丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰 ...的制作方法
【专利说明】丙焼_1_横酸{3- [5- (4-氯-苯基）-1Η-吡P各并[2, 3-b] 口比陡-3-p炭基]-2, 4-二氟-苯基}-酰胺组合物及其用途
[0001] 本申请是分案申请，原申请的申请日是2010年3月31日，申请号为 201080012888. 0(PCT/US2010/029489)，发明名称为"丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯 基）-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-3-羰基]-2, 4-二氟-苯基}-酰胺组合物及其用途"。 发明领域
[0002] 公开了包括化合物如生物学上有活性的化合物的组合物和制备这样的组合物的 方法。
[0003] 发明背景
[0004] PCT申请公开号W0 2007/002325公开了丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯 基）_1H_吡略并[2, 3_b]吡啶_3_幾基]-2, 4-二氣-苯基}-酰胺（参见，例如80页和82 页上的相应的式）。
[0005] 发明概述
[0006] 本发明提供包括或涉及化合物I的组合物。本文所用的"化合物I"指丙烷-1-磺 酸{3-[5-(4_氯-苯基）-1Η-吡咯并[2, 3-b]吡啶-3-羰基]-2, 4-二氟-苯基}-酰胺 (该化合物使用系统命名法称为"丙烷-1-磺酸{3-[5-(4_氯苯基）-1Η-吡咯并[2,3-b] 吡啶-3-羰基_2, 4-二氟-苯基]-酰胺} ")、这种化合物的盐（包括药学上可接受的盐）、 这种化合物的偶联物、这种化合物的衍生物、这种化合物的形式（form)和这种化合物的前 体药物。下面显不丙烷-1-横酸{3-[5-(4_氣-苯基）_1H_吡略并[2,3_b]吡啶_3_幾 基]-2, 4-二氟-苯基}-酰胺的结构。
[0007]
[0008] 丙烷-1-磺酸{3- [5- (4-氯-苯基）-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-3-羰基]-2, 4-二 氟-苯基}-酰胺
[0009] 如本文所用，术语"固态分散体"指任何具有至少两种组分的固态组合物。在某些 实施方式中，本文公开的固态分散体包括活性成分（例如化合物1);优选分散在至少一种 其它组分中，例如聚合物。在某些实施方式中，本文公开的固态分散体是包括至少一种药学 上或生物学上有活性的成分（例如化合物1)的药物分散体。在一些实施方式中，固态分散 体包括分子地与聚合物一起分散的化合物I。优选固态分散体作为单相体系（onephase system)存在。根据本发明的特别优选的固态分散体是包括化合物I的微沉淀的散装粉 (microprecipitatedbulkpowder) (MBP)〇
[0010] 如本文所用的，术语"分子地分散"指化合物（例如化合物I)与聚合物的随机分 布。在某些实施方式中，化合物以细分的终态存在于聚合物中。参见，例如M.G.Vachon等 人，J.Microencapsulation, 14:281-301(1997)和Vandelli等人，J.Microencapsulati on, 10:55-65(1993)。在一些实施方式中，化合物（例如，化合物I)可以以固态分散在由聚 合物形成的基体内，以便该化合物以其非晶形形式被固定。化合物是否分子地分散在聚合 物中可用许多种方法证明，例如通过产生的具有单一玻璃化转变温度的固态分子络合物。 [0011] 如本文所用，术语"固态分子络合物"指包括分子地分散在聚合物基体内的化合物 I的固态分散体。
[0012] 如本文所用，关于活性化合物在聚合物基体中的固定，术语"固定"指化合物 的分子与聚合物的分子以这样的方式相互作用，即，化合物的分子保持在前述的基体 中并防止由于缺少流动性而晶核化。在某些实施方式中，聚合物可防止化合物I的 两个或多个药物分子之间的分子间氢键合或弱的分散力。参见，例如，Matsumoro和 Zografi,PharmaceuticalResearch,Vo. 16,No. 11,p1722-1728, 1999〇
