制备抗病毒组合物的方法及其中间体的应用
【专利说明】
[0001] 本申请是2010年10月9日递交的申请号为201010506554. 0,发明名称为"制备 抗病毒组合物的方法及其中间体的应用"的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及制备合成的活性药物成分FV100,（R) - ((2R，3S，5R) - (3-羟 基-5-(2-氧-6-(4-戊基苯基）呋喃[2,3-d]嘧啶-3(2H)_基）-四氢呋喃-2-基）甲基 2_氨基-3-甲基丁酯盐酸盐，一种双环核苷类化合物的方法，这种化合物能够有效用于治 疗带状疱疹（herpeszoster)(即水痘带状疱疹病毒，VZV，带状疱疹（shingles))，以及用 于预防由于这种病毒感染造成的带状疱疹后遗神经痛（PHN)。本发明还涉及在这种活性药 物分子的制备过程中能够作为中间体的新型化合物。
【背景技术】
[0003] 带状疱疹（herpeszoster)也叫做带状疱疹（shingles)，是由于引起水痘（水痘 带状疱疹病毒）的病毒复活而产生的。这种病毒可以从一种或者一种以上的神经节沿着受 感染的部分传播，感染相应的皮节（由脊髓节段神经所支配的皮肤区域），产生令人疼痛的 皮疹。虽然这种皮疹通常会在两周到四周之内痊愈，但是一些患者会在随后的几个月或者 几年内感觉到神经疼痛，这是一种疾病，叫做带状疱疹神经痛。
[0004] 世界范围内，带状疱疹（herpeszoster)的发病率为每年每1000位健康人群中发 生1. 2到3. 4例病例，在65岁以上的人群中，发病率增加到每年每1000位健康人群中发生 3. 9-11. 8例。在早期的临床研究中，双环核苷类似物FV100以及被证实是抵抗这类病毒的 最有效的抗病毒制剂。
[0005] WO2001/083501A1，其内容在此进行引证，该申请描述了某些具有潜在抗水痘带 状疱疹病毒（VZV)的核苷类似物，这类核苷类似物具有通式（I)所示结构：
[0006]
[0007]其中：
[0008]Ar是一种任选取代的芳香环系统，所述芳香环系统包括一个六元芳香环或者两个 骈合的六元芳香环；
[0009] R8和R9分别相互独立并选自以下基团，包括氢、烷基、环烷基、卤素、氨基、烷基氨 基、^烷基氣基、硝基、氛基、烷氧基、芳氧基、硫醇、烷基硫醇、芳基硫醇、芳基；
[0010] Q选自由0,S和CY2所组成的组中，其中，Y可以是相同的或者不同的，选自H、烷 基和卤素；
[0011] X选自包括0、順、3、^烷基、（012)|11和0￥2的基团所组成的组，其中，111是1到10， 并且Y可以是相同的或者不同的，选自H、烷基和卤素；
[0012] Z选自包括0、S、NH和N-烷基的基团所组成的组；
[0013]U〃是H且U'选自H和CH2T，或者
[0014]U'和U"是相连的从而形成一种包括Q的环基，其中U' -U"分别选自以下基团， 包括：
[0015]CTH-CT'T〃和CT' =CT'，从而提供选自下列基团的环基，包括
[0016]
[0017] 其中T选自包括0H、H、卤素、0-烷基、0-酰基、0-芳基、CN、順2和N3的基团的组 中；
[0018]T'选自H和卤素，并且，若其中存在一个以上的T'，他们可以是相同的也可以是 不同的；
[0019]T"选自以下基团，包括H和卤素，并且，W选自H、一种磷酸酯基团和一种膦酸酯基 团；
[0020] 及其药学上可接受的盐、衍生物或者前药；
[0021] 前提是，当T是OAc且T'和T〃是存在的并且为H时，Ar不是4-(2_苯并恶唑基） 苯基。
[0022] 如下所示化合物1和化合物2是W02001/083501A1中尤其优选的化合物：
[0023]
[0024]TO2007/129083A1，其内容在此进行引证，该申请公开了式（II)的衍生物：
[0025]
[0026] 其中X是 0、S、NH或者CH2;
[0027] Y是 0、S或者NH;
[0028] Z是 0、S或者CH2;
[0029] R1是Ci6烷基，优选是n_烷基，例如，n_戊基或者n_己基；
[0030] R2和R3中的一个是H并且，R3和R2的另一个是一种中性非极性氨基酸基团；
[0031] 或其药学上可接受的盐及水合物。
