一种恩替卡韦晶体化合物及其胶囊制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗HBV的口服核苷类药物恩替卡韦晶体化合物及其胶囊制剂。
【背景技术】
[0002] 慢性乙型病毒性肝炎（ChronicViralHepatitisB,CH-B)是一种严重危害人类 健康的常见病，慢性乙肝的防治是一个全球性公共卫生问题，已引起世界各国的关注。全球 约有几亿人感染过乙型肝炎病毒，其中慢性乙肝病毒携带者约有4亿人。在被感染的患者 中，约有15%~40%将发展成为肝硬化，肝衰或肝癌。乙肝病毒携带者中，50%~75%的 人有活动性病毒复制的慢性乙肝，估计5年中从慢性乙肝进展为肝硬化的发生率为2%~ 20% ;从代偿性肝硬化到肝脏失代偿为20%~23% ;从代偿肝硬化到肝癌为6%~15%。 全球每年有超过50万人死于原发性肝癌，而其中多达80%的原发性肝癌是由慢性乙肝引 起的，乙肝已成为全球第十大死亡原因。全世界几亿慢性乙肝患者有75%生活在亚太地 区，而我国是病毒性肝炎的高发区，平均年发病率为120~140万，其中尤以乙型肝炎（HB) 为突出。我国乙型肝炎病毒（HBV)感染率高达57. 63%，即全国至少有6亿人感染过HBV。 HBsAg阳性率9. 75%，约有1. 2亿人，占全球的1/3 ;其中约1/4将发展为慢性肝病，部分患 者可发展为肝硬化，甚至演变为肝癌。目前有现症慢性乙肝患者2000多万人。每年有23. 7 万人死于乙型肝炎相关的疾病，其中有15. 6万人死于肝癌。所以，全球迫在眉睫的是尽快 找到一种能够降低HBV感染率和治疗慢性肝炎的药物。
[0003] 恩替卡韦片由美国百时美施贵宝公司（Bristol-MyersSquibb)研究、开发，美 国食品药品监督管理局（FDA)于2005年3月29日正式批准了恩替卡韦（英文商品名： Baraclude)。恩替卡韦为白色或类白色粉末，在DMF中易溶，在0?lmol/L盐酸和0?lmol/L 氢氧化钠中略解，在甲醇中微溶，在水和乙醇中极微溶解，在乙腈中几乎不溶，不具引湿性。 恩替卡韦为环戊基鸟嘌呤核苷类似物，其结构式为：
[0004]
[0005] 它是一种选择性抗HBV的口服核苷类药物。该药口服吸收迅速，组织分布广泛，肾 脏内浓度较高，血浆蛋白结合率和体内代谢率均较低，约60 %~80 %以原形从肾脏排泄， 其他代谢产物有葡萄糖醛酸结合物和二种硫酸结合物。该药原来研究是用于治疗单纯疱疹 病毒感染的，但其对疱疹病毒仅有中度的抑制。后来发现该药有极强的抑制HBVDNA的作 用，且毒性很低，因此成为目前正在研究的抗HBV核苷类药物中的重点。在体外HBVDNA转 染的H印G2细胞的药物抗HBV实验中发现，它是现有抗HBV核苷类似物中作用最强的一种。 它对乙肝病毒（HBV)多聚酶作用机制是：通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤 核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的所有三种活性= (I)HBV多 聚酶的启动；（2)前基因组mRNA逆转录负链的形成；（3)HBVDNA正链的合成。所以它具有 很好很有效的抗HBV感染的作用。
[0006] 恩替卡韦的水溶性比较差，现有技术有公开恩替卡韦片剂或恩替卡韦胶囊制剂。 中国专利申请CN201310383392.X公开了一种恩替卡韦胶囊，内容物填充在胶囊壳内，所 述的内容物是将含药细粉与润滑剂混合而得，所述的含药细粉是将恩替卡韦、葡甲胺及水 溶性填充剂溶解于水中后喷雾干燥而成，恩替卡韦与葡甲胺的重量比为1 :15~50,通过 使用大量的葡甲胺提高恩替卡韦的水溶性，从而改善恩替卡韦的均匀度。中国专利申请 CN201210004946. 6公开一种恩替卡韦胶囊，其组分包括恩替卡韦、预胶化淀粉和微晶纤维 素，1000粒胶囊内含有恩替卡韦0. 5g，预胶化淀粉30~100g，微晶纤维素30~100g，润滑 剂0~2g，通过恩替卡韦和微晶纤维素采用等量递加法混合，然后与预胶化淀粉混合，装入 胶囊壳内即可，它的溶出速率较慢，从而起效慢。中国专利申请CN200710026680. 4公开的 一种恩替卡韦控释胶囊，胶囊内的成分为恩替卡韦〇. 01~5%，填充剂50~90%，粘合剂 0. 5~15%，助流剂0. 1~5% ;膜控释包衣成分为膜衣材料1~15%，抗粘剂0. 1~5%， 致孔剂〇. 1~5%，增塑剂0. 1~5%，该胶囊它的溶出速率更慢，在4小时之内释放26. 38% 活性成分，24小时后94%以上的活性组分全部释放。
