阿伐那非的合成方法
【专利摘要】本发明涉及有机化学合成领域，尤其涉及阿伐那非的合成方法，所述方法包括以下步骤：以4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶与3-氯对甲氧基苄胺盐酸盐为原料进行亲核取代反应得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶后，再依次先后经氧化反应、与L-脯氨醇进行亲核反应、酯水解、脱水缩合，最终得到阿伐那非。本发明方法所用原料廉价易得，成本低，操作简便，制得的最终产物，所含杂质少，为固体状态，可直接通过重结晶得到纯品，产物纯度高，适于工业化生产。
【专利说明】阿伐那非的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及有机化学合成领域，尤其涉及阿伐那非的合成方法。
【背景技术】
[0002]Avanafil (商品名Stendra,阿伐那非)，化学名(S)_4_(3_氯_4_甲氧基节氨基)-2- (2-羟甲基-1-吡咯烷基)-N- (2-嘧啶甲基)-5-嘧啶甲酰胺，其结构式如下:
[0003]
【权利要求】
1.一种阿伐那非的合成方法，其特征在于，包括以下步骤: (1)在缚酸剂存在的条件下，4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶与3-氯对甲氧基苄胺盐酸盐进行亲核取代反应得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶； (2)所述4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶经氧化反应得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基磺酰基嘧啶； (3)在缚酸剂存在的条件下，步骤(2)所得4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基磺酰基嘧啶与L-脯氨醇进行亲核反应得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶； (4)在碱性条件下，步骤(3)所得⑶-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶经酯水解得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2- (2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶； (5)在缩合剂和活化剂存在的碱性条件下，步骤(4)所得(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5_羧基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶与2-氨甲基嘧啶经脱水缩合反应得到阿伐那非。
2.根据权利要求1所述的阿伐那非合成方法，其特征在于， 所述步骤(3)中4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲基磺酰基嘧啶与L-脯氨醇进行亲 核取代反应的反应温度为0-40°C，反应时间为4-10小时； 所述步骤(4)的“在碱性条件下”具体为:加入碱性试剂使溶液呈碱性，所述碱性试剂为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钠或碳酸钾； 所述步骤(4)的“(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶经酯水解得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶”步骤的反应温度为10-50°C，反应时间为10-30小时。
3.根据权利要求1所述的阿伐那非合成方法，其特征在于， 所述步骤(5)的“在碱性条件下”具体为:加入有机碱使溶液呈碱性，所述有机碱为三乙胺，N, N- 二异丙基胺或吡啶； 所述步骤(5)脱水缩合反应的反应温度为10-40°C，反应时间为10-30小时。
4.根据权利要求1所述的阿伐那非合成方法，其特征在于，所述的缚酸剂为三乙胺、N，N- 二异丙基胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠或氢化钠中的一种或几种 所述缩合剂为N，N’-二环己基碳酰亚胺，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐或叠氮磷酸二苯酯；所述活化剂为1-羟基苯并三氮唑。
5.根据权利要求1所述的阿伐那非合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中的4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶与3-氯对甲氧基苄胺盐酸盐进行亲核取代反应的反应温度为0-40°C，反应时间为1-2小时； 所述步骤(2)氧化反应的反应温度为10-40°C，反应时间为1-3小时，所述氧化反应所用氧化剂为m-CPBA、过氧乙酸或过氧化氢。
6.一种阿伐那非的合成方法，其特征在于，包括以下步骤: (I)在缚酸剂存在的条件下，4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶与3-氯对甲氧基苄胺盐酸盐进行亲核取代反应得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶； (2)碱性条件下，步骤(1)所得4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶经酯水解得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-甲硫基嘧啶； (3)在缩合剂和活化剂存在的碱性条件下，步骤(2)所得4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5_羧基-2-甲硫基嘧啶与2-氨甲基嘧啶进行脱水缩合反应得到4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2_甲硫基-N-(嘧啶-2-甲基)嘧啶甲酰胺； (4)所述4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-甲硫基-N-(嘧啶-2-甲基)嘧啶甲酰胺经氧化反应得到4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-甲磺酰基-N-(嘧啶-2-甲基)嘧啶甲酰胺； (5)在缚酸剂存在的条件下，步骤(4)所得4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-甲基磺酰基-N-(嘧啶-2-甲基)嘧啶甲酰胺与L-脯氨醇进行亲核取代反应得到阿伐那非。
7.根据权利要求6所述的阿伐那非合成方法，其特征在于， 所述步骤(2)的“在碱性条件下”具体为:加入碱性试剂使溶液呈碱性，所述碱性试剂为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钠或碳酸钾； 所述步骤(2)的“4_(3_氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基擬基-2-甲硫基喃唳经酯水解得到4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-甲硫基嘧啶”步骤的反应温度为10-50°C，反应时间为10-30小时。
8.根据权利要求6所 述的阿伐那非合成方法，其特征在于， 所述步骤(3)的“在碱性条件下”具体为:加入有机碱使溶液呈碱性，所述有机碱为三乙胺，N, N- 二异丙基胺或吡啶； 所述步骤(3)中的脱水缩合反应的反应温度为10-40°C，反应时间为10-30小时； 所述步骤(5)中4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-甲基磺酰基-N-(嘧啶-2-甲基)嘧啶甲酰胺与L-脯氨醇进行亲核取代反应的反应温度为0-40°C，反应时间为4-10小时。
9.根据权利要求6所述的阿伐那非合成方法，其特征在于，所述的缚酸剂为三乙胺、N，N- 二异丙基胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠或氢化钠中的一种或几种 所述缩合剂为N，N’-二环己基碳酰亚胺，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐或叠氮磷酸二苯酯；所述活化剂为1-羟基苯并三氮唑。
10.根据权利要求6所述的阿伐那非合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中的4-氯-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶与3-氯对甲氧基苄胺盐酸盐进行亲核取代反应的反应温度为0-40°C，反应时间为1-2小时； 所述步骤(2)氧化反应的反应温度为10-40°C，反应时间为1-3小时，所述氧化反应所用氧化剂为m-CPBA、过氧乙酸或过氧化氢。
【文档编号】C07D403/14GK104003981SQ201410230853
【公开日】2014年8月27日 申请日期:2014年5月28日 优先权日:2014年5月28日
【发明者】童瑶, 李金岭, 姜申德 申请人:河北康泰药业有限公司