[0032] 如下所示化合物3和化合物4是W02007/129083A1中尤其优选的化合物：
[0033]
[0034] W0 2007/129083A1还公开了合成式（II)化合物的方法，包括使式（III)化合物 与受保护的中性、非极性氨基酸发生酯化反应：
[0035]
[0036] 其中R1，X，Y和Z同前关于式（II)的定义。
[0037] 在这里公开的制备化合物3的实施例中，在使用树脂结合的三苯基膦和Fmoc保护 的缬氨酸的条件下将羟基甲基核苷前体化合物1转变成L-缬氨酸酯最终产品。使用树脂 结合试剂有利于副产物三苯基氧化膦的过滤除去。但是，树脂结合三苯基膦成本高，反应体 积比大。因此，这种制备方法不适用于放大生产。此外，由于对于伯、仲羟基的选择性较差， 双缬氨酸取代的副产物显著存在，在这种情况下，需要进行柱层析分离法纯化获得足够纯 的化合物FV100。
[0038] 能够以实用产量生产式（II)化合物的制备方法适用于大规模生产，并且避免使 用昂贵的试剂，因此更有价值且更有用。
【发明内容】
[0039] 本发明描述了一种新方法，从式（Ilia)化合物合成式（IV)核苷类氨基酸酯[式 (II)化合物，其中X、Y和Z是0,R2是（R4R5CHCH(NH2)C( = 0)-，且R3是H]，及其药学上可 接受的盐或者水合物：
[0040]
[0041] 其中
[0042] R1 是C「C6烷基；
[0043] R4和R5分别独立的是H或者C「C2烷基
[0044] 本发明还描述了新方法用于合成式（V)-(VIII)化合物：
[0045]
[0046]
[0047] 其中
[0048] R1 是C「C6烷基；
[0049] R4和R5分别独立的是H或者C「C2烷基；并且
[0050] R6是Boc、Fmoc或者Cbz;
[0051] R1(]是三苯甲基，4，4 ' -二甲氧基三苯甲基，叔丁基二甲基硅基，二苯基甲基硅基和 叔丁基-苯基娃基；
[0052] R11选自C「C6烷酰基，例如乙酰基；卤素取代的烷酰基，例如氯乙酰基、二氯乙酰 基、三氯乙酰基、溴乙酰基、氟乙酰基、二氟乙酰基和三氟乙酰基；任选取代的芳酰基，例如 卤代苯甲酰基和硝基苯甲酰基；任选取代的苄基；Cbz;和二苯基甲基。
[0053] 式（IV)化合物能够有效地用于治疗感染有带状疱疹病毒（shingles)的患者。式 (V)-(VIII)化合物是用于制备式（IV)化合物的中间体。
【具体实施方式】
[0054] 本发明涉及从式（Ilia)化合物合成式（IV)所示2-脱氧核苷氨基酸酯、其药学上 可接受的盐或者水合物的方法：
[0055]
[0056] 其中
[0057] R1 是C「C6烷基；
[0058] R4和R5分别独立的是H或者C「C2烷基；并且；
[0059] 该方法包括以下步骤：
[0060] (1)保护式（Ilia)化合物中的伯羟基，从而形成一种第一中间体化合物；
[0061] (2)保护第一中间体化合物中的仲羟基，从而形成一种第二中间体化合物；
[0062] (3)对所述第二中间体化合物中的伯羟基保护基团去保护，从而形成一种第三中 间体化合物；
[0063] (4)用受保护的氨基酸酯化第三中间体化合物中的伯羟基，从而形成一种第四中 间体化合物；
[0064] (5)去保护第四中间体化合物中的仲羟基保护基团和氨基酸保护基团，从而形成 式（IV)化合物，并且
[0065] (6)任选转化所述式（IV)化合物为其药学上可接受的盐或者水合物。
[0066] 如下所示的流程图方案1显示了该方法的过程。如方案1所示，该方法在将起始 物料式（Ilia)核苷转化为最终化合物（IV)的过程中包括多个步骤。
[0067] 方案 1
[0068]
[0069] 方案1演示了本发明使用的合成式（IV)化合物的方法过程。如图所示，起始物料 是式（Ilia)所示的核苷类化合物，该核苷类化合物根据W0 2001/083/501A1 (参见说明书 第15页实施例3)的描述制备。
