一种(s)(-)-氨磺必利的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体设及抗精神病药（S)(-)-氨横必利的制备方法。
【背景技术】
[0002] 氨横必利是由法国Sanofi-Sythel油0公司开发的一种新型非典型抗精神病药， 可选择性作用于多己胺化和D 3受体而发挥作用，在欧洲和世界范围内广泛用于临床的苯甲 酷胺衍生物，2011年在中国上市，主要用于治疗急性或慢性精神分裂症的阳性及阴性症状， 具有锥体外系副作用少、不会升高血糖等优点。其左旋体（s)(-)-氨横必利药理活性是消 旋体的2倍W上，毒副作用更小，安全性更高。（S)(-)-氨横必利结构式为：
[0003]
【主权项】
1. 一种制备⑶（-)-氨磺必利的方法，所述方法包括： (1) 式（IV )所示化合物与式（V )所示化合物在碱性条件下进行缩合反应，生成式 (VI)所示化合物；
其中=R1选自1-4个碳原子的直连或支链烷基，或卤原子取代的1-4个碳原子的直连或 支链烷基；馬选自苄基、对甲氧苄基、2, 4-二甲氧苄基、对硝基苄基、对甲基苄基； (2) 式（VI)所示化合物脱去R2基团，制得产物（S)(-)-氨磺必利。
2. 根据权利要求1所述制备（S)(-)-氨磺必利的方法，上述步骤（2)式（VI)所示化 合物在酸性条件下脱去R2基团。
3. 根据权利要求1所述制备（S)(-)-氨磺必利的方法，其中R1为叔丁基。
4. 根据权利要求1所述制备⑶（-)-氨磺必利的方法，其中R 2为2, 4-二甲氧苄基。
5. 根据权利要求1所述制备（S)(-)_氨磺必利的方法，步骤（1)的反应温度为10~ 20。。。
6. 根据权利要求1所述制备（S)(-)-氨磺必利的方法，其特征在于，所述的碱选自三乙 胺、吗啉、N-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾。
7. 根据权利要求2所述制备（S)(-)-氨磺必利的方法，其特征在于，所述的酸选自氯化 氢甲醇溶液、盐酸和四氢呋喃组合体、盐酸和丙酮的组合体、甲磺酸或三氟乙酸。
8. -种合成⑶（-)_氨磺必利的中间体，其结构如下：
其中，R2选自苄基、对甲氧苄基、2, 4-二甲氧苄基、对硝基苄基、对甲基苄基。
9. 一种如权利要求8所述合成（S)(-)-氨磺必利的中间体的合成方法，其特征在于，以 L-脯氨酸为原料，经溴乙烷取代、缩合、还原得到，其合成路线如下：
其中，还原所用的还原剂选自氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、二异丁基氢化铝、乙硼 烷、钠/液氨。
10.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述还原剂为乙硼烷。
【专利摘要】本发明涉及一种制备(S)(-)-氨磺必利的方法，该制备方法中引入R2基团，R2选自苄基、对甲氧苄基、2,4-二甲氧苄基、对硝基苄基、对甲基苄基，一方面增加了空间位阻，避免了副反应的发生，另一方面R2基团活化了氨基、增加了氨基的亲核性，使缩合反应更容易在温和条件下进行。本发明具有原料低毒易得、反应条件温和的特点，避免了手性异构体右旋体的产生，更适于工业化生产。
【IPC分类】C07D207-09
【公开号】CN104725292
【申请号】CN201510127500
【发明人】王力, 王诗宏, 王华权, 洪磊
【申请人】湖北荆江源制药股份有限公司
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2015年3月23日