[0013] 因此，第一方面，提供包括化合物I和聚合物的固态分散体。也提供包括化合物 I和聚合物的固态分子络合物。聚合物可以是非离子聚合物或离子聚合物。在某些实施 方式中，聚合物选自醋酸轻丙基甲基纤维素琥?白酸酯（hydroxypropylmethylcellulose acetatesuccinate)、羟丙基甲基纤维素、异丁烯酸共聚合物和类似物、以及其任何两种或 更多种的混合物。在一些实施方式中，固态分散体或固态分子络合物中化合物I按重量计 的量与其中离子聚合物按重量计的量的比为约1:9至约5:5。在本发明优选的实施方式中， 固态分散体或固态分子络合物中化合物I按重量计的量与其中离子聚合物按重量计的量 的比为约2:8至约4:6。在不同实施方式中，固态分散体中化合物I与聚合物的比不是1:1 ; 例如，该比可以是约2:8 ;或约3:7 ;或约4:6。在优选实施方式中，固态分散体或固态分子 络合物中化合物I按重量计的量与其中离子聚合物按重量计的量的比为约3:7。在某些优 选实施方式中，化合物I可以以按重量计固态分散体的约〇. 1 %至约80%的量，或以按重量 计固态分散体的约10%至约70%的量，或以按重量计固态分散体的约20%至约60%的量， 或以按重量计固态分散体的约20%至约40%的量，或以按重量计固态分散体的约30%的 量存在于固态分散体中。在固态分散体的某些实施方式中，聚合物可以按重量计固态分散 体的不小于约20%的量，或以按重量计固态分散体的约20%至约95%的量，或以按重量计 固态分散体的约20%至约70%的量存在于固态分散体中。
[0014] 在某些优选实施方式中，化合物I在固态分散体（或固态分子络合物）中在25°C 稳定至少2个月；或在25°C稳定至少6个月；或在25°C稳定至少12个月；或在25°C稳定至 少15个月；或在25°C稳定至少18个月；或在25°C稳定至少24个月；或在40°C和75%相 对湿度下稳定至少2个月；或在40°C和75%相对湿度下稳定至少4个月；或在40°C和75% 相对湿度下稳定至少5个月；或在40°C和75%相对湿度下稳定至少6个月。在某些优选实 施方式中，将化合物I固定以使其在固态分散体或固态分子络合物中主要以非晶形形式在 40°C和75 %相对湿度下储存至少三周；或在40°C和75 %相对湿度下储存至少一个月；或在 40 °C和75 %相对湿度下储存至少两个月；或在40 °C和75 %相对湿度下储存至少三个月；或 在40°C和75 %相对湿度下储存至少四个月；或在40°C和75 %相对湿度下储存至少五个月； 或在40 °C和75 %相对湿度下储存至少六个月。
[0015]在一些实施方式中，化合物I在络合物中作为甲苯磺酸盐（tosylatesalt)，或作 为甲磺酸盐（mesylatesalt)存在。该络合物可进一步包括药学上可接受的载体。
[0016] 如本文所用，术语"主要以非晶形形式"指组合物中存在的大于50%、或大于 55%、或大于60%、或大于65%、或大于70%、或大于75%、或大于80%、或大于85%、或大 于90%、或大于95%的化合物为非晶形形式。
[0017] 如本文所用，在定量测量的情况下，术语"约"指表示的量±10%。例如，"约2:8" 将指 1. 8-2. 2:7. 2-8. 8。
[0018] 如本文所用，在药学上或生物学上有活性的化合物（例如化合物I)的情况下，术 语"稳定的"指化合物在某些特定条件下保持其活性或保持某些物理或化学性质的能力。 在一些实施方式中，如果化合物活性在特定时期结束时是在特定时期开始时其活性的至少 50 %、或至少60 %、或至少70 %、或至少75 %、或至少80 %、或至少85 %、或至少90 %、或至 少95%、或至少98%，那么活性化合物是"稳定的"。在一些实施方式中，如果至少50%、或 至少60 %、或至少70 %、或至少75 %、或至少80 %、或至少85 %、或至少90 %、或至少95 %、 或至少98%的化合物在特定时期结束时保持非晶形形式，那么非晶形形式的化合物是稳定 的。在另外的实施方式中，非晶形化合物如果在标明的时期内不形成任何可检测的粉状XRD 曲线（profile)的结晶峰，那么该化合物是稳定的。