[0070] 本发明方法的第一个步骤是将式（Ilia)化合物与一种式RWX的试剂发生反应， 即，在一种碱存在的条件下，用一种伯羟基保护基团R1(]保护伯羟基，从而产生中间体式（V) 化合物，其中，代表适用于保护伯羟基的保护基团，X是一种离去基团，例如卤素或者 对甲苯磺酰基，一种任选取代的芳基磺酰或者一种Ci-Q烷基磺酰基团，并且，R1如上面的 定义。广义上讲，术语"离去基团"包括能够形成离去基团的任意基团，和任意分子团，在 所述分子团中，X在发生异裂之后会随着一对电子离开，并且包括阴离子和中性分子。除 了卤素和相应的阴离子（卤代物）基团，例如Cl，Br，I等等之外，离去基团还包括磺 酸酯基团，例如甲烷磺酸酯或者"甲磺酯（mesylate)"、对甲苯磺酸酯或者"甲苯磺酸酯 (tosylate) "(TsO_)、苯磺酸酯、对溴代苯磺酸酯或者"对溴苯磺酸酯（brosylate) "(BsO_)、 或者4-硝基苯磺酸酯或者"硝基苯磺酸酯（n〇sylate)"(NS〇-)基团；其他合适的离去基团 包括水（H20)、氨（NH3)和醇类（R0H)。
[0071] 合适的f保护基团是能够选择性的被引入伯羟基中的基团，同时不会与式 (Ilia)化合物中存在的仲羟基发生反应或者只发生最为微小的反应，这种基团在非碱性 条件下或者催化加氢反应条件下能够被裂解。例如，合适的保护基团包括三苯甲基、4， 4' -二甲氧基三苯甲基、大体积的硅基团，例如叔丁基二甲基硅基、二苯基甲基硅基和叔丁 基二苯基硅基和其他有机合成领域已知的基团。
[0072] 合适的碱包括吡啶、叔胺，例如三乙胺、DMAP、咪唑等等。
[0073] 该反应可以任选的在一种合适的惰性溶剂或者其本身可用作溶剂的碱中进行，例 如，使用吡啶作为溶剂。合适的惰性溶剂包括二氯甲烷等等。
[0074] 该反应在足够促进反应的进行的温度条件下进行，通常温度在大约0°C到大约 50°C范围内，优选在环境条件下（室温条件下）。
[0075] 该反应的第二个步骤是将中间体式（V)化合物与式RnX所表示的试剂发生反应， 即，在合适的碱任选存在的情况下，通过R11保护仲羟基，从而产生中间体式（VI)化合物，其 中R11代表适用于保护仲羟基的保护基团，X是一种离去基团，例如卤素或者对甲苯磺酰基， 并且，R1如上面的定义，从而产生中间体式（VI)化合物
[0076] 合适的保护基团是能够在中性到适度碱性条件下轻易被裂解的基团，被硫醇裂解 的基团，或者通过催化加氢反应能够轻易被裂解的基团。适用于保护仲羟基并且能够在中 性到适度碱性条件下被裂解的R11基团包括烷酰基，例如，乙酰基；卤素取代的烷酰基，例如 氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、溴乙酰基、氟乙酰基、二氟乙酰基、三氟乙酰基；取代的 或者未被取代的芳酰基，例如，卤素或者硝基取代的苯甲酰基。适用于保护仲羟基并且能够 通过催化加氢反应（氢裂解）被裂解的R11基团包括苯甲基、Cbz、二苯甲基等等，以及有机 合成领域已知的基团。
[0077] 合适的碱包括吡啶、叔胺，例如三乙胺、DMAP、咪唑等等。
[0078] 该反应可以任选的在一种合适的惰性溶剂或者其本身可用作溶剂的碱中进行，例 如，吡啶。合适的惰性溶剂包括二氯甲烷等等。
[0079] 该反应在足够促进反应的进行的温度条件下进行，通常温度在大约0°C到大约 50°C范围内，优选在环境条件下（室温条件下）。
[0080] 中间体式（VI)化合物可以被分离或者不需要进一步分离或者纯化就可在下面的 步骤中直接使用。
[0081] 本发明方法的第三步骤是在酸性条件下或者在包含氟化物的试剂存在的条件下 对中间体式（VI)化合物进行的反应（选择性的去保护反应），从而产生中间体式（VII)化 合物，其中R1和R11如上面的定义。
[0082] 根据保护基团的性质，去保护作用可以在多种不同的条件下完成。其中，Ri°基团 是三苯甲基或者4,4' -二甲氧基三苯甲基等等，去保护作用可以在酸性条件下进行。能 够有效产生酸性环境的合适的酸是，例如，一种有机酸，例如醋酸、三氯乙酸或者三氟乙酸 (TFA);或者一种无机酸，例如盐酸等等。当Rw基团是大体积硅基基团，例如叔丁基二甲基 硅基、二苯基甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基等等时，去保护作用可以在包含氟化物的试 剂中进行，所述包含氟化物的试剂例如氟化钠、氟化钾或者四丁基氟化铵。
[0083]该反应可以在合适的溶剂中进行，例如，在二氯甲烷或者水、二甲基甲酰胺（DMF)、 THF等等中进行，或者在可以起到溶剂作用的有机酸自身中进行。
[0084] 该反应在足够促进反应的进行的温度条件下进行，通常温度在