端基具有亲脂性结构的线性脂肽、其制备方法及用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及端基具有亲脂性结构的线性脂肽、其制备方 法及用于制备抗辐射损伤的药物的用途。
【背景技术】
[0002] 辐射可引起肠型、脑型和骨髓型等放射病。辐射诱发的淋巴及造血系统破坏是导 致败血症和死亡的主要原因。机体受到辐射后更易受到外界微生物的感染并伴有进行性的 淋巴结、脾及骨髓等组织器官萎缩。随着核工业和辐射应用的日渐广泛，辐射防护越来越 受到人们的关注。特别是在医药领域，接受诊断和放化疗的患者，都是直接暴露在辐射之 下，无法采用物理防护。我国约有70%恶性肿瘤患者需要放射线治疗，伴随着放射治疗经常 会产生不同程度的副反应，有的病人由于放射损伤非常严重被迫终止有效的治疗。
[0003] 目前，临床使用的辐射损伤防治药物主要包括含硫化合物、激素类、植物药、细胞 因子等。研究最广泛和较深入的是含硫类化合物，这类药物主要通过捕获或清除体内自由 基发挥辐射损伤防治作用，通常在受到辐照前使用才有效。含硫辐射防护剂的缺点是毒副 作用明显，只有在达到中毒剂量时才显示出抗辐射活性，有效作用时间较短。WR-2721 (氨 磷汀）是目前FDA唯一批准上市的辐射损伤防护剂，即属于含硫类化合物。由于该药物发 挥疗效时所需剂量接近于出现毒性的剂量，可以引起低血压、恶心、呕吐等副作用且半衰期 短、价格昂贵，使其在临床上的使用受到限制。雌激素类与含硫类效价相当，但其有效剂量 却为生理浓度的上千倍，长期使用副作用不易克服。细胞因子类价格昂贵，难以常温保存， 还有药物普遍具有严重的副作用。中草药类疗效肯定，但系复方，有效单体的结构不明确， 使其在临床上的使用受到限制。因此寻找作用机制新颖、疗效确切、低毒、质量可控的新型 抗辐射药物一直是药物化学领域的研究热点之一。
[0004] 近年来，出现了以Toll样受体（Toll-like receptors, TLRs)为革巴标开发福射损 伤防护药物的研究，而且取得了不错的进展。
[0005] TLRs是一类在天然免疫系统发挥重要作用的受体，因其与Toll基因的相似性 而得名，发现于1997年。迄今为止，已经发现的TLRs在人类体内共表达11种，小鼠 体内13种。TLRs在天然免疫应答中可通过识别病原微生物的相关分子模式（pathogen associated molecular patterns，PAMPs)如脂多糖（lipopolysaccharide，LPS)、月旨蛋白 (lipoprotein)、病原微生物遗传物质核酸等，激活先天性免疫应答。
[0006] CBLB502是一种多肽(蛋白）药物，源于沙门氏菌鞭毛蛋白的一部分。该物质能够 选择性与细胞表面的TLR5作用，做为Toll样受体激动剂，CBLB502可以激活TLR信号转导 通路，启动下游的NF-KB核转录因子，促进与免疫相关的细胞因子的表达。Burdelya等人研 究发现：在大鼠和恒河猴接受全身性、致死性射线照射前给予CBLB502,可以保护大鼠和恒 河猴的血液系统及胃肠道系统免受损伤并显著提高他们的生存率。
[0007] 脂蛋白（lipoprotein)是细菌细胞壁的主要组成成分之一，它们是一类天然 的TLRs激动剂。不同种属细菌的脂蛋白虽然没有序列同源性，但它们的N-端都具有 Acyl-Dhc(Acyl)2结构，如下式所示，其中Acyl表示长链脂肪酰。
[0008]
【主权项】
1. 一种脂肽化合物，其由一个亲脂性结构单元与一条线性多肽链通过酰胺键相连，亲 脂性结构单元位于线性多肽链的N-末端或C-末端，其结构如式I或式II所示， FM-CONH-PC-X PC-CONH-FM-X 式I 式II 其中，FM表示亲脂性结构单元， PC表示多肽链，为含有η个氨基酸残基的线性多肽，n=2-30,所包含的氨基酸残基可以 是天然或非天然氨基酸， X=OH 或 NH2, 当X=OH时，表示脂肽化合物的C末端为羧酸形式（-C00H); 当X=NH2时，表示脂肽化合物的C末端为酰胺形式（-CONH2); 或其药学上可接受的盐。
2. 权利要求1的脂肽化合物，其中所述亲脂性结构单元（FM)选自式III~式VI、棕榈酸 (酰）和肉豆蘧酸(酰)， 式III 式IV 式V 式VI 其中 R表示H或含有5至20个碳的直链烷酰基或氨基(酸）酰基； C15H31CO表示棕榈酰（Pam)，两个手性碳的构型组合为R，R。
3. 权利要求2的脂肽化合物，其中式III所示的亲脂性结构单元（FM)如式W所示： 式W
其中C15H31CO表示棕榈酰（Pam)，两个手性碳的构型组合为R，R。