[0019] 如本文所用的，术语"异丁烯酸共聚物"包括异丁烯酸共聚物、异丁烯酸-异丁 烯酸酯共聚物、异丁烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、异丁烯酸铵共聚物、氨烷基异丁烯酸酯共 聚物和类似物。在某些实施方式中，"异丁烯酸共聚物"可以是EUDRAGIT?L100和 EUDRAGITS:L12,5(也被称作"异丁烯酸共聚物，A型"、"异丁烯酸-甲基异丁烯酸 酯共聚物（1:1)"、"异丁烯酸共聚物L"、"DMF1242"或"PR-MF6918"，或与其一致）； EUDRAG丨T?S100和EUDRAG丨S12, 5 (也被称作"异丁烯酸共聚物，B型"、"异丁 烯酸-甲基异丁烯酸酯共聚物（1:2)"、"异丁烯酸共聚物S"、"DMF1242"或"PR-MF6918"， 或与其一致）；￡UDRAGITKL100-55(也被称作"异丁烯酸共聚物，C型"、"异丁烯酸-丙 烯酸乙酯共聚物（1:1)A型"、"干的异丁烯酸共聚物LD"、或"DMF2584"，或与其一致）； EUDRAGITKL30D-55 (也被称作"异丁烯酸共聚物分散体"、"异丁烯酸-丙烯酸乙酯 共聚物（1:1)分散体30%"、"异丁烯酸共聚物LD"、JPEDMF2584、PR-MF8216,或与其 一致）；EUDRAGI:i?FS30D(也被称作DMF13941 或DMF2006-176) ;EUDRA(nTlSRL 100 (也被称作"异丁烯酸铵共聚物，A型"、"异丁烯酸铵共聚物（A型）"氨烷基异丁烯酸 酯共聚物RS"、"DMF1242"、"PR-MF6918"，或与其一致）；EIJDRAGirRLP0 (也被称作 "异丁烯酸铵共聚物，A型"、"异丁烯酸铵共聚物（A型）"、"氨烷基异丁烯酸酯共聚物RS"、 "DMF1242"，或与其一致）；EUDRAG丨TKRL12,5(也被称作"异丁烯酸铵共聚物，A型"、 "异丁烯酸铵共聚物（A型）"、"DMF1242" 或"PR-MF6918"，或与其一致）；EUDRAGITK> L100-55(也被称作"异丁烯酸共聚物，C型"、"异丁烯酸-丙烯酸乙酯共聚物（1:1)A型"、 "干异丁烯酸共聚物1^"、"01^ 2584"，或与其一致）；￡1；〇1^\〇丨'1|)1^30 0-55(也被称作 "异丁烯酸共聚物分散体"NF"异丁烯酸-丙烯酸乙酯共聚物（1:1)分散体30%"、"异丁烯 酸共聚物LD"、"DMF2584" 或 "PR-MF8216"，或与其一致）；:EUDRAaiT?FS30D(也被称 作"DMF13941" 或"DMF2006-176"，或与其一致）；EUDRAGr「KRL100 (也被称作"异丁 烯酸铵共聚物，A型"、"异丁烯酸铵共聚物（A型）"、"氨烷基异丁烯酸酯共聚物RS"、"DMF 1242"、或"PR-MF6918"，或与其一致）；EUDRAGITKRLPO(也被称作"异丁烯酸铵共聚 物，A型"、"异丁烯酸铵共聚物（A型）"、"氨烷基异丁烯酸酯共聚物RS"、或"DMF1242"，或 与其一致）；EUDRAGirRL12, 5 (也被称作聚合物，其符合"异丁烯酸铵共聚物，A型"、 "异丁烯酸铵共聚物（A型）"、"DMF1242"或"PR-MF6918"，或与其一致）；EUDRAGITlSRL 30D(也被称作"异丁烯酸铵共聚物分散体，A型"、"异丁烯酸铵共聚物（A型）"、或"DMF 1242"，或与其一致）；EUDRAG1TKRS100 (也被称作"异丁烯酸铵共聚物，B型"、NF"异 丁烯酸铵共聚物（B型）"、"氨烷基异丁烯酸酯共聚物RS"、"DMF1242"或"PR-MF6918"，或 与其一致）；EUDRA0IT?RSPO(也被称作"异丁烯酸铵共聚物，B型"、"异丁烯酸铵共聚 物（B型）"、"氨烷基异丁烯酸酯共聚物RS"、或"DMF1242"，或与其一致）；EUDRAGITS:RS 