲基）-5-嘧啶甲磺酰胺；分子式：C 23H26C1N703;分子量：483. 95 ;结 构式为：
[0003]
【主权项】
1. 一种阿伐那非的制备方法，其特征是， (1) 以胞嘧啶为起始原料，与二碳酸二叔丁酯进行氨基保护反应得到中间体I; (2) 中间体I先与六甲基二硅氮烷发生反应，然后再在三氯化铝作用下与氯甲酸乙酯 发生傅克反应制得中间体II ; (3) 中间体II与5-溴甲基-1-氯-2-甲氧基苯发生取代反应制得中间体III ; (4) 中间体III先与磺酰氯反应生成活性酯，然后再与L-脯氨醇发生缩合反应制得中 间体IV ; (5) 中间体IV在碱性条件下水解得到中间体V ; (6) 中间体V先与N，N-羰基二咪唑进行反应，然后再与2-氨甲基嘧啶进行酰化反应制 得阿伐那非产品； 其中，中间体I为2-羟基嘧啶-4-氨甲酸异丙酯；中间体II为6-氨基-2-羟基嘧 啶-5-甲酸乙酯冲间体III为6-(3_氯-4-甲氧基-苯甲氨基）-2_羟基嘧啶-5-甲酸乙 酯冲间体IV为6-(3-氯-4-甲氧基-苯甲氨基）-2-(2-羟甲基吡咯烷基）嘧啶-5-甲酸 乙酯冲间体V为6-(3-氯-4-甲氧基-苯甲氨基）-2-(2-羟甲基吡咯烷基）嘧啶-5-甲 酸。
2. 如权利要求1所述的一种阿伐那非的制备方法，其特征是， (1) 将胞嘧啶溶于反应溶剂中，加入碳酸钾，然后滴加二碳酸二叔丁酯溶液，滴加完毕 后反应0. 5-5小时，过滤，滤液减压蒸馏得到中间体I ; (2) 将中间体I溶于六甲基二硅氮烷中，加热至70-KKTC保温反应0. 5-5小时，减压蒸 去六甲基二硅氮烷；然后加入反应溶剂中，再加入氯甲酸乙酯，降温至〇-l〇°C加入三氯化 铝保温反应〇. 5-3小时，然后升温至10-30°C反应1-5小时；将料液加入含盐酸的冰水中， 过滤，滤液静置分层，有机相经浓缩及烘干后得到中间体II ; (3) 中间体II溶于反应溶剂中，加入碳酸钾和碘化钾，然后再加入5-溴甲 基-1-氯-2-甲氧基苯反应2-5小时；反应完全后，过滤，滤液经浓缩，加入甲醇纯化及烘干 后得到中间体III ; (4) 将中间体III溶于反应溶剂中，加入碳酸钾降温至0-10°C，滴加磺酰氯溶液，滴加 完毕后，10-30°C下反应0. 5-3小时，过滤；然后将滤液升温至60-80°C，滴加L-脯氨醇溶 液，滴加完毕后，保温反应0. 5-3小时；反应完成后降温至室温，反应液经浓缩，加入乙醇纯 化及烘干后得到中间体IV; (5) 将中间体IV溶于70%的丙酮水溶液中，加入氢氧化钠，升温至50-60°C保温反应 0. 5-3小时，降至20-30°C，滴加酸调pH值至4-5,保温2-3小时，将析出的固体物过滤，烘干 得到中间体V; (6) 将中间体V悬浮于反应溶剂中，加入N，N-羰基二咪挫，升温至35-55°C反应1-5小 时后加入2-氨甲基嘧啶，升温至60-70°C反应2-5小时；降温至15-35°C，然后加入水，并加 碱调pH至10-11，使产物析出，产物烘干后得到产品阿伐那非。
3. 如权利要求2所述的一种阿伐那非的制备方法，其特征是，所述步骤（1)的反应溶 剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯中的一种；所述步骤（2)的反应溶剂为二氯甲 烷、三氯甲烷中的一种；所述步骤（3)的反应溶剂是二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种；所述步 骤⑷的反应溶剂是乙酸乙醋、乙酸异丙酯、甲苯中的一种；所述步骤（6)的反应溶剂是甲 酰胺、N, N-二甲基甲酰胺、N, N-二甲基乙酰胺中的一种。
4. 如权利要求2所述的一种阿伐那非的制备方法，其特征是，以胞嘧啶计，所述 步骤（1)中的碳酸钾的加入量是2.0-3. Omol/mol ;所述二碳酸二叔丁酯的加入量是 L 0-1. 5mol/mol〇
5. 如权利要求2所述的一种阿伐那非的制备方法，其特征是，以胞嘧啶计，所述步骤 (2)中，六甲基二硅氮烷的加入量为5-10ml/g ;所述氯甲酸乙酯加入量为1. 0-1. 5m〇l/m〇l ; 所述三氯化铝加入量为2. 0-3. Omol/mol 〇
6. 如权利要求2所述的一种阿伐那非的制备方法，其特征是，以中间体II的用量计，所 述步骤（3) 5-溴甲基-1-氯-2-甲氧基苯的加入量是1. 05-1. lmol/mol ;所加入碘化钾的 量是 0. 5-2wt%。
7. 如权利要求2所述的一种阿伐那非的制备方法，其特征是，所述步骤（4)中磺酰氯是 甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、对甲苯基磺酰氯中的一种；所述中间体III与磺酰氯的摩尔比为 1:0. 98-1. 02。
8. 如权利要求2所述的一种阿伐那非的制备方法，其特征是，以中间体III计，所述步 骤（4)中，L-脯氨醇的加入量是1. 5-2. Omol/mol ;以中间体IV计，所述步骤（5)中氢氧化 钠与的加入量为1-1. 5mol/mol〇
9. 如权利要求2所述的一种阿伐那非的制备方法，其特征是，以中间体V计，所述 步骤（6)中，N，N-羰基二咪唑加入量是1. l-1.5m〇l/m〇l ;2_氨甲基嘧啶的加入量是 L 05-1. lmol/mol〇
10. 如权利要求2-8中任意一项所述的一种阿伐那非的制备方法，其特征是，以中间体 II的重量计，所述步骤（3)中加入的碳酸钾的量是1. 8-2. 5mol/mol ;以中间体III计，所述 步骤（4)中加入的碳酸钾的量是1. 2-1. 8mol/mol〇
【专利摘要】本发明公开了一种阿伐那非的制备方法。该方法以胞嘧啶(化合物1)为起始原料，与二碳酸二叔丁酯进行氨基保护反应得到中间体I；中间体I先与六甲基二硅氮烷发生反应，然后再在三氯化铝作用下与氯甲酸乙酯发生傅克反应制得中间体II；中间体II与4-溴甲基-2-氯-1-甲氧基苯发生取代反应制得中间体III；中间体III先与磺酰氯反应生成活性酯，然后再与L-脯氨醇发生缩合反应制得中间体IV，再经水解反应得到中间体V；中间体V先与CDI进行反应，然后再与2-氨甲基嘧啶进行酰化反应制得阿伐那非。该方法每步反应原料简单易得，操作简单，收率高，成本低，更易于工业化生产。
【IPC分类】C07D403-14
【公开号】CN104530015
【申请号】CN201410756983
【发明人】杨庆坤, 张雷雷, 周先国, 李保勇, 吴柯, 张兆珍, 董廷华, 周学文, 李亚鹏
【申请人】齐鲁天和惠世制药有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月10日