新型的类固醇化合物作为cyp11b、cyp17及或cyp21抑制剂的制作方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明提供了 一种为CYP1IB、CYP17及或CYP21抑制剂的化合物，经口服或注射给 药途径，作为用于治疗雄激素依赖型疾病、病症和病状的用途。本发明还描述了该新型化合 物的合成方法。 技术背景
[0002] 前列腺癌是人类特有的疾病，在欧美是男性最常见的恶性肿瘤之一，在美国前列 腺癌发病率占第1位，死亡率仅次于肺癌。中国、日本、印度等亚洲国家前列腺癌发病率远 低于欧美，但有增长趋势。
[0003] 在我国，前列腺癌从1993年的1. 71/10万男性人口增加到7. 9人/10万男性，而 且以每年10%的速度递增。伴随着我国社会老龄化现象日趋严重，未来我国前列腺癌的发 病可能进入高峰期。
[0004] 已经证明，雄激素在前列腺癌的发展、生长及进展中起着重要作用。两种重要的雄 激素为睾固酮和二氢睾固酮。睾丸合成约90%的睾固酮，其余10%由肾上腺合成。睾固酮 借由集中于前列腺的酶类固醇进一步转化为更有效的雄激素DHT。
[0005] 因前列腺癌通常为雄激素依赖型，因此外科或者药理学阉割减少雄激素产生为此 适应症的主要治疗方案。雄激素剥夺已用于晚期前列腺癌及转移性前列腺癌的疗法。然而 睾丸切除术减少睾丸的雄激素产生，但并不影响肾上腺中雄激素的产生。CYP17涉及雄激素 生物合成的关键中间体，故其药理学抑制为有前景的治疗，其中睾丸，肾上腺以及外围雄激 素生物合成均将减少，因此CYP17抑制为重要的前列腺癌研究方向。
[0006] 临床上已经CPY17抑制剂药物，如醋酸阿比特龙于2011年4月28日经美国FDA 批准上市，与泼尼松联用治疗去势性前列腺癌。阿比特龙靶向抑制调节雄激素生成酶CY017 的活性，减少雄激素的生成，从而缓解肿瘤的生长。
[0007] 而发布在2015年6月1日的《自然》（Nature)杂志上，来自克利夫兰诊所 (ClevelandClinic)的研究人员第一次发现，阿比特龙（abiraterone，Abi)的代谢产物 (D4A)比它的前体具有更强力的抗癌特性。
[0008] CYP21及CYP11B1为对皮质醇合成至关重要的两种酶，且皮质醇的过度的产生，已 经牵涉库兴氏症群。库兴氏症群是指长期暴露于过量糖皮质素诱发的表现形式，且其可由 各种原因引起。自发性库兴氏症群可由各原因引起，所有原因的共同之处在于肾上腺长期 过量分泌皮质醇。
[0009] 皮质醇过多症的短期和长期后果要求皮质醇含量必须正常化，外科乙醇垂体腺瘤 仍代表一线治疗，在外科失败的情况下，接着放射治疗。二阻断皮质醇过量产生的安全有效 的药物仍缺乏，药物治疗不为主要的治疗方案。
[0010] 在药物治疗方向上，以阻断CYP21及CYP11B1为合理的治疗对策。已经有若干药 物用于库兴氏症群，该药物包括甲比酮，酮康唑，甲苄米酯及米托坦。虽然这些药物在临床 上有显著疗效，但效力因缺乏阻断CYP11B1活性效能而受限制。
[0011] 本文提供阿比特龙代谢产物D4A前提药物，在体内迅速代谢成D4A，新前提药物具 有很高的临床价值。
【发明内容】
[0012] 本发明提供一种化学结构式A所示化合物或其药学上可接受的盐。
[0013]
[0014] 其中X为-C(0) -、-0-CH2-0-、膦酰基；
[0015] 当X为：-C(0)_时，R1为烷基、烷氧基、-CH-NH-R2、-NR3R4,其中R2为烷基、羟基烷 基，R3为烷基，R4为烷基；
[0016] 当X为-0-CH2-0-时，R1为酰基、R5-0-C(0)-，其中R5为烷基、膦酰基；
[0017] 当X为：膦酰基时，R1不为任何取代基。
[0018] 所述的化学式A所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于可接受的盐包括 磷酸盐、硫酸盐、硼酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、吡啶甲酸 盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、枸杞酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺 酸盐、四氟硼酸盐、六氟硼酸盐、氯化物、溴化物或碘化物。
[0019] 利用本发明所得化合物通过口服给药途径给药于人。用于口服给药的固体剂型包 括胶囊剂，片剂，丸剂，散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，本发明化合物与至少一种常规惰 性辅料混合，例如淀粉，微晶纤维素，或下述成分混合：(a)填充剂，例如乳糖、淀粉、微晶纤 维素、糊精、磷酸氢钙、甘露醇；(b)粘合剂，如淀粉浆、纤维素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮； (c)崩解剂，如交联羧甲纤维素钠、交联羧甲淀粉钠、干淀粉；（d)润滑剂，如滑石粉、聚乙二 醇、十二烷基磺酸钠、硬脂酸镁。
[0020] 用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、悬浮液、溶液、糖浆。除了本 发明化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水和其他溶剂，增溶剂 和乳化剂。
[0021] 本发明化合物可注射给药方式于人。除了本发明化合物外，注射剂型包含本领域 常规采用的惰性稀释剂，如水和其他溶剂，增溶剂。
[0022] 本发明还提供制备化学结构式A的方法，由D4A经与LDA反应，再与R-C(0) -C1反 应，生成目标化合物，合成路线如下：