12,5(也被称作"异丁烯酸铵共聚物，B型"、NF聚合物符合"异丁烯酸铵共聚物（B型）"、 "DMF1242" 或"PR-MF6918"，或与其一致）iBUBKJlGIT?RS30D(也被称作"异丁烯酸铵 共聚物分散体，B型"、NF聚合物符合"异丁烯酸铵共聚物（B型）"、或"DMF1242"，或与其 一致）；EUDRAI3rT?E100 (也被称作"氨基异丁烯酸酯共聚物"、NF"碱性丁基化异丁烯 酸酯共聚物"、"氨烷基异丁烯酸盐共聚物E"、"DMF1242"或"PR-MF6918"，或与其一致）； EUDRAGIT'EPO(也被称作"碱性丁基化异丁烯酸酯共聚物"、"氨烷基异丁烯酸盐共聚物 E"、"氨基异丁烯酸酯共聚物"、"DMF1242"，或与其一致）；EUDRAGIT#E12,5(也被称作 "氨基异丁烯酸酯共聚物"、"碱性丁基化异丁烯酸酯共聚物"、"DMF1242 "或"PR-MF6918"， 或与其一致）；EUDRAGIT:<NE30D(也被称作"丙烯酸乙酯和异丁烯酸甲酯共聚物分散 体"、"聚丙烯酸酯分散体30%"、（"聚（丙烯酸乙酯-异丁烯酸甲酯（ethylacrylat-meth ylmethacrylat))-分散体30%"）、"丙烯酸乙酯异丁烯酸甲酯共聚物分散体"、"DMF2822" 或"PR-MF6918"，或与其一致）jUDRAGirNE40D(也被称作DMF2822,或与其一致）； EUDRAG丨T?匪30 D(也被称作"聚丙烯酸酯分散体30%"、"（聚（丙烯酸乙酯-异丁烯 酸甲酯-分散体30%)"、或"DMF2822"；PLASTO丨DK B(也被称作"DMF12102"，或与其 一致）；或类似物。
[0020] 第二方面，提供制备如本文公开的固态分散体或固态分子络合物的方法。该方法 可包括使用甲苯磺酸盐或甲磺酸盐形式的化合物I。
[0021] 第三方面，提供化合物I的1型结晶多晶型物。在某些实施方式中，化合物I的1 型结晶多晶型物显示粉末X射线衍射图，该衍射图具有大约4.7、9. 4、11. 0、12. 5和15.4度 2 Θ的特征峰位置，或具有大约4. 7、9· 4、10. 0、11. 0、12. 5、14. 2、15. 4、18. 6和22. 2度2 Θ 的特征峰位置，或具有大约4. 7、9· 4、10. 0、11. 0、12. 5、14. 2、15. 4、16. 1、18. 6、19. 0、22· 2 和26. 8度2 Θ的特征峰位置。在某些实施方式中，化合物I的1型结晶多晶型物显示基本 上与图1的粉末X-射线衍射图相同的粉末X-射线衍射图。还提供了制备如本文描述的固 态分散体和固态分子络合物的方法，其中固态分散体或固态分子络合物从1型结晶多晶型 物形式的化合物I制备。
[0022] 第四方面，提供化合物I的2型结晶多晶型物。在某些实施方式中，化合物I的2 型结晶多晶型物显示粉末X-射线衍射图，该衍射图具有大约8. 8、9. 2、13. 5、19. 1和24. 4 度 2Θ的特征峰位置，或具有大约 6· 7、8· 8、9· 2、13· 5、15· 0、17· 7、19· 1、19· 7、21· 4 和 24. 4 度 2Θ的特征峰位置，或具有大约 7、8· 8、9· 2、13. 5、14. 1、14. 5、15. 0、16. 2、17. 0、17. 7、 19. 1、19. 7、21.4、22. 2、24. 1、24. 4和28. 1度2Θ的特征峰位置。在某些实施方式中，化合 物I的2型结晶多晶型物显示基本上与图2的粉末X-射线衍射图相同的粉末X-射线衍射 图。还提供制备如本文描述的固态分散体和固态分子络合物的方法，其中固态分散体或固 态分子络合物从2型结晶多晶型物形式的化合物I制备。
[0023] 除非另外明确说明，本文描述的化合物中的所有原子意图包括其任何同位素。应 理解，对于任何给定的原子，同位素可主要按它们自然发生的比例存在，或使用本领域技术 人员已知的合成方法可相对于一种或多种同位素提高一种或多种特定的原子。因此，氢包 括例如?% ;碳包括例如nC、12C、13C、14C;氧包括例如160、170、180 ;氮包括例如13N、14N、15N; 硫包括例如 32s、33s、34s、35s、36s、37s、3Ss;氟包括例如 17F、1SF、19F;氯包括例如 35C1、36C1、37C1、 3SC1、39C1 ;等等。