[0007] 通常，对于药物制剂，具体本申请的恩替卡韦胶囊制剂，希望活性组分稳定，辅料 越少越好，且辅料的对人体的副作用越小越好，对于活性成分剂量少的制剂，每个胶囊内的 活性组分含量的差别需要尽可能的减少，换而言之，保证活性组分在辅料中能均匀快速地 溶出至关重要，尽可能在短时间内释放药物，达到治疗血药浓度，同时，获得长时间平稳的 治疗血药浓度，使得该活性组分在体内短期内起效、且长时间保持药效，提高患者的顺应 性。为此特提出本发明。
【发明内容】
[0008] 本发明的一个目的是提供一种恩替卡韦晶体化合物，该恩替卡韦晶体化合物的水 溶性有明显的提尚。
[0009] 本发明的另一个目的是提供恩替卡韦胶囊，本发明的恩替卡韦胶囊所用的药物辅 料对人体几乎不具有副作用，经体外实验验证，在短时间内能够释放达到治疗血药浓度，且 长时间保持治疗血药浓度。
[0010] 本发明的在一个目的是提供一种恩替卡韦胶囊的制备方法。
[0011] 为实现本发明的目的，采用如下技术方案：
[0012] -种恩替卡韦晶体化合物，该晶体化合物使用Cu-Kai射线测量的X-射线粉末衍 射如附图1所示。
[0013] 具体的，恩替卡韦晶体进行Cu-Kai射线测量的X-射线粉末衍射（如图1所示） 中，在 11.1° ±0.1。，13.9。±0.1。，14.4。±0.1。，21.1。±0.1。，21.8。±0.1。， 22.1° ±0.1°，23. 5° ±0.1°，25. 2° ±0.1°，25. 4° ±0.1° 衍射角（2 9)显示特征 峰。
[0014] 上述恩替卡韦晶体化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0015] (1)将恩替卡韦固体加入二甲基乙酰胺与甲醇的混合溶剂中，温度在35~40°C的 条件下，恩替卡韦固体全部溶解；
[0016] (2)控制温度在35~40°C的条件下，在步骤（1)得到的溶液中加入异丙醇的水溶 液，其中，异丙醇的水溶液中含有异丙醇的质量百分比为30%~40%;
[0017] (3)加入异丙醇的水溶液之后，以速率为2. 5~3. 5°C/IOmin降温至0~-KTC， 在0~-KTC静置12~20小时，析出晶体，过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥后，得到恩替卡 韦晶体。
[0018] 其优选的，步骤（1)中，二甲基乙酰胺和甲醇之间的体积为2.0 :(1.5-2.0);更优 选的，所述的二甲基乙酰胺和甲醇之间的体积为2. 0 :2. 0。
[0019] 所述的恩替卡韦与混合溶剂的质量体积比为（10-15)g:100ml。
[0020] -种恩替卡韦胶囊剂，胶囊内的填充物包括：恩替卡韦晶体化合物、增溶剂、填充 剂、崩解剂、润滑剂、以及粘合剂。
[0021] 所述的恩替卡韦晶体使用Cu-Kai射线测量的X-射线粉末衍射如附图1所示，恩 替卡韦的含量为每粒〇. 5mg。
[0022] 胶囊中各组分之间的重量比为：
[0023]
[0024] 所述的增溶剂包括蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖三硬脂酸酯、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、 羟乙基纤维素、羟丙基纤维素的一种或两种以上的混合。
[0025] 所述的填充剂包括乳糖、淀粉、微晶纤维素，糊精、糖粉、硫酸钙、蔗糖、甘露醇、微 晶纤维素、葡萄糖、预胶化淀粉、氧化镁、硫酸钙的一种或两种以上的混合。
[0026] 所述的崩解剂包括羧甲基淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、淀粉、微晶纤维素、交联 羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、海藻酸、枸橼酸、聚山梨酯80、甘氨酰基淀粉钠的一种或两种 以上的混合。
[0027] 所述的润滑剂包括二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、氢氧化铝凝胶、氧化 镁、石蜡、白油、甘油、甘氨酸、单硬脂酸甘油酯的一种或两种以上的混合。
[0028] 所述的粘合剂包括羟丙基纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、糊精、聚维酮、乙基纤 维素、乙醇的一种或两种以上的混合。
[0029] 上述恩替卡韦胶囊剂的制备方法，包括如下步骤：
[0030] (1)配置粘合剂溶液，放置备用；
[0031] (2)取处方量的恩