[0023]
【具体实施方式】
[0024] 以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方 案，并非限定本发明的实质。
[0025] 将34. 7gD4A在无水500mlTHF中，降温至-78度。保持温度不高于-65度，滴加 120ml(lmol/L)LDA，滴加完毕于不高于-65度反应lh，滴加8. 5g乙酰氯，保温反应0. 5h，升 温至室温，滴加50ml饱和氯化铵溶液，加入500ml二氯甲烷萃取，有机相用50*3食盐水洗 涤，无水硫酸钠干燥有机相，蒸馏出去有机溶剂，得到粗品，用乙酸乙酯/正己烷结晶得产 品 18g。
[0026]
[0027] 将34. 7gD4A在无水500mlTHF中，降温至-78度。保持温度不高于-65度，滴加 120ml(lmol/L)LDA，滴加完毕于不高于-65度反应lh，滴加12.0g乙氧基甲酰氯，保温反应 0. 5h，升温至室温，滴加50ml饱和氯化铵溶液，加入500ml二氯甲烷萃取，有机相用50*3食 盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，蒸馏出去有机溶剂，得到粗品，用乙酸乙酯/正己烷结 晶得产品19. 5g。
[0028]
[0029] 将34. 7gD4A在无水500mlTHF中，降温至-78度。保持温度不高于-65度，滴加 120ml(lmol/L)LDA，滴加完毕于不高于-65度反应lh，滴加15. 2g乙氧基甲酸氯甲酯，保温 反应0. 5h，升温至室温反应lh，滴加50ml饱和氯化铵溶液，加入500ml二氯甲烷萃取，有机 相用50*3食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，蒸馏出去有机溶剂，得到粗品，用乙酸乙酯 /正己烷结晶得产品17. 5g。
[0030]
[0031] 将34. 7gD4A在无水500mlTHF中，降温至-78度。保持温度不高于-65度，滴 加120ml(lmol/L)LDA，滴加完毕于不高于-65度反应lh，滴加32. 6g二苄酯磷酰氯，保温反 应0. 5h，升温至室温反应lh，滴加50ml饱和氯化铵溶液，加入500ml二氯甲烷萃取，有机相 用50*3食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，蒸馏出去有机溶剂，得到粗品，加入200ml甲 醇，1. 2g5 %Pd/C，常温常压下加氢反应12h，过滤，得有机相，减压除去溶剂，所得粗品，加 入15ml甲醇重结晶得约11. 5g产品。 [0032]
【主权项】
1. 一种式A的化合物X为-C(O)-、《H2-0-、勝醜基； 当X为：-C(0)-时，R1为烷基、烷氧基、-CH-NH-R2、-NR3R4,其中R2为烷基、羟基烷基，R3 为烷基，R4为烷基； 当X为-0-CH2-0-时，R1为酰基、R5-O-C(O)-,其中R5为烷基、膦酰基； 当X为：膦酰基时，R1不为任何取代基。2. 如权利要求1所述的化学式A所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于可接 受的盐包括磷酸盐、硫酸盐、硼酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、 吡啶甲酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、枸杞酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、 三氟甲磺酸盐、四氟硼酸盐、六氟硼酸盐、氯化物、溴化物或碘化物。3. -种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐与 一种以上药学上可接受的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。4. 如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物适合口服给药，也适合其 他如注射给药等给药方法。5. 如权利要求3所述药物组合物，其特征在于，所述组合物可以是片剂、胶囊、颗粒剂、 口服液或悬液等液体制剂形式。6. -种药物组合物，其特征在于权利要求1所述化学结构式A所示化合物或其药学上 可接受的盐，与一种或一种以上药学上可接受的溶媒。7. 如权利要求6所述药物组合物，其特征在于，所述组合物适合注射给药的给药方法。8. -种抑制CYP11B、CYP17及或CYP21酶的方法，其包括权利要求1-3所述的化合物或 4-6药物组合物任一化合物或药学上可接受的盐或药物组合物与CYP11B、CYP17及或CYP21 酶接触。9. 如权利要求1-3所述的化合物或4-6药物组合物在治疗雄激素依赖型病症的应用， 如前列腺癌、良性前列腺肥大、前列腺上皮内瘤样病变、多毛症、痤疮、雄激素性脱发、多囊 卵巢症。10. 如权利要求9,其中该雄激素依赖型病症为前列腺癌。
【专利摘要】本文提供了式(A)的CYP11B、CYP17及或CYP21抑制剂，用于治疗雄激素依赖型疾病、病症和病状的用途。本文还描述了至少一种本文所描述的药物组合物。
【IPC分类】A61K31/661, A61P17/14, C07J43/00, A61P17/00, A61P17/10, A61P15/00, A61K31/58, A61P35/00, A61P13/08
【公开号】CN105037478
【申请号】CN201510315356
【发明人】郭明山
【申请人】郭明山
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年6月4日