[0024] 如本文所用，术语"固态形式"指药学上有活性的化合物的固态制剂（即，既非气 体又非液体的制剂），该制剂适于为了治疗目的而给予期望的动物对象。固态形式包括任何 任何络合物，如盐、共结晶或非晶形络合物，以及化合物的任何多晶型物。固态形式可以是 基本上结晶的、半结晶的或基本上非晶形的。固态形式可直接施用或在制备具有改进的药 学性质的适当组合物过程中使用。例如，固态形式可用于包括至少一种药学上可接受的载 体或赋形剂的制剂。
[0025] 如本文所用，术语"基本上结晶的"材料包括具有大于约90%结晶度的材料，"结晶 的"材料包括具有大于约98%结晶度的材料。
[0026] 如本文所用，术语"基本上非晶形的"材料包括具有不超过约10%结晶度的材料， "非晶形的"材料包括具有不超过约2 %结晶度的材料。
[0027] 如本文所用，术语"半结晶的"材料包括大于10%结晶度但不大于90%结晶度的 材料；优选地，"半结晶的"材料包括大于20%结晶度但不大于80%结晶度的材料。在本发 明的一个方面，可制备化合物的固态形式的混合物，例如，非晶形和结晶的固态形式的混合 物，例如，以提供"半结晶的"固态形式。这样的"半结晶的"固态形式可通过本领域已知的 方法制备，例如通过以期望的比例混合非晶形固态形式与结晶的固态形式。在一些实例中， 与酸或碱混合的化合物形成非晶形络合物；可以利用超过化合物和酸或碱的化学计量的化 合物组分的量在非晶形络合物中制备半结晶固体，由此产生基于其化学计量的量的非晶形 络合物，以及过量的结晶形式的化合物。能调节在络合物制备中使用的过量化合物的量以 提供最终的固态形式化合物中非晶形络合物与结晶的期望比。例如，当酸或碱和化合物的 非晶形络合物具有1:1的化学计量时，制备化合物与酸或碱为2:1摩尔比的所述络合物将 导致50%非晶形络合物和50%结晶化合物的固态形式。这样的固态形式混合物作为药物 产品可能是有益的，例如，通过提供具有改进的生物药学性质的非晶形组分以及结晶组分。 非晶形组分将可更容易地生物利用，而结晶组分将具有延迟的生物利用率。这样的混合物 可提供活性化合物的快速和延长的暴露。
[0028] 如本文所用，术语"络合物"指药学上有活性的化合物和另外的分子种类的组合， 其形成或产生新的固态形式的化学种类。在一些实例中，络合物可以是盐，即，其中另外的 分子种类提供酸/碱抗衡离子给化合物的酸/碱基团，导致形成典型盐的酸碱相互作用。 虽然这样的盐形式通常是基本上结晶的，但是它们也可以是部分结晶的、基本上非晶形的 或非晶形形式。在一些实例中，另外的分子种类与药学上有活性的化合物组合，形成非盐共 结晶，即，化合物和分子种类不通过通常的酸碱相互作用而相互作用，但仍然形成基本上结 晶的结构。共结晶还可由化合物的盐和另外的分子种类形成。在一些实例中，络合物是基 本上非晶形的络合物，其可含有盐状的酸碱相互作用，该相互作用不形成通常的盐结晶，但 形成基本上非晶形固体，即，X射线粉末衍射图显示没有尖峰（例如显示非晶形卤素）的固 体。
[0029] 如本文所用，术语"化学计量"指结合以形成络合物的两种或更多种反应物的摩尔 比，例如，形成非晶形络合物的酸或碱与化合物的摩尔比。例如，引起非晶形固态形式的酸 或碱与化合物的1:1混合物（即每摩尔化合物1摩尔酸或碱）具有1:1的化学计量。
[0030] 如本文所用，术语"组合物"指适于给予期望的动物对象用于治疗目的的药物制 剂，其含有至少一种药学上有活性的化合物，包括其任何固态形式。组合物可包括至少一种 另外的药学上可接受的组分以提供该化合物的改进制剂，如合适的载体或赋形剂。
[0031] 术语"药学上可接受的"指考虑将要治疗的疾病或状况和各自的给药途径，指示的 物质不具有会引起相当谨慎的医师避免给予患者该物质的性质。例如，通常要求这样的物 质必需无菌，例如对于注射剂。
[0032] 在本文情况下，术语"治疗有效的"或"有效量"指物质或物质的量对于防止、减轻 或改善疾病或医学状况的一种或多种症状，和/或延长正被治疗的对象的生存是有效的。 在某些实施方式中，化合物I的"治