一种Rho激酶抑制剂Y27632化合物的制备方法
【专利摘要】本发明公开一种Rho激酶抑制剂Y27632化合物的制备方法，通过使用具有高选择性的CBS还原法来构建胺的手性，可以得到具有高光学纯度的胺，从而有效、快捷的实现了Y27632化合物的合成；而且本发明所述制备方法简单，所需原料及试剂成本低廉、易于获取，各步反应良好，选择性高，合成过程中的条件温和，适合大规模生产。
【专利说明】一种Rho激酶抑制剂Y27632化合物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种化合物的制备方法，特别是一种Rho激酶抑制剂Y27632化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002]化合物Y27632是一种活性高、选择性好的Rho激酶抑制剂，它在深入理解Rho激酶的生理作用上具有重要的作用。作为重要的生化试剂，Y27632广泛应用于Rho-关联蛋白激酶信号通道的研究中。Y27632也被广泛应用于多种疾病(例如心血管疾病、癌症、艾滋海默症)的治疗和诊断的研究中。所以高效实用地合成制备Y27632具有重要的意义。
[0003]Y27632的化学结构式如下:
[0004]
【权利要求】
1.一种Rho激酶抑制剂Y27632化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: a、将原料化合物I即(反式)_1，4-环己二甲酸单酯和二甲基羟胺加入至N2保护的三口烧瓶中，随后加入二氯甲烷和EDCI，(TC条件下加入N，N’ -二甲基氨基吡啶，室温下搅拌过夜，反应液水洗后用二氯甲烷萃取，合并有机相，再分别依次用盐酸、饱和NaHCO3、水以及饱和NaCl溶液洗涤，有机相干燥，过滤浓缩，得到化合物2即(反式)-4-(N-甲氧基-N-甲基甲酰胺)环己基甲酸酯； b、将所述化合物2加入至三口烧瓶中，再加入THF，在N2保护下，降温至-20°C，保持10min，缓慢加入甲基锂乙醚溶液，滴加完毕后，0°C继续搅拌30 min，反应完成后，向反应瓶中滴加盐酸以及H2O,将有机相分离浓缩，再溶于乙酸乙酯中，用H2O稀释水相中的固体，然后分别依次用乙酸乙酯进行萃取，合并所有有机相，干燥过滤浓缩，过柱纯化，得到化合物3即(反式)-4-乙酰基环己基甲酸酯； C、将所述化合物3和THF加入至三口烧瓶中，在N2保护下，降温至-78°C，向反应瓶中加入R-CBS并保持在-78°C，继续搅拌5 min，然后，向反应液中滴加含反式_4_乙酰基环己甲酸甲酯的THF溶液，滴加完毕后，继续搅拌10 min，然后缓慢升温至0°C，保持0°C的温度继续搅拌90 min,反应完成后，降温至-70 V~-80°C，缓慢加入MeOH进行淬灭反应，浓缩反应液，得到含有白色固体的粘稠液体，将所述粘稠液体溶解于乙酸乙酯中，依次分别用IN的盐酸、饱和NaCl以及H2O洗涤，干燥浓缩，得到化合物4即(反式)-4- (IS-乙醇)环己基甲酸酯； d、将所述化合物4、邻苯二甲酰亚胺、三苯基磷加入至三口烧瓶中，在N2保护下，加入THF,降温至O~5°C， 向反应液中缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯，滴加时温度保持在5°C以下，搅拌过夜，反应完成后，浓缩去除THF，再加入石油醚和乙酸乙酯的混合液剧烈搅拌，析出大量的黄色固体，过滤，用石油醚和乙酸乙酯的混合液淋洗滤饼，浓缩过柱，得到化合物5即(反式)-4-[乙基-1R-(邻苯二甲酰亚胺)]环己基甲酸酯； e、将所述化合物5、水合肼以及无水乙醇加入至单口瓶中，加热回流I~2h，待反应完成后，冷却过滤，滤液浓缩至无固体析出，得到化合物6即(反式)-4-(乙基-1R-胺基)环己基甲酸酯； f、将所述化合物6、Boc酸酐、Et3N以及THF加入至单口瓶中，在N2保护下，搅拌3h，浓缩除去THF，再加入乙酸乙酯，混匀后再依次分别用盐酸、饱和饱和NaHCO3以及水洗涤，有机相干燥，过滤浓缩后，过柱分离，得到化合物7即(反式)-4-[乙基-1R-胺基(N-叔丁氧羰基)]环己基甲酸酯； g、将所述化合物7、MeOH,NaOH加入至单口瓶中，反应液室温搅拌3 h，待反应完成后，调PH值至7~8，浓缩除去甲醇，再调pH至I~2，析出大量的白色固体，过滤水洗干燥，得到化合物8即(反式)-4-[乙基-1R-胺基(N-叔丁氧羰基)]环己基甲酸； h、将所述化合物8、4_氨基吡啶、TBTU以及DMF加入至三口瓶中，在N2保护下，向反应液中缓慢加入二异丙基乙基胺，反应液在室温下搅拌过夜，待反应完成后，浓缩除去DMF，得到棕色粘稠液体，萃取所述棕色粘稠液体，合并有机相，干燥浓缩过柱，得到化合物9即(反式)-4_[乙基-1R-胺基(N-叔丁氧羰基)]环己基-(4-氨基吡卩定)甲酰胺； 1、将所述化合物9和二氯甲烷加入至单口瓶中，在0°C下，向反应液中滴加盐酸乙醚溶液，室温搅拌过夜，待反应完成后，浓缩干燥，加入乙酸乙酯，IN NaOH调pH至8，分液，有机相水洗，干燥，过柱子纯化，得到Rho激酶抑制剂Y27632。
2.根据权利 要求1所述的Rho激酶抑制剂Y27632化合物的制备方法，其特征在于:所述(反式)-1，4-环己二甲酸单酯包括甲酯、乙酯、异丙酯、叔丁酯、苄酯。
【文档编号】C07D213/75GK104072407SQ201410229820
【公开日】2014年10月1日 申请日期:2014年5月28日 优先权日:2014年5月28日
【发明者】阿不都赛米.马木提, 贲一飞 申请人:苏州凯瑞医药科技有限公司