4. 权利要求1的脂肽化合物，其中所述PC选自SSEESNDK、VQGEESNDK、KDNSEEGQV、 SKDNSEEGQV、RRRR、KKKK、SKKKK、SSKKKK、SKSKKKK、SKSSNA、SYEESYDYK 和 SSYEESYDYK 中的一 种或几种，在上述多肽的N端和/或C端可以连接或不连接一个或多个小分子化合物，所述 小分子化合物为疏水性的天然或非天然氨基酸或其它疏水性分子及其组合，例如Qal (3)、 AhxA、Ahx、β-Ala、Nal(2)、Biotin、OH、NH2。
5. 权利要求4的脂肽化合物，所述PC选自： Qal(3)-SSEESNDK-OH ； VQGEESNDK ； AhxA-VQGEESNDK ； Ahx-VQGEESNDK ； β -Ala-VQGEESNDK ； Nal (2)-VQGEESNDK ； KDNSEEGQV ； SKKKK(Biotin)； RRRR ； KKKK ； SKKKK ； SSKKKK ； SK-SKKKK ； SYEESYDYK ； SSYEESYDYK ； SKSSNA。
6. 权利要求1-5任一项的脂肽化合物，其选自： Dhc (Pam) 2-Qal (3) -SSEESNDK-OH ; Dhc (Pam) 2-Ahx-A-VQGEESNDK-〇H ; Dhc (Pam) 2-Ahx-VQGEESNDK-〇H ; Dhc (Pam) 2-Ahx- β -Ala-VQGEESNDK-OH ; ChoIestero1-0C0CH2CH2C0-VQGEESNDK-OH ； KDNSEEGQV-Dhc(Pam) 2-〇H ； VQGEESNDK-Dhc(Pam) 20H ； (CH3) 3N+Cl-CH2C〇-Dhc (Pam) 2-VQGEESNDK-OH ； Dhc (Pam) 2-SKKKK (Biotin) -OH ; Dhc (Pam) 2-RRRR-NH2 ; Cholesterol-〇COCH2CH2C〇-SKKKK-〇H ； Cholesterol-〇COCH2CH2C〇-S-SKKKK-〇H ； Pam-Lys(Pam)-S-SKKKK-OH ; Cholesterol-〇COCH2CH2C〇-SK-SKKKK-〇H ； Pam-Lys(Pam)-SKKKK-OH ; Cholesterol-OCOCH2CH2CO-SYEESYDYK-NH2 ； Pam-SYEESYDYK-NH2 ； Cholesterol-OCOCH2CH2CO-S-SYEESYDYK-NH2 ； Pam-Nal(2)-VQGEESNDK-OH ; Cholesterol-OCOCH2CH2CO-SKSSNA-NH2 ； Pam-KDNSEEGQV-NH2 ； Cholesterol-〇COCH2CH2C〇-KDNSEEGQV-NH2 ； Dhc (Pam) 2-S-KDNSEEGQV-NH2 ;和 Dhc(Pam)2-KKKK-OH0
7. 药物组合物，其含有权利要求1-6任一项的脂肽化合物，以及药学上可接受的载体 或赋形剂。
8. 权利要求1-6任一项的脂肽化合物在制备用于预防和/或治疗辐射引起的损伤的药 物中的用途。
9. 权利要求1-6任一项的脂肽化合物在制备用于增强生物体的免疫应答或者用于预 防或治疗与免疫相关的疾病的药物中的用途。
10. 权利要求1-6任一项的脂肽化合物在制备作为Toll样受体激动剂的药物中的用 途。
【专利摘要】本发明涉及药物化学领域，具体涉及端基具有亲脂性结构的线性脂肽、其制备方法及其用于制备抗辐射损伤的药物的用途。所述脂肽由一个亲脂性结构单元与一条线性多肽链通过酰胺键相连，亲脂性结构单元位于线性多肽链的N-末端或C-末端。本发明的脂肽具有显著的辐射损伤防护活性，具有良好的药用开发前景。
【IPC分类】A61K38-08, A61K38-07, C07K5-11, C07K7-06, A61P17-16, C07K7-02, A61P39-00, A61P37-02, A61P37-04
【公开号】CN104744563
【申请号】CN201310740373
【发明人】刘克良, 韩寒, 葛常辉, 周宁, 许笑宇, 孟庆斌, 孙芳芳, 王文龙, 田洋
【申请人】中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所, 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2013年12月27日
【公告号】WO2015096725A1